DE2009341A1 - 3 Octadecyloxy propanol (1) phosphor saure monocholinester und Verfahren zu des sen Herstellung - Google Patents
3 Octadecyloxy propanol (1) phosphor saure monocholinester und Verfahren zu des sen HerstellungInfo
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Description
Dr. Or/Kg Case 5/449
Dr ο Karl, Thomae GmbH, Biberach an der Riss
3—Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester
und Verfahren zu dessen Herstellung
Die Erfindung betrifft den pharmakologisch wertvollen 3-Oetadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monoeholinester
der Formel
CH9
sowie die Herstellung desserben.
109836/1663
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man 1,3-Propandiol mit einem Octadecylhalogenid oder
-sulfat zum 3-0ctadeoyloxy-propanol-(l) der Formel
GH
CH2-OH II
alkyliert, den Äther mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylesterfc
dichlorid zu 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-2-brarnäthylester
der Formel
OH2-O-G13H37
H2-O-
OH
GH2-O-PO2-O-OH2-OH2-Br III
umsetzt, mit Trinethy1amiη aminiert und durch Entfernung der
Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt.
Die erfindungsgemäße Substanz ist ein lockeres amorphes Pulver ™ mit einem uncharalcteristischen richinelzverhalten. Die Charakterisierung
erfolgt daher durch die Dünnschichtchromatographie (lir,-Wert) und durch Elenientaranalyse.
Die erfindungsgemäuSe Verbindung v/eist grenzflächenaktive Eigenschaften
auf und führt bei parenteraler Verabreichung an dem tierischen Organismus zu einer Veränderung der Grenzflächenaktivität
von Zellmembranen. Während höhere Konzentrationen Zytolyse, z.B. Hämolyse, verursachen, ist in sublytischen
Dosen eine dosisabhängige Veränderung der Hembrangrenzflächenaktivität
zu beobachten. Die erfindungsgemäße Verbindung ist
1098 3 6/1663
— 3 —
besonders als immunologisches Adjuvans zu verwenden.
besonders als immunologisches Adjuvans zu verwenden.
a) 5-Octadecyloxy-propanol-(l)
2,3 g (0,1 Mol) Natrium werden in 38 g (0,5 Mol) wasserfreiem 1,3-Propandiol gelöst und der Ansatz nach Zugabe von 57 g
(0,15 Mol) n-Octadecyljodid 16 Stunden'unter kräftigem Rühren auf 1500C erhitzt. Nach Erkalten gibt man 200 ml Äiher und
100 ml Petroläther (30-5O0C) zu, schüttelt gut durch und dekantiert, vom zähflüssigem braunen Rückstand. Nach TrocKäien der
Lösung mit Natriumsulfat erhält man 48,7 g Rohprodukt. Bei
Aufnahme in Äther bleibt der größte Teil des als Nebenprodukt entstandenen Diäthers sowie ein Teil des Alkyljodids ungelöst zurück. Die überstehende Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an 250 g Kieselgel zunächst in reinem Petroläther
(30-5O0C), später mit Petroläther (30-5O0C)/Äther (1:1)
chromatographiert, wobei man den Monoäther als reine farblose Substanz mit einem R^-Wert von 0,35 erhält. Umkristallisation aus Petroläther (30-5O0C) liefert farblose .Kristalle vom
Fp. 50-510C. Ausbeuten 10,5 g (entsprechend '5'i. % der Theorie)
(0,15 Mol) n-Octadecyljodid 16 Stunden'unter kräftigem Rühren auf 1500C erhitzt. Nach Erkalten gibt man 200 ml Äiher und
100 ml Petroläther (30-5O0C) zu, schüttelt gut durch und dekantiert, vom zähflüssigem braunen Rückstand. Nach TrocKäien der
Lösung mit Natriumsulfat erhält man 48,7 g Rohprodukt. Bei
Aufnahme in Äther bleibt der größte Teil des als Nebenprodukt entstandenen Diäthers sowie ein Teil des Alkyljodids ungelöst zurück. Die überstehende Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an 250 g Kieselgel zunächst in reinem Petroläther
(30-5O0C), später mit Petroläther (30-5O0C)/Äther (1:1)
chromatographiert, wobei man den Monoäther als reine farblose Substanz mit einem R^-Wert von 0,35 erhält. Umkristallisation aus Petroläther (30-5O0C) liefert farblose .Kristalle vom
Fp. 50-510C. Ausbeuten 10,5 g (entsprechend '5'i. % der Theorie)
b) 5-Ocatdecyloxy-propanol-(1)-phosphorsäure-monocholinester
Zu einer Lösung von 4,4 g (75 mMöl) Triäthylamin und 4,8 g ,
(20 mMol) Phosphorsäure-mono-2-bromäthylester-dichlorid in
50 ml absolutem Chloroform läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) 3-0ctadecyloxy-propanol-(l)
in 50 ml Chloroform langsam zutropfen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur laßt man 24 Stunden stehen.
50 ml absolutem Chloroform läßt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) 3-0ctadecyloxy-propanol-(l)
in 50 ml Chloroform langsam zutropfen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur laßt man 24 Stunden stehen.
Zur Hydrolyse werden nach erneuter Kühlung auf O0C unter Rühren
30 ml wässrige 0,1 η Kaliumchloridlösung zugetropft. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur und Zugabe von 50 ml
Methanol stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 3 ein, schüttelt einige Minuten gut durch und trennt im Scheidetrichter ab. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Rückstand der
Methanol stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 3 ein, schüttelt einige Minuten gut durch und trennt im Scheidetrichter ab. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Rückstand der
1 0° H-i/ 1 G 6 3 " - - -
— ά. —
organischen Phase im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Der rohe Bromätliyiester wird nun in absolutem Benzol aufgenommen, und von den ungelösten Ammoniumsalzen abgesaugt. Aus dem PiI-trat
erhält man 10,4 g hellgelbe wachsartige Substanz. Diese wird ohne chromatographische Zwischenreinigung in 200 ml absolutem
Chloroform gelöst und zusammen·mit 15 ml kondensiertem
Trimethylamin 3 Sage bei Raumtemperatur gerührt. Bach Eindampfen
der Lösung und Umfallen des Rückstandes mit Aceton aus Chlorofornlösung
erhält man 10,4 g rohes 3-0ctadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester-bromid
als farbloses Pulver. Dieses wird zur Entfernung der Bromidionen in 300 ml Methanol
gelöst und mit 3 g Silberacetat 30 Minuten bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt. Aus dem Filtrat erhält man nach Eindampfen
9,2 g rohen Cholinester. Hiervon werden 1,0 g an 200 g Kieselgel mit Chloroform/i'lethanol/lfasser (65:25:4) chroraatographiert,
wobei das Endprodukt mit einem R„-¥ert von 0,20 nach Umfallen
mit Aceton aus Chloroform als schneeweißes Pulver gewonnen werden kann. Ausbeute 70$ der Theorie (über beide Stufen).
| C26H | 58°6ifP | (511,7) | H | 11 | ,42 | JST | 2, | 74 | P | 6, | 05 |
| Ber. | ΰ | 61,03 | H | 11 | ,14 | U | 2, | 72 | P | 5, | 98 |
| Gef. | C | 61,38 | |||||||||
| Die Ad juvanseigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindung wurde
wie folgt geprüft:
1. Die Prüfung erfolgte in Anlehnung an die Methode von Dresser (Immunology _9 (1965) 261). Die Grundlage dieser Versuchsanordnung
besteht in der Induktion von !oleranz durch ein lösliches Protein. In dieser Versuchsanordnung wird die Fähigkeit von
Substanzen untersucht, im Organismus die Immunantwort gegenüber dem äußerst schwachen immunogenen bovinem Gammaglobulin
(BGG) so zu verstärken, daß Antikörper gegen dieses Protein einwandfrei nachgewiesen werden können. Mäuse erhalten hierbei
eine intraperitoneale Injektion von abzentrifugiertem aggregatfreien
BGG in einer Doais von
1 OP. .:■■;/ I G6 3
5 mg. Normalerweise sind bei dieser Dosis nach 8 bis 10 Tagen
keine Antikörper nachweisbar. Die Tiere sind also nicht immunisiert.
Sie sind unter diesen Bedingungen unfähig, gegen das. BGG
eine Immunantwort zu geben. Gabt man dagegen das BG-G in Kombination
mit einem Adjuvans, so wird die vorübergehende Toleranzausbildung
verhindert und die Tiere bilden nun Antikörper gegen das sonst tolerogene BGG. 10 bis 12 Tage nach Gabe des tolerogenen
Proteins wird den Tieren erneut BGG eingespritzt, das mit
Jod-125 markiert ist. Sind die Tiere tolerant, so wird das
markierte Antigen wie eigenes Gammaglobulin langsam abgebaut. Sind die Tiere dagegen immun, so kommt es zu einer sog.
Immunelimination, d.h. das markierte Antigen wird wesentlich schneller aus dem Kreislauf entfernt. Als Maß für die gebildeten
Antikörper dient daher die Eliminationsgeschwindigkeit von mit Jod-125 markiertem BGG.
Bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindung konnte festgestellt
werden, daß gegenüber einer lediglich mit Kochsalz vorinjizierten Kontrollgruppe, die mit BGG und 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester
behandelten Tiere das Tracer-Protein zehn-bis einhundertmal schneller
aus dem Kreislauf eliminieren.
2. Eine weitere immunologische Bestimmungsmethode für Antikörper, mit deren Hilfe Adjuvanseigenschaften bestimmt werden
können, beruht darauf, daß das Antigen (BGG) an Erythrozyten· gekoppelt wird und die so behandelten Zellen mit dem Serum in
einer geometrischen Verdünnungsreihe während 20 Stunden bei 40C inkubiert werden. Ist das Serum antikörperhaltig, so werden
die Erythrozyten agglutiniert. Die höchste Serumverdünnung, bei der dieses Phänomen noch zu beobachten ist, wird als
Antikörpertiter des Serums bezeichnet.
Auch mit dieser wesentlich ungenaueren Methode läßt sich ein
wandfrei nachweisen, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein hochaktives Adjuvane ist.
1 0 9 a:i ü / 1 SB3
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die intraperitoneale
Injektion. Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Je nach dem gewünschten Grad der Potenzierung der
Immunantwort können Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg verabreicht werden.
1663
Claims (3)
- Patentansprüchel.J 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monö-cholinester der FormelCH9ι () NCH2-O-PO2-CH2-CH2-N(CH3)-
- 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-mono-cholinester, dadurch gekennzeichnet,daß man 1,3-Propandiol mit einem Octadecylhalogenid oder -sulfat zu 3-0ctadecyloxypropanol-(l) der formelCH9
\ ΔCH2-OH IIalkyliert, den Äther der Formel II mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylester-dichlorid zu 3-0ctadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-2-l3romäthylester der FormelCH2-O-PO2-O-CH2-CH2-Br IIIOH .1 0 C- - υ / 1 G 6 3umsetzt, mit Trimethylamin die Verbindung der Formel III aminiert und unter Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt. - 3. Verwendung von S-Ocatdecyloxy-propanol-Cl)-phosphorsäuremono-cholinester der Formel I als immunologisches Adjuvans.109ö36/1663
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