DE3142982C2 - Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3142982C2
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Abstract

Es werden Carbostyrilverbindungen der Formel (I) (Formel) beschrieben, in denen R ↑1, R ↑2 und R ↑3 die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten. Die neuen Verbindungen sind kardiotonische Mittel.

Description

worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilkern die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
NH2-R3 (IX)
worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
12. Kardiotonische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer kardiotonisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und c-ncm pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Erfindung betrifft Carbostyrilverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, die Herstellung dieser Verbindungen und kardiotonische Zusammensetzungen, welche die Carbostyriivtrbindungen oder deren Salze enthalten.
Aus den japanischen Offenlegungsschriften 130 589/79, 135 785/79, 138 585/79, 141785/79, 76 872/80, 319/80, 53 283/80, 53 284/80 und 83 781/80 sind verschiedene Carbostyrilverbindungen mit blutdrucksenkender, Blutblättchenkoagulation inhibierender oder antiallergischer Aktivität bekannt.
Aus EP-AI-7525 und EP-AI-8014 sind Isochinolinverbindungen mit Herz- und Kreislaufaktivität bekannt.
Die srfitidungEgernäßsn Carbostyri'verbindungen sind von den bekannten Carbostyrilverbinduneen und Isochinolinverbindungen verschieden.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Carbostyrilverbindungen mit kardiotonischer Aktivität, Arzneimittel, welche die Carbostyrilverbindungen in einer kardiotonisch wirksamen Menge enthalten, und Verfahren zur Herstellung der Carbostyrilverbindungen und deren pharhmazeutisch annehmbaren Salze bereitzusteilen.
Gegenstand der Erfindung sind Carbostyrilverbindungen der allgemeinen Formel (I)
N N —R3
(D R-
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten:
R' ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyi-niedrigaikyigmppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,
R' ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgmppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann. eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe; eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Kalogenatom, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylyaminogruppen, NiedrigaJalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendiogruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Phenyi-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen. Niedrigalkylgruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Hydroxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,
und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrükern eine Einfach- oder Doppelbindung ist.
Der Begriff »Niedrigalkyl« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe oder Hexylgruppe.
Der Begriff »Niedrigaikenyl« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppc mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 2-ButenyIgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 1-Mc- ' thylallylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe oder eine 2-Hexenylgruppe. j Der Ausdruck »Niedrigalkynyl« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 ]; Kohlenstoffatomen, wie eine Ethynylgruppe, eine 2-Propynylgruppe, eine 2-Butynylgruppe, eine 3-Butynylgrup- :>
ίο pe, eine l-Methyl-2-propynylgruppe, eine 2-Pentynylgruppe oder eine 2-Hexynylgruppe. ;!
Der Ausdruck »Phenyl-niedrigalk/i« bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit einer geradkettigen oder ;.{
verweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie eine Benzylgruppe, eine 2-Phenylethyl- j
gruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 1,1-Dimethyl- '■'■
2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenylpentylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpro-
pylgruppe. j
Der Ausdruck »Niedrigalkoxy« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh- *j
lenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe. eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine
Butoxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe oder eine Hexyloxygruppe. ,: Der Ausdruck >:Nisdriga!ksr;cyi:; bedeutet eins geradkettig" oder verzweigte Alkanoylgrunne mit 1 bis 6 ij Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine j Isobutyrylgruppe, eine Pentanoylgruppe, eine t-Butylkarbonylgruppe oder eine Hexanoylgruppe. j Der Ausdruck »Halogen« bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. .. Der Ausdruck »Niedrigalkylendioxy« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit I j
bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe, oder eine Trimethylendioxy- !
gruppe. ,.
Der Ausdruck »Niedrigalkansulfonyl« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit I -g
bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgrup- ;.·!
pe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine t-Butansulforiylgruppe, eine Pentansulfonyl- ί j
gruppe oder eine Hexansulfonylgruppe. |ij
Der Ausdruck »Niedrigalkoxykarbonyl« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxykarbonylgruppe ;,,]
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, wie eine Methoxykarbonylgruppe, eine Ethoxykarbonylgrup- »j
pe, eine Propoxykarbonylgruppe, eine Isopropoxykarbonylgruppe, eine Butoxykarbonylgruppe, eine t-Butoxy- .|
karbonylgruppe, eine Pentyloxykarbonylgruppe oder eine Hexyloxykarbonylgruppe.
Der Ausdruck »Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Niedrigal- i;
koxykarbonyl-niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ?.
im Alkylteil, wie eine Methoxykarbonylmethylgruppe, eine 3-Methoxykarbonylgruppe, eine 4-Ethoxykarbonyl- «
butylgruppe, eine 6-PropoxykarbonylhexyIgruppe, eine 5-Isopropoxykarbonylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethyl- ^!
2-butoxykarbonylethylgruppe, eine ^-Methyl-i-t-butoxykarbonylpropylgruppe, eine 2-Pentyloxykarbonylethyl- ["
gruppe oder eine Hexyloxykarbonylmethylgruppe. ij
Der Ausdruck »Phenylsulfonylgruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein g
kann«, bedeutet eine Phenylsulfonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 [Jj
Kohlenstoffatomer im Benzolring substituiert sein kann, wie eine Phenylsulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonyl- $
gruppe, eine 2-Methylphenylsulfonylgruppe, eine 3-Ethylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Propylphenylsulfonyl- yi
gruppe, eine 2-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 3-t-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Pentylphenylsulfonyl- ρ
gruppe oder eine 2-Hexylphenylsulfonylgruppe. |j
Der Ausdruck »Phenylkarbonylgruppe die mit 1 —3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkyl- |j
gruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Nie- f|
drigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert ||
sein kann« bedeutet eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen M
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten ||
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, |j
geradkettigen oder verzweigten Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder g»
verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl- |j
oxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jg
wie eine 2-Chlorbenzoylgruppe, eine 3-ChIorobenzoylgruppe, eine 4-Chlorobenzoylgruppe, eine 2-Fluoroben- |
zoylgruppe, eine 3-Fluörobenzoylgruppe, eine 4-Fluorbenzoylgruppe, eine 2-Bromobenzoylgruppe, eine |
3-Bromobenzoylgnippe, eine 4-Bromobenzoylgruppe, eine 2-JodobenzoyIgruppe, eine 4-Jodobenzoylgruppe, gj
eine 3^-Dichlorobenzoylgruppe, eine 2,6-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Di- |
fluorobenzoylgruppe, eine 3^-DibromobenzoyIgruppe, eine 3,44-Trichlorobenzoylgruppe, eine 2-Methylben- ;|
zoylgruppe, eine 3-Methylbenzoylgruppe, eine 4-Methylbenzoylgruppe, eine 2-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Et- %
hylbenzoylgruppe, eine 4-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Isopropylbenzoylgruppe, eine 4-HexylbenzoyIgruppe, ei- |
ne 3,4-Dimethylbenzoylgruppe, eine 2^-Dimethylbenzoylgruppe, eine 3,4^-Trimethyibenzoylgruppe, eine |
2-Methoxybenzoylgruppe, eine 3-Methoxyben2oyIgmppe, eine 4-Methoxybenzoylgruppe, eine 2-Ethoxyben- p
zoylgruppe, eine 3-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Isopropoxybenzoylgruppe, eine |
4-Hexyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dithoxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-Tri- |
methoxybenzoylgruppe, 2^-Dimethoxybenzoylgruppe, eine 2-Nitrobenzoylgruppe, eine 3-Nitrobenzoylgruppe. |
eine 4-Nitrobenzoylgruppe, eine 2,4-DinitrobenzoyIgruppe, eine 2-Aminobenzoylgruppe, eine 3-Aminobenzoyl- i^
gruppe, eine 4-Aminobenzoylgruppe, eine 2,4-Diaminobenzoylgruppe, eine 2-Cyanobenzoylgruppe, eine 3-Cy- a
anobenzoylgruppe, eine 4-Cyanobenzoylgruppe, eine 2,4-Dicyanobenzoylgruppe, eine 3,4-Methylendioxyben-/.oylgruppe, eine 3,4-Ethylendioxybenzoy !gruppe, eine 2,3-MethylendioxybenLjylgruppe, eine 3-Methyl-4-chlorobcn/.oylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzoylgΓuppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzoylgruppe, eine 2-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3-Hydroxybenzoylgruppe, eine 4-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dihydroxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-TrihydroxybenzoyIgruppe, eine 2-Formylaminobenzoylgruppe, eine 3-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 4-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 2-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 3-Propionylaminobenzoylgruppe, eine 4-Butyrylaminobenzoylgruppe, eine 2-lsobutyrylaminobenzoylgruppe, eine 3-Pentanoylaminobcn/.oylgrupp ., eine 3-t-Butylkarbonylaminogruppe, eine 4-Hexanoylaminobenzoylgruppe, eine 2-Methylthiobenzoylgruppe, eine 3-Methylthiobenzoylgruppe, eine 4-Methylthiobenzoylgruppe, eine 2-Ethylthiobenzoylgruppe, eine 2,6-Diacetylaminobenzoylgruppe, eine 3-Isopropylthiobenzoylgruppe, eine 4-Hexylthiobenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethylthiobenzoylgruppe, eine 2,5-DimethylthiobenzoyIgruppe, eine 3,4,5-Trimethylthiobenzoylgruppe, eine 2-Formyloxybenzoylgruppe, eine 3-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 4-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 2-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 3-Propionyloxybenzoy!gruppe, eine 4-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 2-lsobutyryloxybenzoylgruppe, eine 3-Pentanoyloxybenzoylgruppe, eine 3-t-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 4-Hexanoyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Diacetyloxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-Triacetyloxybenzoylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck »Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, oder Niedrigalkylendioxygriipne substituiert sein kann» bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe. die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe, oder Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2-Chlorbenzylgruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine l-(4-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2-Fluorophenyl)-propylgruppe,eine4-(3-Fluorophenyl)-butylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-(4-fluorophenyl)-ethylgruppe, eine 5-(2-Bromophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Bromophenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-bromophenyl)-propylgruppe, eine 3-Jodobenzylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-ethylgruppe, eine l-(3,5-Dichlorophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Dichlorophenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-(3,4-difluorophenyl-ethylgruppe, eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3,4,5-Trichlorophenyl)-hexyIgruppe, eine 4-Methylbenzylgruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine l-(3-MethylphenyI)-ethyIgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)-propylgruppe, eine 4-(2-Ethylphenyl)-butylgruppe, eine 5-(4-Ethylphenyl)-pentyIgruppe, eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylphenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine l-(3-Methoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylgruppc, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexylgruppe, eine l,i-Dimethyl-2-(4-hexyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-Methy!-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine l-(2,5-Dimethoxyphenyl)-ethyI-gruppe, eine 3-Nitrobenzylgruppe, eine 1 -(2-Nitrophenyl)-ethylgruppe, eine 2-{4-Nitrophenyl)-etnylgruppe, eine 4-(2-Aminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Aminophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hexylgruppe, eine 2-Cyanobenzylgruppe, eine l,l-Dimethyl-2-(3-cyanophenyl)-ethylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyapophenyl)-propylgruppe, eine 3,4-MethylendioxybenzyIgruppe, eine 3,4-EthyIendioxybenzylgruppe, eine 2,3-Methylendioxybenzyigruppe, eine 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine l-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-Methyl-4-Chlorobenzylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzylgruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzylgruppe, eine 2-Hydroxybenzylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-ethylgruppe, einer 3-(4-Hydroxyphenyl)-propylgruppe.
Der Ausdruck »Niedrigalkanoylamino« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Pentanoylaminogruppe, eine t-Butylkabonylaminogruppe oder eine Hexanoylaminogruppe.
Der Ausdruck »Niedrigalkylthio« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiognippe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine t-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe oder eine Hexylthiogruppe.
Der Ausdruck »Niedrigalkanoyloxy« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Isobutyryloxygruppe, eine Pentanoyloxygruppe, eine t-Butylkarbonyloxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.
Der Ausdruck »Phenyl-niedrigalkanoyl« bedeutet eine Phenylalkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie eine 2-Phenylacetylgruppe, eine 3-Phenylpropionylgruppe, eine 4-PhenylbutyryIgruppe, eine 2-Phenylbutyrylgruppe, eine 6-Phenylhexanoylgruppe, eine 2-Phenylpropionylgruppe, eine 3-Phenylbutyrylgruppe, eine 4-Phenyl-3-methylbutyrylgruppe, eine 5-Phenylpentanoylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpropionylgruppe.
Der Ausdruck »Phenyl-niedrigalkanoylgruppe die mit einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Hydroxygruppe substituiert sein kann«, bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen o^er einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, wie eine 2-(4-Methoxyphenyl)-acetylgruppe eine 2-(3-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-{2-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propionylgruppe, eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(4-Hexyloxyphenyl)-acetylgruppe,
<:ine 2-(2-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der atSgemeinen Formel (I) sind
4-(3,4- Dimethoxybenzoyl)-1 -piperaziüyl]-3,4-dihydrocarbostyril 4-(4-Methoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4· dihydrocarbostyril 4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3>4-dihydrocarbostyril 4-(3-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 4-(3,4- Dimethoxybenzoyl)-1 -piperaziny l]-carbostyril ^-p-ChlorobenzoylJ-i-piperazinylj-carbostyril
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine die Herzmuskelkontraktion stimulierende Wirkung oder eine positive ionotrope Wirkung und eine koronablutflußerhöhende Aktivität und sind als kardiotonische Mitlei für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzversagen geeignet. Sie sind vorteilhaft, weil sie den PuIsschlag nicht oder nur wenig erhöhen.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von nicht strukturähnlichen Vergleichsverbindungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, werden nachfolgend gezeigt.
Testverbindungen
1. 6-r4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
2. 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
3. 6-(4-Acetyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
4-(4-Methoxybenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyri!
4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
7. 6-[4-{4-Chlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3>4-dihydrocarbostyril
8. 6-{ 1 - Piperaziny l)-3,4-dihydrocarbostyril
9. 6-[4-(4-NitrobenzoylM-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10. 6-[4-(4-Aminobenzoy;)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
11. 6-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
12. 6-[4-(4-Bromobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
13. 6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
14. 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
15. 8-Methoxy-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
16. 1 -Methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
17. 6-(4-Fluoryl-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril i». 6-(4-Benzoyl-i-piperazinyi]-3,4-dihydrocarbostyrii
19. l-Benzyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat
20. 6-[4-(2-Phenethyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyriI-monohydrochlorid
21. 6-(4-Formyl-l-piperazinyl]-3,4-diH> carbostyril
22. 6-(4-Ethoxykarbonylmethyl-l-pip. anyrj-S^-dihydrocarbostyril
23. 6-{4-Ethoxykarbonyl-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
24. 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 25. 6-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
26. 6-[4-(4-Methylbenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
27. 5-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-mQnohydrat
28. 6-[4-(35-Dinitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
29. 6-(4-AHyI-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
30. 5-[4-(2-Propynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
31. S^-Ethyl-l-piperazinyiys^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
32. l-AHyl-S^-iS^DimethoxybenzoylJ-l-piperazinyO-S^-dihydrocarbostyril-hemihydrat
33. 1 -(2-Propynyl)-6-[4-(3,4-diinethoxyben2oyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
34. 5-[4-(p-To!uolsulfonyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 35. 6- 4-(4-MethyIthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril
36. 6- 4-{3-Pyridylkarbonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
37. e^^-MethoxyphenylacetylJ-l-piperazinylj-S^dihydrocarbostyril-hemihydrat
38. 6-(4-Phenylpropionyl-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
39. 8-[4-(3-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril
40. 5- 4-(4-Hydroxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
41. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril
^-(S-Chlorobenzoyiyi-piperazinylj-carbostyril ^S^MethylendioxybenzoylJ-l-piperazinylJ-carbostyril
44. 6-£4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyI]-carbostyril
45. 6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril
46. 6-(4-Benzoyi-l-piperazinyi)-carbostyrii
47. 6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyI]-carbostyril
48. 6-[4-(3,4^-Trimethoxybenzol)-1 -piperazinyl]-carbostyril
49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59.
6 -(4- Ethoxykarbonyl-1 -piperazinyl)-ciu-bostvril 6-[4-(4-Aininobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril 6-(4-Formy!-l-piperazinyl)-carbostyriI 5-{4-BenzyI-1 -piperazinyl]-3.4-dihydrocarbostyrU-monohydrochIorid 7-[4-(3.4-Metfeylendioxybenzoyl)-l-piperazinyr}-3,4-dihydrc)carbostyril 7-[4-(3,43-Triniethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
7 -[4-{2-Chlort)benzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 7^4-PhenyIpropionyl-l ^iperazinyI]-3,4-dmydrocarbostyril 7-{4-{3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril Papaverin (Kontrolle)
Amurinon (Kontrolle)
NH,
.'4j
60. 5-[4-(4-Methylbenzuoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
61. 5-[4πΪ4-Acetylaminobenzoyl)-1 -piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril
62. 6-{4-{4-Acetyloxybenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4<;ihydrocarbostyril
63. 5-{4-(4-Cyanobenzyl)-l-^iperazinyI]-3/4-dihydrocarbostyril
64. 5-[4-(4-Nitrobenzyi)-l -piperazinyrj-S^dihydrocarbostyril
65. 5-[4-(4-Aminobenzyl)-1 -piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril dihydrochloride monohydrate
66. 6-[4-(4-Hydroxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
67. 6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl}-3,4-dihydrocarbostyril 6? 6-{4-(4-Hydroxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]carbostyril
69. 6-{4-(3-Methoxy-4-hydroxybenzoyl)-1 -piperazinylJ-S^dihydrocarbostyril
70. 6-[4-(2r4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril
71. 6-{4-(2-Methoxybenzoyl)-1 -piperazinylJ-S/i-dihydrocarbostyril
72. 6- 4-(2,6-DimethoxybenzoyI)-l-piperazinylJ-3,4-dihydroc£rbostyril
73. 6-[4-(4-Ethylbenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyriI
74. 6- 4-(4-EthoxybenzoyI)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
75. S^^^-DichlorobenzylJ-l-piperazinylJ-S^dihydrocarbostyril-monohydrocarbostyril-monohydrochloridmonohydrat
Mit isoliertem Blut perfundierte sinoatriale Knotenzubereitungen
Die Versuche wurden mit erwachsenen Mischlingshunden beiderlei Geschlechts durchgeführt Die sinoatrialen Knotenzubereitungen wurden von Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg, die mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i. v.) anästhisiert worden waren und denen Häparinnatrium (1000 U/kg L v.) verabreicht worden war und die anschließend ausgeblutet wurden, erhalten. Die Zubereitungen bestanden im wesentlichen aus dem rechten Atrium und wurden in eine kalte Tyrode's-Lösung gelegt. Die Zubereitungen wurden in eine bei 380C gehaltene Wasserummantelung gegeben und dann wurde Blut aus einem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mm Hg durch die mit einer Kanüle versehene rechte Koronararterie im Kreislauf gefahren. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Körpergewicht von 18 bis 27 kg und waren mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i. v.) anästhesiert worden. Häparinnatrium wurde in einer Dosis von 1000 U/mg i. v. gegeben. Die im rechten Atrium entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsmesserumwandler gemessen. Das rechte Atrium wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet Die Sinusrate wurde mit einem Kardiotachometer, das durch die im rechten Atrium entwickelte Spannung ausgelöst wurde, gemessen. Der Blutdurchfluß durch die rechte Koronararterie wurde mit einem elektromagnetischen Fließmesser gemessen. Die Aufzeichnung der entwickelten Spannung, der Sinusrate und des Blutdurchflusses wurden mit einem Tintenschreiber vorgenommen. Einzelheiten der Zubereitung werden von Chiba et al (Japan. J. Pharmacol. 25,433—439, 1975; Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 289.315—325,1975) beschrieben. Die Verbindungen wurden in Mengen von 10 bis 30 μΙ intraarteriell innerhalb von 4 Sekunden injiziert
Die ionotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/Minute) oder den Blutdurchfluß (ml/min) werden als Unterschied zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt.
20 25
35 40 43 50 55 60
-■•■.i
65
Tabelle 1 Dosis 31 42 982 Veränderung der Rate Dosis (n Mol/l) 1000 I m j
Testverbindung (n mole) des koronaren 30 100 300 Ü
% Veränderung Blutflusses (ml/min) 1 3 -4 _ V
100 der Kontraktion des U -1 -4 -
5 1 100 atrialen Muskels OJS -3 6 -4
2 300 79,6 OJS -8 -14 _
3 100 100 — 1 3 —
4 300 96 1,6 1 3 — Ji'
10 5 300 25 0,8 -3 -8 -10
6 100 83 — 0 -1 -1 — ;:
7 100 35,7 0,4 -6 -6 -10 — ■:
8 100 8,0 1,0 2 5 -
9 300 5,7 1,2 2 3 4 —
15 10 100 60 1,6 -4 -3 -4 _
11 300 50,0 1,6 -7 -15 —
12 300 46« 0,6 - 3 9 2
13 300 33 1,0 — — —
14 1000 63,2 1,2 10
20 15 300 65^ 2,0
16 100 25 1.2
17 300 10,7 1,6
18 300 533 2,0
19 500 40 OJS
25 20 100 173 0,4
21 1000 18,5 0,4
22 100 122? 0,4
23 100 153 0J2
24 100 25,0 03
30 25 100 57,1 0J2
26 300 24,1 0,2
27 300 19,0 1,4
28 100 20,0 0,2
29 100 143 03
35 30 100 203 0,2
31 300 21,4 1,2
32 300 20,7 Oi
33 300 13 1,1
34 300 12 1,4
40 41 300 42 —
52 100 145 2,4
58 37,8
Die pharmakolkogische 73,8
45
50
55
60
65
Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/Minute) werden als Unter
schied zwischen den Werten vor nach Indizierung der Verbindungen ausgedrückt die Ergebnisse werden in der
nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Testverbindung
Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
31 42 982 30 100 3 300 6 1000
Tabelle 2 ( Fortsetzung) _ -5 -12
Testverbindung Dosis (n Mol/I) — -8 -10
Nr. —4 1 1 -16
16 — -6 -14 5
19 — -4 -11 -21
20 — -5 —
22 — -5
26 — ü — -8
27 — -6 —
28 — 3 _ -7
29 — -4 —
30 — 0 _ -10
31 — —2 —
35 — 4 — — 1
39 — 0 —
40 — 0 — 0
47 — 0 — -3
50 — 0 0
53 — -2 — 0
54 — 20 21 -4
55 11 ,
56
57
59
Mit isoliertem Blut perfundierte Papillarmuskelzubereitungen
Die Versuche i. urden mit erwachsenen Mischlingshunden beiderlei Geschlechts durchgeführt Der zusammen mit dem ventrikularen Septrum e^zisierte papillare Muskel wurde von Hunden mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg, die mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg Lv.) anästhesiert worden waren und denen Häparinnatrium (1000 U/kg i. v.) verabreicht werden war und die man anschließend ausbluten ließ, erhalten. Die Zubereitungen bestanden im wesentlichen aus dem zusammen mit dem ventrikularen Septum exzisierten vorderen Papillarmuskc!. Die Zubereitungen wurden in kalte Tyrode's-Lösung gelegt Sie wurden dann in eine Wasserummantelang, die bei 380C gehalten wurde, gegeben und mit Blut von einem Spenderhund mit konstantem Druck von 100 mm Hg durch die mit einer Kanüle versehene vordere Septalarterie durchströmt. Die als Spenderhund verwendeten Hunde hatten ein Körpergewicht von 18 bis 27 kg und waren mit Pentobarbkalnatn j,n (30 mg/kg i. v.) anästhesiert worden. Häparinnatrium wurde in einer Dosis von 1000 U/mg L v. verabreicht. Der Papillarmuskel wurde mit einem rechtwinkligen Puls von etwa der l,5fachen Grenzwertspannung (0,5 bis 3 V) und mit 5 msek Dauer mit einer festen Rate von 120 Schlägen/Minute durch bipolare Schrittmacherelektroden angetrieben. Die vom Papillarmuskel entwickelte Spannung wurde mit einem Spannungsmesserumwandler gemessen. Der Muskel wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet Der Blutdurchfluß durch die vordere Septalarterie wurde mit einem elektromagnetischen Fließmesser gemessen. Die entwickelte Spannung und der Blutdurch-Muß wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet Einzelheiten der Zubereitung werden von Endoh und Hashimoto (Am, J. Physiol., Band 218, Seiten 1459—1463, 1970) beschrieben. Die Verbindungen wurden in Mengen von 10 bis 30 μΙ intraarteriell innerhalb von 4 Sekunden injiziert Die ionotrope Wirkung der Verbindungen wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindungen auf die Sinusrate (Schläge/Minute) oder den Blutdurchfluß (ml/ min) wird als Differenz zwischen den Werten vor und nach der Injizierung der Verbindungen ausgedrückt.
Tabelle
Testverbindung
Dosis (n mole)
% Veränderung der Kontraktion des Papillarmuskels
Veränderung der Rate des koronaren Blutflusses (ml/min)
04 2
04
34 04
34
34
34
04 1,0 1,0 04 04 04 04 04 04 1,0 2,0 3,2 1,0 2,0 2,0
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren bilden und die Erfindung schließt solche pharmazeutisch annehmbaren Salze ein. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden können, sind verschiedene anorganische Säuren, wie Salzsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure. Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhält man, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I I)
NH2
29 1000 12,6
30 1000 114
31 1000 15
35 100 17,4
36 1000 44,4
37 1000 18,4
38 300 60,7
39 1000 27,7
40 1000 17,6
42 300 56,0
43 300 75,0
44 300 32J
45 300 454
46 200 30,0
47 1000 280
48 1000 383
49 300 56,7
50 100 15^
51 100 733
53 1000 13,2
54 1000 114
55 1000 17,4
56 1000 14
57 1000 14,2
59 1000 30,8
60 ΐμ 18
61 ΐμ 12
62 1μ 483
63 ΐμ 15
64 1 ii 11
65 1μ 12
66 ΐμ 13
67 1μ 20
68 1μ 16
69 300 η 39
70 300 η 41
71 1μ 48
72 ΐμ 33
73 300 η 30
74 iOOn 36
75 100η 333
RJ R'
worin R1 und V die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindung der allgemeinen
12
Formcl(lll) CH3CH3X
CH3CH2X
(III)
worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und X ein Halogenatom, eine Niedrig-alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe. eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt
b) oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
20
R3 R
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R4 ein Halogenatom bedeutet, zyklisiert oder
c) daß man eine Verbindungd'r allgemeinen Forme!(XXVl)
N
ι \_		 N-
y 		I -R3
A
I		 I
= O
R2
(XXVI)
30
35
worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, A eine Gruppe der Formel R7CH = CH-, worin R7 eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
CH-CH2-
worin R8 und R9 jeweils eine Niedrigalkygruppe oder eine CH s -Gruppe bedeuten, zyklisiert, oder
d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII)
(XXVID
worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilkern die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X2 ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII)
N-R3
(XXVIH)
45
50
55
60
worin K3 die in Anspruch i angegebene Bedeutung hat umsetzt
Carbostyrilverbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R3 bedeutet eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylcarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygrup-
65
13
pen, Halogenatomen, Niedngalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalk>Ithiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Nicdrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxygruppc oder einer Hydroxygruppe am Benzolring substituiert sein kann,
wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, kann man erhalten, indem man in ans ich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
NH
(IV)
worin R1 und RJ und die Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilkern die in Anspruch 1 angcgebe-
np RaHaIKιιησ hahpn mit pinpr VprHinrttinar Hpr a)lcrp>mf>tnpn Pnrmpl
R3X1
(V)
worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat und X' eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I),
worin R3 bedeutet eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe eine Niedrigaikenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit I bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedngalkylgruppen, Halogenatomen oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,
wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
30 kann man erhalten, indem man in sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI 11)
CHjCHjX
CHjCHjX
(VIII)
worin R1. R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
NH2-R3
worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der aligemeinen Formel (XI)
(ix)
(XD
worin R1. R2 und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern die im Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
NH2-R3 worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat umsetzt, oder
(IX)
14
!j (c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIIl)
B CH-CHCOR6
R3 —N N—(- T (XXIII)
worin R2 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R6 eine Hydroxygruppe und R7- ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe und iii eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, cyclisiert.
Pur den Fachmann ist es klar, daß die Verbindungen der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und diese optischen Isomere sind in die Erfindung eingeschlossen.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Referenzbeispiel 1
29.3 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise zu 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter äußerer Kühlung mit Eis und unter Rühren zugegeben. Dann wurden 50 g m-Chlorobenzaldehyd tropfenweise zu dem Gemisch bei 5°C oder darunter zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei die ausgefallene Feststoffe durch Filtrieren gesammelt wurden. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst und die Mcthylenchloridschicht wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 62,3 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd, F 65 bis 69° C.
Referenzbeispiel 2
100 g 2-Nitro-5-chlorbenzaldehyd wurden in 1000 mi Toluol gelöst und zu der Lösung wurden 10 g p-Toluolsulfonsäure und 87,8 g Ethylorthoformiat gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Natronlauge neutralisiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Toluolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 138 g eines öligen Produktes von 2-Nitro-5-chIorobenzaldehyddiethylacetat erhielt.
Referenzbeispiel 3
138 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyddiethylacetat wurden in 750 ml Dimthylformamid (DMF) gelöst und zu der Lösung wurden 250 g wasserfreies Piperazin gegeben und dann wurde 4 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach der Entfernung des überschüssigen Piperazins von DMF durch Abdampfen unter vermindertem Druck wuHe zu dem Rückstand zum Auflösen eine verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden 850 ml Isopropylalkohol bis zum Auflösen gegeben und zu der Lösung wurden 65 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 93 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid, F 195 bis 201 °C, erhielt.
Referenzbeispiel 4
47 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydΓochlorid wurden in 500 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wurden 500 ml Pyridin und 5 g Piperidin sowie 100 g Malonsäure gegeben und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle duch Filtrieren gesammelt, wobei man 42 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure, F 229 bis 237°C erhielt
55 Referenzbeispiel 5
10 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure wurden in 100 ml Ethylalkohoi gelöst und zu der Suspension wurden tropfenweise 3 ml Thionylchlorid unter äußerer Kühlung mit Eis und unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und Ethylalkohoi und Thionylchlorid wurden abdestilüert Zu dem Rückstand wurde Isopropylalkohol gegeben und dann wurde bis zum Auflösen erhitzt Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen gelben Kristalle durch Filtrieren gesammelt wobei man 4,3 g 2-Nitro-5-piperazmylzimtsäureethylester-hydrochlorid) F 210 bis 2200C, erhielt
Referenzbeisp:d 6
5 g 2-Nitro-5-piperaziny)benzaldehyd wurden in 50 ml DMF suspendiert wurden 6 ml Triethylamin gegeben. Eine Lösung aus 4,4 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml DMF wurde tropfenwiese unter äußerer Eisküh-
lung und unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann m eine gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Methylenchloridschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Methylalkohol gegeben und das Gemisch wurde erwärmt und dann gekühlt und die gebildeten Kristalle wurden aus DMF umkristallisiert, wobei man 4,5 g 2-Nitro-5-[4-(3,4Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-benzaldehyd, F 196 bis 198° C, als gelbe Kristalle erhielt.
Referenzbeispiel 7
ίο 4 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-benzaldehyd wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dann wurden 2,1 g Maleinsäure und 0,4 ml Piperidin zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abdampfen von Pyridien und Piperidin wurde das Reaktiongemisch zu einer verdünnten wäßrigen Salzsäurelösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand Methanol gegeben. Nach dem Abktihlen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,7 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure, F 197 bis 2020C, erhielt.
Referenzbeispiel 8
12 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyIj-zimtsäure wurden in b0 mi konzentrierter Salzsäure gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 20 g Zinndichlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2stündigem Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 240 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach Konzentrieren der methanolischen Lösung wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyi]-zimtsäure, F 168 bis 170,5° C, als schwachgelbes Pulver erhielt.
Referenzbeispiel 9
5 g 2-Amino-5-[4-(3,4dime;hoxybenzoyl)-l-piperazinyrj-zirntsäure wurden in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Wasser gelöst Nach Zugabe von 0,5 g 5%iger Palladium-Kohle wurde das Gemisch mit Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert und die Ethanol-Wasser-Phase wurde zur Trockene konzentriert Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und durch Kieselgelsäulenchromatografie getrennt, wobei man 1,5 g 3-[2-Amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl)-phenyl]-propionsäure, F 98 bis 101 ° C, erhielt
Rcferenzbeispicl 10
4,4 g 3-[2-Amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl}-propionsäure wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 1,1 g Essigsäure»' drid gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Nach dem Konzentrieren de* .,zsäure wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt mit Wasser gewaschen und aus einem Mischlösungsmittel aus Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man 1,5 g 3-[2-Aminoacetyl-5-|4-(3,4-dimethoxybenzottM-pipe-
razinyl)-phenyl]-propionsäure, F 78,5 bis 80,5° C, erhielt.
Referenzbeispiel 11
300 g (2,17 Mole) o-Nitroanilin wurden in 620 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 3 Stunden bei 40 bis 500C
so gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet Das so erhaltene o-Acetylaminonitrobenzol wurde in 2,41 Methanol suspendiert Nach Zugabe von 20 g 10%iger Palladium-Kohle wurde die Suspenion bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet wobei man 248 g o-Aminoacetanilid erhielt
Referenzbeispiel 12
248 g (1,65 Mole) o-Acetylanilin wurden in 1 1 DMF gelöst und zu der Mischung wurde tropfenweise im Laufe von 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung aus/?-Ethoxyacrylchlorid (114 g, 0,87 Mole) in 0,41 DMF gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 84,9 g l-Acetylamino-2-(^-ethoxyacryloylamido)-benzol.
Referenzbeispie! 13
843 g (034 Mole) l-Acetylamino^-^-ethoxyacryloylamidoJ-benzol wurden portionsweise zu konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wurde noch 2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dar Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 49,5 g 8-AcetylaminocarbostyriL
Referenzbeispiel 14
15,0 g (74,2 Mole) S-Acetylaminocarbostyril wurden in 300 ml Dioxan suspendiert Nach Zugabe von 2,0 g 10%iger Palladium-Kohle wurde die Suspension unter Atmosphärendruck bei 70 bis 80" C einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiitriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 143 g 8-AcetyIamino-3,4-dihydrocarbostyril erhielt
' Referenzbeispiel 15
H^g (57,8 Mole) 8-Acetylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 90 ml 20%iger Salzsäure suspendiert und die Suspension wurde unter Rückfluß und unter Rühren 1 Stunde erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde zu is Eiswasser gegossen und mit 5 N Natriumhydroxid neutralisiert und dann auf einen pH von etwa 8 eingestellt Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 7,87 g e-Amino-S^dihydrocarbostyriL
Referenzbeispiel 16
213 g (0,106 Mole) 8-Acetylaininocarbostvril wurden in 190 ml 20%iger Salzsäure suspendiert und die Suspension wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegossen und mit 5N Natriumhydroxid neutralisiert Die durch Filtrieren gesammelten Kristalle ergaben 15,47 g 8-AminocarbostyriL
Beispiel 1
Hin Gemisch aus 936 g e-Amino-S^ihydrocarbostyril, 18 g Bis-(/9-bromoethyl)aminomonohydrobromid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Natriumkarbonat zugegeben und unter Rühren 8 Stunden rückflußbehandelt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 9,1 6-( 1 -Piperazinyiys^dihydrocarbostyrilhydrobromid, F 289 bis 293° C (Zersetzung) (Methanol-Wasser), in Form von farblosen Nadeln erhielt
35 Elcmcritarar.aiyse für
Berechnet (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46 Gefunden (%): C 4955 H 532 N 13,50
B e i s ρ i e I 2
In analoger Weise zu Beispiel 1 wurde S-il-PiperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat F oberhalb 300 C (Methanol), in Form farbloser Nadeln erhalten.
B e i s ρ i e I 3
Ein Gemisch aus 936 g ö-AminoO^-diliydrocarbostyril, 183 g N,N-(Di-/?-bromoethyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt Nach dem Abkühlen wurden 3,06 g Kaliumkarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt Beim Umkristallisie- so ren aus Ethanol-Chloroform wurden 8,5g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 238 bis 2393° C, als farbloses Granulat erhalten.
Elementaranalyse für Berechnet (%): C 6634 H 633 N 10,63 Gefunden (%): C 66.71 H 6,51 N 10,52
In analoger Weise zu Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
60 Beispiel 4
6-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostynl, F196 bis I98°C(Ethanol),farblose Nadeln.
Beispiel5
5-[4-(p-Toluolsulfonyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 302 bis 304°C (Dimethylformamid), farbloses Pulver.
Beispiel 6
6-(4-(4-ButyH-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-heinihydrat, F 279 bis 281°C (Zersetzung) (Methanol).
Beispiel 7
5-(4-Benzoyl-l-piperazmyl)-3,4-dihydrocarbostyril,F248 bis 251°C(Ethanol), farblose Nadeln. Beispiel 8 6-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F 221 bis 222^°C (Ethanol), schwachgelbe Granulate.
Beispiel 9
5-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 207 bis 2080C (Ethanol), farbloses Pulver.
Beispiel 10
5-[4-{3,4^-TrimethoxybenzQy!)-l-piperaz!nyl3-3>4-d!hydrocarbostyriL F 250—251°C (Isopropanol). farblose Granulate.
Beispiel 11
6-[4-(3,4^-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyru, F 180— 182°C (Isopropanol), farblose Granulate.
Beispiel 12
6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-hemihydrat, F 212—213°C (Methanol), farblose Nadeln.
Beispiel 13
e-M-M-Acetvl-l-piperazinylVS/t-dihydrocarbostyril, F 203—2050C (Isopropanol), schwach gelblich-braune Nadeln.
Beispiel 14
6-(4-Furoyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 206,5-207,5oC(Ethanoi),schwachgelbe Granulate.
Beispiel 15 6-[4-(2-Propynyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 174—176° C (Isopropanol.
Beispiel 16 6-[4-(4-ChIorobenzoyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 223—234° C, schwachgelbe Nadeln.
Beispiel 17
6-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F250—252°C(Methanol), farbloses Pulver. Beispiel 18
5-[4-(3,5-DiChIoTObBnZOyI)-I-piperazinyrj-S^-dihydrocarbostyril, F 255—257°C (Methanol-Chloroform) farblose Nadeln.
Beispiel 19
6-[4-(4-Bromobenzoyl)-1-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 233-234,50C (Methanoi-Chloroform), farblose Granulate.
Beispiel 20
5-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 266—269°C (Methanol-Chloroform), farblose Granulate.
18
Beispiel 21
6-[4-(4-NitrobenzoyI)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 235—236°C (Methanol-Chloroform), gelbe Schuppen.
Beispiel 22 3
6-[4-(3^-DinitrobenzoyI)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 262—264°C (Methanol-Chloroform), rotschwarze Nadeln.
Beispiel 23 io
6-[4-(4-Aminobenzoyl)-1 -piperazinyi]-3,4-dihydrocarbostyril, F 244—246° C (Ethanol), schwachgelbe Nadeln.
Beispiel 24
5-[4-(4-Hydroxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F oberhalb 3000C (Methanol-Chloroform), farblose Granulate.
Beispiel 25
5-[4-(3.4-Methyfendioxybsr,zoy!)!-?iperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyri!, F 191 — 192°C (Methanol), farblose Nadeln.
Beispiel 26
5-[4-(4-Methylbenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 239,5—2400C (Chloroform-Ether), farbloses Pulver.
Beispiel 27
6-[4-(Methansuifonyl)-l-piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril, F 241,5—243°C (Methanol), farblose Granulate.
Beispiel 28
5-(4-Ethyl-l-piperazinyO-S^-dihydiocarbostyril-monohydrochlorid, F 293—296"C (Zersetzung) (Methanol), 35 farblose Granulate.
Beispiel 29
6-(4-AIIyI-1 -piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F175-176°C (Chloroform-Ether), farblose Schuppen. 40
Beispiel 30
5-[4-(2-Propynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 225—226°C (Chloroform), schwachgelbes Pulver.
Beispiel 31
6-[4-(2-Butenyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyriI, F 242—2450C (Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 32 50
l-Benzyl-e-^-p^-dimethoxybenzoylJ-l-piperazinyrj-S^-dihyHrocarbostyril-hemihydrat, F 1313— 132,5"C (Ethanol), gelbes Pulver.
B e i s ρ i e 1 33 55
i-Allyl-S-^-ß^-dimethoxybenzoylJ-l-piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril-hemihydrat, F 120— 122°C(Methanol-Ether), farbloses Granulat.
Be is pi el 34 60
1-(2-Propynyl)-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 152— 154°C (Ethanol), schwachgelbe Nadeln.
B e i s ρ i e 1 35 65
l-Methyl-6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 146,5— 147.5°C (Isopropanol), schwachgelbe Granulate.
Beispiel 36
8-Methoxy-6-[4-{3,4-diniethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3>4-dihydrocarbostyril, F 162^5—163,5°C {lsopropsnol), farblose Nadeln.
Beispiel 37
e^-iS-ChlorobenzoylJ-l-piperazinyri-S^dihydrocarbostyrilF 195—197,5°C (Methanol), farblose Schuppen, to B e i s ρ i e 1 38
5-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril, F 2!9—220°C (Methanol-Chloroform), farblose Nadeln.
Beispiel 39
5-(4-Ethoxykarbonylmethyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril,F206—208°C(Methanol),farblose Nadeln.
Beispiel 40
5-[4-(4-Formyl)-l-piperazinyI}-3,4-dihydrocarbostyril, F 263—265°C(Methanol), farblose Granulate.
Beispiel 41 e-^Ethoxykarbonyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 182,5—184°C(Isopropanol),farblose Nadeln.
Beispiel 42 5-[4-(4-Methoxybenzyl)-1 -piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyri], F 194— 196° C (Methanol), farblose Nadeln.
Beispiel 43
6-[4-(2-Phenethyl)-1 -piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, F 274—176° C (Zersetzung) (Methanol), farbloses Pulver.
Beispiel 44
6-[4-(4-ChIorbenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 190— 191,5"C (Chloroform-Methanol), farblose Nadeln.
Beispiel 45
5-[4^3,4-Dich!orobenzyl)-l-piperazii7l]-3,4-dihydrocarbostyril-tnonohydrochlorid-monohydrat, F 298—300°C (Zersetzung)(Methanol), farblose Granulate.
Beispiel 46
5-[4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-3(4-dihydrocarbostyril, F268-271°C (Zersetzung) (Methanol), schwachgelbes Pulver.
Beispiel 47
5-[4-(4-Aminobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid-nionohydrat, F 224—227°C (Zersetzung) (Methanol-Ether), gelbe Granulate.
Beispiel 48
6-[4-(4-Methylbenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydroch]orid, F 272—2730C (Zersetzung) (Methanol-Wasser), farbloses Pulver.
Beispiel 49
S-^-^-DirnethoxyvbenzylJ-l-piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid, F 270—272,5°C (Zersetzung).
20
Beispiel 50
6-(4-Ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-carbostyril, F 223 — 224°C(Methanol), gelbe Nadeln.
Beispiel 51 5
e-^-p-ChlorobenzoyO-l-piperazinylj-carbostyril, F 250,5—252°C (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.
Beispiel 52
^"[^■(^■Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 265—266°C (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver.
Beispiel 53
6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 230—233'C (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln. 15
Beispiel 54
u-(^f-(j,-t-L/iiii>:iirc>AjrucnZöyi/-i-piyciaiiriyij-CSruv»Siyiii, ■ <.t>3 — i.S5,5 5- (Z.CfSC'ZUng/ (..TCl..anCl V^fliOrC
form), gelbe Granulate. 20
Beispiel 55
6-[4-{3.4,5-TrimethoxybenzoyI)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 249,5—250°C (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln. 25
Beispiel 56
6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-1-piperazinylj-carbostyril, F 300—301°C (Zersetzung) (Ethanol-Chloroform), gelbes Pulver. 30
Beispiel 57
6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 266—2670C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbes Pulver. 35
Beispiel 58
6-[4-(4-NitrobeRzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 265—266°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbe Nadeln. 40
Beispiel 59
6-[4-(4-Aminobenzoyl)-! -piperazinylj-carbostyril, F 287—290°C (Chloroform-Methanol), gelbes Pulver.
45 Beispiel 60
6-(4-Benzoyl-l-piperazinylj-carbostyril, F 264—265° C (Ethanol-Chloroform), gelbe Nadeln.
Beispiel 61 50
S-f^-^-AcetylaminobenzoylJ-l-piperazinyrj-S^-dihydrocarbostyril, F oberhalb 3000C (Chloroform-Ethanol), farbloses Pulver.
B e i s ρ i e 1 62 55
6-[4-(4-Fonnyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 286,5-288oC(MethanolXgelbe Schuppen.
Beispiel 63
6-[4-(4-Methylthiobenzoyl-I-piperazinyr]-carbostyril, F 247,5—249,50C (Chloroform-Methanol), gelbe Nadeln.
Beispiel 64
6-[4-{3-PyridylkarbonyI>l-piperazinyr}-3,4-dihydrocarbostyril,F250—252° C (Ethanol), gelbe Nadeln.
B e i s ρ i e 1 65 '
6-[4-(4-Methoxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 266—268°C(Methanol),gelbes Pulver. B e i s ρ i e 1 66 '■'
6-(4-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, F 189,5— 191°C (Chloroform-Methanol) gelbe .<j:j
Granulate. ~,
Beispiel 67
8-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-carbostyril, F 244—245°C(Ethanol), farbloses Pulver. ■<}
Beispiel 68 a;
·Ί
8-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l -piperazinyl]-carbostyril, F 255^—2570C (Ethanol-Chloroform), farbloses Pulver. g
B e i s ρ i e 1 69 ^]
e-^-p-ChlorobenzoylH-piperazinylJ-carbostyril, F 208—209" C (Ethanol), farbloses Granulat ^
Beispiel 70 !;j
S-^^-ChlorobenzoyO-l-piperazinylj-carbostyril, F 239—240,5° C (Ethanol), farblose Nadeln. ;ί|
f.i
Beispiel 71 :|
'/ί[ 8-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 208—210° C (Ethanol), farblose Schuppen. £ί
Beispiel 72 ■>!
U 8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-carbostyril, F 197 — 198°C (Ethanol-Ether), farblose Schuppen. M
Beispiel 73
8-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 195-197°C (Ethanol), farblose
Schuppen.
fs Beispiel 74
8-[4-(3-Chiorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 152- 1540C (Ethanol), farblose Schuppen.
Beispiel 75
8-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 145—148°C (Ethanol), farblose Schuppen.
Beispiel 76
8-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 178— 179,5"C (Ethanol), farblose Granulate.
Beispiel 77
7-[4-(2-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl>3,4-dihydrocarbostyril,F 194—195,5°C(Methanol), farblose Nadeln.
Beispiel 78 ra
7-{4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 136,5—138^°C(Ethanol), farbloses Pulver.
Beispiel 79
7-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl>3,4-dihydrocarbostyril, F 289—291°C (Chloroform-Methanol), farbloses Pulver.
Beispiei 80
7-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyri-3,4-dihydrocarbostyril,F 231— 233°C (Ethanol), farblose Nadeln.
22
Beispiel 81
7-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-]-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 207 —280°C (Ethanol), farbloses Pulver.
Beispiel 82
7-[4-(4-NitroLienzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 240—242°C (Chloroform-Methanol), gelbe Granulate.
to Beispiel 83
7-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 195—196,5°C (Methynol), farblose rhombenförmige Kristalle.
Beispiel 84
7-(4-Benzoyl-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 264,5 — 265,5°C(Chloroform-Methanol, farblose Nadeln.
B e i s ρ i e 1 85
7-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 118—120°C (Ethanol, getrocknet unter vermindertem Druck bei 8O0C während 5 Stunden), farblose Granulate.
B e i s ρ i e I 86
7-[4-(4-Methylthiobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 258—260°C (Chloroform-Methanol), farblose, rhombenförmige Kristalle.
B e i s ρ i e 1 87
7-(4-Phenylpropionyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbos?.yril, F 183-184°C(Ethanol), farblose Nadeln.
Beispiel 88
35 6-[4-(4-Methoxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 224—225°C (Ethanol), gelbe Nadeln.
Bei spie! 89
6-[4-(4-Hydroxyphenylacetyl)-1 -piperazinyl]-carbostyril, F oberhalb 300°C (DMF), gelbes Pulver.
Beispiel 90
5-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 292—294°C (Zersetzung) (Methanol-Chloroform), gelbes Granulat.
Beispiel 91
5-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 285—287° C (Zersetzung) (Ethanol-Chloroform), farbloses Granulat.
Beispiel 92
3,5 g 6-{l-Piperaziny!)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobrornid wurden in 40 ml Dimethylformamid (DMF) suspendiert Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um die Ausgangsverbindung in 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril zu überführen. Zu dem Gemisch wurden 234 ml Triethylamin gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und dabei tropfenweise 10 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 2£ g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt Es wurde dann in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert wobei man 3JS g ι
dihydrocarbostyril, F 238—239,5° C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 66,84 H 633 N 10,63
Gefunden (%): C 66,69 H 6,49 N 10,51
In analoger Weise zu Beispiel 92 wurden die gleichen Verbindungen, die in den Beispielen 7 bis 14,32 bis 36,41, 50 bis 62 und 63 bis 91 erhaltenen unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 93
1 g 6-(l -Piperazinyl-S^-dihydrocarbostyril-monohydrobromid wurden in 15 ml DMF suspendiert. Nach Zugabe von 296 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Ausgangsmaterial in ö^l-Piperazinylj-S^-dihydrocarbostyril überführt Zu dem Gemisch wurden 0,62 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 5 ml
ίο einer DMF-Lösung, enthaltend 532 mg m-Chlorobenzoylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zu einer großen Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Metha- nol umkriiiallisiert, wobei man 0,4 g ö-^-iS-ChlorobenzoyO-l-piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril, F 197 — 197,5, als farblose Schuppen erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 65,04 H 5,42 N 1138 Gefunrifcn (%): C 64,99 H 535 N 11,45
Beispiel 94
3.5 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid wurden in 40 ml DMF suspendiert Nacn Zugabe von 960 mg Natriumhydrogenkarbonat wurde die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt unter Umwandlung der Ausgangsverbindung in 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Zu dem Gemisch wurden 234 ml Triethylamin gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und dabei tropfenweise 10 ml einer 2,5 g 4-Chlorobenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zu einer großen Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 6-[4-(4-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 233—235, als hellgelbe Nadeln erhielt.
Elementaranalyse für
Berechnet (%): C 65,04 H 5,42 N 1138 Gefunden (%): C 64,89 H 5,30 N ii,5i
Beispiel 95
2.6 g S-Jl-PiperazinylJ-S^-dihydrocarb·" -il-monohydrobromid und 234 ml Triethylamin wurden in 40 ml DMF gelöst Das Gemisch wurde bei Rac-.-.^mperatur gerührt und dazu wurden tropfenweise 10 ml einer 2,5 g 4-Methylbenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen :.id mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,1 g 5-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1 -piperazinyl>3,4-dihydrocarbostyril, F 219—220" C, als farblose Nadeln erhielt.
so Elementaranalyse
Berechnet (%): C 69,04 H 630 N 13,15 Gefunden (%): C 6835 H 6,21 N 13,24
Beispiel 96
3,5 g 5-{l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrobromid wurden in 40 ml DMF gelöst Nach Zugabe von 960 mg Natriumhydrogekarbonat wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt um die Ausgangsverbindung in 5-{l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril zu überführen. Zu der Mischung wurden 234 ml Triethylamin gegeben und dann wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man tropfenweise eine 3,0 g 3,5-DichIorobenzoylchlorid enthaltende DMF-Lösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde 40 Minuten
ω gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,8 g 5-[4-(3,5-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinyl>3,4-dihydrocarbostyril, F 255—257°C, als farblose Nadeln erhielt
Elementaranaiyse
Berechnet (%): C 59,55 H 4,71 N 10,42 Gefunden (%): C 59,43 H 4,83 N 1031
Beispiel 97
2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrocarbostyril und 1 g Natriumhydrogenkarbonat wurden zu 50 ml Dimethylsulfojdd gegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt, während man tropfenweise 20 ml einer 3,2 g 4-Bromobenzoylchlorid enthaltenden Dimethylsulfoxidlösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristalSsiert, wobei man 0,8 g 6-[4-(4-BromobenzoyI)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 233—234,5° C, als farblose Nadeln erhielt
Eleroentaranalyse Berechnet (%): C 57,97 H 433 N 10,14 Gefunden (%): C 57,79 H 4,71 N 103 Beispiel 98
2,6 g 5-{t-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrii und 2 ml Trimethyiamin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,4 g 4-Cyanobenzylchiorid enihaitenden DMF-Losung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40 bis 50° C gerührt Dann wurde die Reaktionsmischung in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurden die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 13 g 5-[4-(4-CyanobenzoyI)-1 -piperazinyfj-S^dihydrocarbostyril, F 266—269° C, als farbloses Granulat erhielt
Elnmentaranalyse
Berechnet (%): C 70,00 H 5,56 N 15,56 Gefunden (%): C 70,14 H 5,71 N 15,43
Beispiel S9
2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 2 m! Pyridin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden Tropfenweise 10 ml einer 2,7 g 4-Nitrobenzoylchlorid enthäutenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,4 g 6-{4-(4- N itrobenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 235,5—236,5° C, erhielt
Elcmentaranalyse
Berechnet (%): C 63,15 H 530 N 14,73 Gefunden (%): C 63,09 H 5,35 N 14,77
Beispiel 100
2,6 g 6-{l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 234 ml Triethylamin wurden zu 40 ml Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man tropfenweise 10 ml einer 33 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid enthaltenden Dimethylsulfoxidlösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol-Chloroform umkristallisiert wobei man 03 g e-f^-ß.S-DinitrobenzoylJ-l-piperazinyrjO^-dihydrocarbostyril, F 262—264°C, als rotschwarze Nadeln erhielt
Elementaranalyse Berechnet (%): C 56,47 H 4,47 N 16,47 eo Gefunden (%): C 5634 H 4,61 N 1635
Beispiel 10t
400 mg 6-{4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu 20 ml Methanol gegeben und bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unter Verwendung von 50 mg 10%igem Palldadium-auf-Kohle als Katalysator reduziert. Nach Beendigung der Aufnahme von Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand mit Kieselgelsäulenchromato-
grafie gereinigt Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhieh man 210 mg 6-[4-(4-Aminobenzoyl)-l-piperazinyq-3,4-dJhydrocarbostyril,F 244-246° C, als hellgelbe Nadeln.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 68,57 H 6,29 N 16,00 Gefunden (%): C 68,70 H 6,18 N 16,14
In Analoger Weise wie in Beispiel 101 wurde 5-[4-(4-Ammobenzyl)-l-piperazmyl]-3,4-dmydiOcarrjostyril-dihydrochlorid-monohydrat, F 224—227°C (Zersetzung) (Methanol-Ether). als gelbes Granulat erhalten.
Beispiel 102
Eine Mischung aus 300 mg 5-[4-{4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 7 ml Methylenchlorid wurde bei 0 bis 5° C gerührt und dabei wurden tropfenweise 2 ml einer Methylenchloridlösung zugege- ben, die 226 mg Bortribromid enthielt Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur während etwa 30 Minuten gerührt und die Temperatur wurde inneralb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur erhöht Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine große Menge Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 150 mg 5-[4-(4-Hydroxybenzol)-l-piperazinyr}-3,4-dihydrocarbostyril, F oberhalb 3000C, als farblo ses Granulat erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 6338 H 5,98 N 11,97 Gefunden (%): C 68,21 H 6,11 N 11,83
Beispiel 103
2,6 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 4 ml DBU wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 3,0 g 3,4-DichlorobenzoylchIo-
y\ rid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibende Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 5-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril,
F 250—252°C als farbloses Pulver erhielt Elementaranalyse
Berechnet (%): C 59,55 H 4,71 N 10,42 Gefunden (%): C 5938 H 4,82 N 1034
Beispiel 104
2,6 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 234 ml Triethylamin wurden zu 40 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 2,7 g 3,4-Methylen dioxybenzoylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reak tionsgemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt Es wurde dann in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6 g 6-[4-(3,4-Me»hylendioxyben zoyl)-l -piperazinyrj-S^-dihydrocarbostyril, F 191 — 1924° C als farblose Nadeln erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 66,49 H 5,54 N 11,08 Gefunden (%): C 6635 H 5,67 N 1034
Beispiel 105
2,6 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril und 234 ml Triethylamin wurden zu 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dabei wurden tropfenweise 10 ml einer 23 g 4-Methyl benzoylchlorid enthaltenden Chloroformlösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktions gemisch 30 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 100 ml Chloroform zugegeben und dann wurde eine große Menge Wasser zugegeben, unter Erhalt einer Chloroformschicht und die Chloroformschicht |ij wurde mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem j?!
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden Sj
aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei man 1.8 g 5-[4-(4-Methylbenzoyl)-l-piperazinyI]-3,4-dihydrocarbo- ! »i
styril, F 239,5-240"C, als farbloses Pulver erhielt, y)
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 72^1 H 6,59 N 12,03
Gefunden (%): C 7234 H 6,44 N 11,94
Beispiel 106
Zu einer Mischung aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 720 mg 4-Methoxybenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 1$ Stunden bei 80°C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und dann mk Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge- ίο trocknet und dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 950 mg 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 196— 198° C, als farblose Nadeln.
Elementaranalyse Berechnet (%): C 70,00 H 7,22 N 11,67
Gefunden (%): C 69,91 H 7,15 N 11,71
In analoger Weise zu Beispiel 106 wurde die gleiche Verbindung wie in Beispiel 44 unter Verwendung eines geeigneten Ausgajgsmaterials hergestellt
Beispiel 107
Eine Mischung aus 1,0 g 5-(l-Piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 1,11 g Kaliumkarbonat 760 mg 4-Methoxybenzylchlorid und 20 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70 bis 8O0C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und- mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abcestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 60 mg 5-[4-{4-Methoxybenzyi)-l-piperazinyl>3,4-dihydrocarbostyril, F 194—196°C, als farblose Nadeln.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 71,79 H 7,12 N 11,97
Gefunden (%): C 71,84 H 7,fe> N 1139
Beispiel 108
Zu einer Mischung aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 646 mg 2-Phenethylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 80 bis 100°C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahier*. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt Nach der Umwandlung in das Salze der Chlorwasserstoffsäure mit einer methanolischen Salzsäurelösung wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,6 g 5-[4-(2-Phenethyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 274—274° C (Zersetzung, als farbloses Pulver erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 67,82 H 7,05 N 11,30
Gefunden (%): C 67,85 H 633 N 113
Beispiel 109
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 858 mg 3,4-Dimethoxybenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 bis 8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Der Rückstand wurde in das Hydrochloridsalz überführt, wobei man 610 mg 5-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid, F 270—272,5"C(Zersetzung), erhielt.
Elementaranalyse Berechnet (%): C 58,15 H 6,43 N 9,25
Gefunden (%): C 58,08 H 6,51 N 9,14
Beispiel 110
Zu einem Gemisch aus 1,0 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,11 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 780 mg 4-Chlorobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloro-
form wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhielt man 500 mg 6-[4-(4-Chlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril,F 190- 191,50C, als farblose Nadeln.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 67,51 H 6,23 N 11,81
Gefunden (%): C 57,31 H 6,17 N 11,85
Beispiel 111
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat ud 20 ml DMF wurden 895 mg S.^Dichlorobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60 bis 70° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Mach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt Nach Oberführung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,17 g 5-[4-{3,4-Dmhlorobenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat,
F 298,5—300° C (Zersetzung), als farbloses Granulat erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 54,00 H 5,44 N 9,45
Gefunden (%): C 53,73 H 5,57 N 9,29
Beispiel 112
25
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 50 ml Benzol wurden 789 mg 4-Nitrobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt Nach Beendigung der Umsetzung wurde Benzol abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Ether erhielt man 0,26 g 5-[4-{4-Nitrcbenzyl)-l-pipera2inyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 268-271°C(Zersetzung), als hellgelbes Pulver.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 65,57 H 6,01 N 1530
Gefunden (%): C 65,43 H 5,89 N 15,42
Beispiel 113
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyriI, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml Dimethylsuiioxid wurden 650 mg 4-Aminobenzylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 80° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Mefl^e Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen wurde das Fatrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol-Ether urnkristallisiert, wobei man 0,4 g S-^-^-AminobenzylJ-l-piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril-dihydrochloridmonohydrat F 22^—227° C (Zersetzung), ah, gelbes Granulat erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 56,20 H 6,60 N 13,11
Gefunden (%): C 56,19 H 6,57 N 1331
Beispiel 114
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkaibonat und 20 ml Hexamethylphosphortriamid wurden 651 g 4-Hydroxybenzylchlorid gegeben i^d dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 90° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt wöbe: man 03 g 6-[4-(4-Hydroxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril et hielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 14,24 H 6,82 N 12,46
Gefunden (%): C 1433 H 6,74 N 1237
Beispiel 115
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarboityril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 646 mg 4-nrethylbenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei 80°C gerührt Das
Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 0,17 g 6-[4-(4-Methylbenzyl)-l-pipcrazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 272—2730C (Zersetzung), als farbloses Pulver erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 61,92 H 6,63 N 10.32
Gefunden (%): C 61,86 H 6,59 N 1039 ι ο
Beispiel 116
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 50 ml Benzol wurden 688 mg 4-Cyanobenzylchlorid gegeben und dann wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 105 g S-^-^-Cyanobenzyi-i-Piperazinyij-J/i-dihydrocarbostyrii erhielt
Elementaranalyse C 72,83 H 636 N 16,18
Berechnet (%): C 72,92 H 6,51 N 16,07
Gefunden (%):
Beispiel Ii7
Zu einem Gemisch aus 1,2 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,17 g Kaliumkarbonat und 20 ml DMF wurden 785 mg 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 80 bis 9O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 0,2 g6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-l -)-Piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 69,04 H 630 N 11,51
Gefunden (%): C 68,89 H 6,43 N 11,43
Beispiel 118
1,0 g 5-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einer Mischung aus 10 ml und 0,85 ml Trimethylamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während man langsam tropfenweise 5 ml einer 1,07 g p-Toluolsulfonylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur wie vorher 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus DMF umkristallisiert wobei man 800 mg 5-[4-(p-Toluolsulfonyl)-l -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 302—3040C, als farbloses Pulver erhielt
Beispiel 119
1,0g 6-{l-PiperazinyI)-3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einer Mischung aus 10 ml DMF und 035 ml Trimethyiamin gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gehalten und dabei wurden tropfenweise 5 ml einer 440 mg Methansuifonylchlorid enthaltenden DMF-Lösung gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur wie vorher 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser und mit Chloroform extrahiert Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Chloroform wurde abdestilliert und die zurückbleibenden Kristalle wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,17 g 6-(4-Methansulfonyl-l-piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril, F 241,5—243°C, als farbloses Granulat erhielt
ElementaranaJvse
Berechnet {%}: C 543? H 6,15 N 13,59
Gefunden (%): C 54,23 H 6.24 N 13,43
Elementaranalyse C 6234 H 537 N 1031
Berechnet (%): C 62,43 H 539 N 10,79
Gefunden (%):
Beispiel 120
Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 ml DMF und 900 mg Kaliumkarbonat wurden 2 rrl Butylbroinid gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt Nach Umwandlung in das '.lydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 7C0 mg e-^-Butyl-l-piperazinyllO^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-hemihydrat, F 279-28TC (Zersetzung)
ίο erhielt.
Elementaranalyse C 61,46 H 7,53 N 12,65
Berechnet (%): C 6134 H 7,45 N 12,51
Gefunden (%):
In analoger Weise wie in Beispiel 116 wurden die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 15 und 39 unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 121
Zu einer Mischung aus 1 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 20 ml DMSO und 1,7 g Kaliumkarbonat wurden 450 mg Ethylbromid gegeben und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei 70 bis 100° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt. Nach der Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,14 g 5-(4-Ethyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, F 293—296°C (Zersetzung), als farbloses Granulat erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 61,01 H 7,56 N 14,24 Gefunden (%): C 61,08 H 7,41 N 14,19
Beispiel 122
Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 15 ml DMF und 132 g Kaliumkarbonat wurden 500 mg Allylbromid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine große Menge Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Ntrimsulfat getrocknet Dann wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloroform-Ether umkristallisiert, wobei man 0,43 g 6-(4-AlIyI-I-piperazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril, F 175— 1760C, als farblose Schuppen erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 70,84 H 7,75 N 15,50 Gefunden (%): C 70,73 H 7,81 N 1538
Beispiel 123
so Zu einem Gemisch aus 1 g 5-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 ml DMF und 900 mg Natriumkarbomat wurden 491 mg Propagylbromid gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine große Menge einer gesänigten Kochsalzlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Dann wurde die Chloroformschicht abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatografie gerei nigt und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 0,1 g 5-[4-(2-Propynyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril, F 225-226°C, als hellgelbes Pulver erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 7138 H 7,06 N 15,61 Gefunden (%): C 71,23 H 7,14 N 15,48
Beispiel 124
Zu einem Gemisch aus 1 g 6-(l-Piperazinyi)-3,4-dihydrocarbostyril, 30 ml DMF und 900 mg Natriumhydro-
genkarbonat wurden 600 mg 3-MethylallyIbromid gegeben und das Gemisch wurde Iß Stunden bei 100° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und mit
Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet Dann wurde Chloroform abdestilliliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromato-
ir *
grafie gereinigt. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz mit methanolischer Salzsäure wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 6-[4-(2-Butenyl)-l-piperazine i]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid, F 242-2450C (Zersetzung), als farblose Schuppen erhielt.
Elementaranalyse Berechnet (%): C 56,98 H 7,03 N 11,73
Gefunden (%): C 56,92 H 6,72 N 11,77
Beispiel 125
500 mg öS-J/l-p^-DimethoxybenzoylJ-l-piperazinyO-S^-dihydrocarbostyril, und 70 mg 6O°/oiges öliges Natriumhydrid wurden mit 5 ml DMF vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch tropfenweise 3 ml einer 0,17 ml Benzylchlorid enthaltenden DMF-Lösung zugegeben. Nach Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine große Menge Wasser gegossen und die organischen Substanzen mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewäsehen und dann entwässert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 150 mg l-Benzyl-e-^-^-DimethoxybenzoyO-l-piperazinylJ-S/t-dihydrocarbostyril-hemihydrat, F 131,5 -132,5° C, als gelbes Pulver erhielt.
Elementaranalyse Berechnet (%): C 70,43 H 6,52 N 8,50
Gefunden (%): C 70,60 H 6,45 N 8,45
In analoger Weise wie in Beispiel 121 wurde die gleiche Verbindung wie in Beispiel 35 unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 126
1,96 g 5-[4-(3,4-Dirnethoxybenzoy!)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrii und 0,20 g Natriumamid wurden mit 60 ml DMF vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,67 g Allylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und entwässert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschließend aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei man 1,76 g l-AUyl-S-^^^-DimethoxybenzoylJ-l-piperazinyy-S^-dihydrocarbostyril-hemihydrat, F 120-122° C, als farbloses Granulat erhielt.
Elementaranaiyse
Berechnet (%): C 67,57 H 6,53 N 9.46
Gefunden (%): C 67,49 H 6,59 N 9,38
Beispiel 127
1,96 g 6-[l-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,25 g 50%iges öliges Natriumhydrid wurden mit 60 ml DMF vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,66 g Propargylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und die organischen Substanzen wurden mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann entwässert. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 034 g l-(2-Propynyl)-6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinylj-S^-dihydrocarbostyril, F 152—154°C, als hellgelbe Nadeln erhielt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 69,27 H 6,28 N 9,69
Gefunden (%): C 6936 H 639 N 9,57
Beispiel 128
(a) Zu einer Lösung von 936 g 6-Amino-33-dihydrocarbostyril in 70 ml Methanol wurden 13,5 g Di-^-bromoethylester gegeben und dann wurde 10 Stunden unter Rückfluß gerührt Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Kaliumkarbonat gegeben und dann wurde 10 Stunden unter Rückfluß geführt Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch gemacht Die Mutterlauge wurde abdestilliert und zum Rückstand wurde zum Ausfällen der Kristalle Isopropanol gegeben, die dann durch Filtrieren gesammelt wurden und 4,7 g 6-(4-Morpholino)-3 4-dihydrocarbostyril ergaben. Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR und NMR-Spektroskopie bestätigt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 67,24 H 630 N 12,07 Gefunden (%): C 67,12 H 7,02 N 11.98
(b) Eine Mischung aus 232 g e-MorphoIino-S^-dihydrocarbostyril und 14,7 g 4-Methoxybenzylamin wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und 5 Stunden auf 170 bis 200°C erhitzt. Überschüssiges 4-Me'hoxybsnzylamin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde isoliert und dt:rch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 035 g 6-[4-(4-Metho?ybenzyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 196 -198° C, als farblose Nadeln erhielt.
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 71,79 H 7,21 N 11,97 Gefunden (%): C 71,65 H 6,98 N 12,10
is Ir analoger Weise zu Beispiel 128 wurden die gleidren Verbindungen wie sie in den Beispielen 1,2,6,15,28 bis 31,39 und 42 bis 49 vorstehend beschrieben wurden und diejenigen wie sie in den nachstehenden Beispielen 143, 145,147 und 148 beschrieben werden, hergestellt unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien.
Beispiel 129
Eine Mischung aus 14,5 g 6-[Bis-(2-chloroethyl)-amino]-3,4-dihydrocarbostyril, 8,0 g 4-Methoxybenzylamin und 70-mI Methanol wurde 15 Stunden unter Rückfluß gerührt Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 3,06 g Natriumkarbonat gegeben und dann wurde 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8.1g 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrü, F 196—198°C, als farblose Nadeln erhielt
Elementarar.alyse C 71,79 H 7,12 N 1137
Berechnet (%): C 71,62 H 7,21 N 11,82
Gefunden (%):
In analoger Weise wie in 3eispiel 129 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 6,15, 28—31, 39 und 42 bis 49 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145,147 und 148 erhalten wurden, unter Verwendung von entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 130
(a) Eine Mischung aus 81 g 6-Amino-3,4-dihydrocarbostyril und 82 g Ethylenchlorohydrin wurde 10 Stunden bei etwa !600C gerührt Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 100 m! einer wäßriger, ION NaOH-Lösung gegeben, um die organische Schicht zu trennen und diese wurde dann über KOH getrocknet Nach Abfiltrieren des KOH'a wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druci: abdestilliert wobei man 90 g 6-[Bis-{2-hydroxyethyl)-amino]-3,4-dihy ^carbostyril erhielt Die Bildung der Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 62,40 H 7,20 N IUO Gefunden (%): C 62,27 H 7,09 N 1134
(b) Ein Gemisch aus 9 g 6-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-3,4-dihydrocarbostvril, 4,1 g 4-Methoxybenzylamin und 7,6 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 3,8 g Phosphorpentoxid und 3,8 g Phosphorsäure, wurde etwa 6
so Stunden bei 160 bis 170°C umgesetzt Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch tropfenweise etwa 500 ml Wasser bis zum Auflösen gegeben, die Lösung wurde mit einer wäßrigen 48%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert Nach dem Trocknen des Extraktes über Kaliumkarbonat wurde Chloroform abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8 g 6-[4-(4-MethoxybenzyI)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 196— 198°C als farblose Nadeln erhielt
Elementaranalyse C 71,79 H 7,12 N 1137
Berechnet (%): C 7131 H 7,01 N 1136
Gefunden (%):
ω In analoger Weise zu Beispiel 130 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehenden Beispielen 1, 2,6,15,28 bis 31,39,42 bis 49 und den nachfolgenden Beispielen 143,145,147 und 148 beschrieber, sind, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel. 131
.
Ein Gemisch aus 2,7 g ö-Air.ir.o-S^-Dihydrocarbostyri!, 53 g N,N-Bis-(2-hydroxyethyI)-3,4-dimethoxybenzamid und 8,6 g 85%iger Phosphorsäure wurde 4,5 Sekunden unter Rühren bei 165 bis 176°C umgesetzt Nach dem Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch tropfenweise etwa 50 ml Wasser bis zum Auflösen gegeben. Die
Lösung wurde mit einer wäßrigen 48%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform W
extrahiert. Nach aem Trocknen des Extraktes über Kaliumkarbonat wurde das Chloroform abdestilliert und der fj
Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 4,7 g 6-[4-{3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-pi- i'
perazinyI]-3,4-dihydrocarbostyril,F 228—239,50C, als farblose Granulate erhielt U
Elementaranalys; % Berechnet {%): C 6634 H 633 N 10,63 ^ Gefunden (%): C 66,95 H 6,23 N 10,51 S
In analoger Weise zu Beispiel 131 wurden die gleichen Verbindungen, wie man sie gemäß den vorstehenden io isj Beispiele 1, 2, 4 bis 68 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhielt unter Verwendung Ü
entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt j^
Beispiel 132 f|
(a) Zu einer Lösung aus 7,02 g p-Aminoanilin und 150 ml Toluol wurden 9,12 ml Triethylamin gegeben und -r2 dann wurde bei 800C gerührt während man tropfenweise eine Lösung aus 11 g^-Bromopropionylchlorid in -\ 30 ml Toluol zugab. Nach 30minütigem Umsetzen der Mischung wurde die gebildete farbige, harzartige Sub- ' stanz abgetrennt und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach dem Abdestil- -i Heren des Lösungsmittels erhielt man 10,1 g N-(^Bromopropionyl)-p-aminoanilin als öliges Produkt Die BiI- 20 h dung dieser Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt, $i
Elementaranalyse y
Berechnet (%): C 44,44 H 43 N 11,52 Gefunden (%): C 4432 H 4,61 N 11,43 25 U
(b) Eine Mischung aus 14,0 g N-(/?-Bromopropionyl)-p-aminoaniiin, 18 g Bis-(^-bromoethyl)-amino-monohy- ' drobromid und 70 ml Methanol wurde 15 Stunden unter RückfluB gerührt Nach dem Abkühlen wurden zu dem ; ■' .Reaktionsgemisch 3,06 g Kaliumkarbonat gegeben und dann wurde 8 Stunden unter RückfluB gerührt Die beim ;, Abkühlen gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 30 j 53 g N-d#-Bromopropionyl)-p-piperazinylanüin erhielt Die Bildung dieser Verbindung wurde durch IR- und d NMR-Spektren bestätigt '!
Elementaranalyse 1 Berechnet (%): C 50.00 H 5,77 N 13,46 35 ; Gefunden (%): C 49,91 H 5,69 N 13,41 U
(c) Eine Suspension aus 2,2 g N-(#-Bromopropionyl)-p-piperazinylanilin und 28 g pulverrisiertem. wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 ml Schwefelkohlenstoff, wurde 4 Stunden unter RückfluB gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und dann mit 40 Ether gewaschen und dann in das Hydrobromidsalz überführt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert wobei man 05 g 6-{l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobrornid, F 289—293°C (Zersetzung) (Methanol-Wasser), als farblose Nadeln erhielt
Elementaranalyse 45
Berechnet (%): C 50,00 H 5,77 N 13,46 Gefunden (%): C 4936 H 5,81 N 13,51
In analoger Weise zu Beispiel 132 worden die gleichen Verbindungen, die gemäß den vorstehend beschriebenen Beispielen 2 bis 92 und den nachstehenden Beispielen 143,145,147 und 148 erhalten worden waren, unter 50 Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 133
Eine Mischung aus 2,6 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure, 1,65 g 13-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 und 100 ml DMF 55 wurde unter äußerer Eiskühlung gerührt und dabei wurden tropfenweise 1,5 ml Isobutylchloroformiat zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten gerührt und dazu wurde eine Lösung aus 23 g 6-{1 -Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril in 40 ml DMF gegeben. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter wäßriger NaHCO3-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und 60 Wasser gewaschen. Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethanol-Chloroform umkristaliisiert, wobei man 1,7 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 238—239.5"C, als farbloses Granulat erhielt
Elcmentaranalyse 65
Berechnet (%): C 66,84 H 633 N 10,63 Gefunden (%): C 66.72 H 6,45 N 10,52
3i
In analoger Weise wie in Beispiel 133 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäß Beispielen 4,7 bis 14,16 bis 26, 32 bis 38, 41, 50 bis 61 und 63 bis 91 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 134
Eine Mischung aus 1,22 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden bei 50 bis 60° C gerührt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,0 g 5-Piperazinyl-3,4-dihydrocarbostyril portionsweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sich während dieser Maßnahme das Produkt verfestigte. Zu ίο dem Feststoff wurden 5 ml Dichlormethan gegeben und dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde eine große Wassermenge zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend über Chloroform abdestilliert Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man 420 mg 54^4-{4-Fonnyl-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril,F 263—265°C, als farbloses Granulat
Elementaranalyse
Berechnet (%): C 64,84 H 6,61 N 16,21
Gefunden (%): C 64,64 H 6,57 N 16,22
In analoger Weise wie in Beispiel 134 wurde die gleiche Verbindung, die gemäß Beispiel 62 erhalten worden war, unter Verwendung eines entsprechenden Ausgangsmaterials hergestellt
Beispiel 135
3,5 g Ethyl^-nitro-S-piperazinylcinnamat-hydrochlorid wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 150 ml Ethanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH von etwa 7 eingestellt Zu der Lösung wurden 2 g Raney-Nickel-Katalysator gegeben und dann wurde die Lösung in einen Glasautoklaven gefüllt und bei 800C unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar während 4 Stunden gerührt Nach Entfernung von Wasserstoffgas wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven entnommen und der Katalysator wurde entfernt Die Lösung wurde zur Trockene konzentriert und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert wurden und 13 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostvril, F 224—231,5° C, ergaben.
Beispiel 136
85 g 2-Nitro-5-[4-i3,4-dimethoxybenzoyl>l-piperazinyl]-zimteäure wurden in 88 ml DMF gelöst und zu der Lösung wurden Ü>g Raney-Nickel-Katalysator gegeben und dann wurde bei 80° C während 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar in einer Parr-Apparatur hydriert Nach der Entfernung des Wasserstoffgases wurde das Reaktionsgemisch herausgenommen und der Katalysator entfernt Die Lösung wurde bis zur Trockene konzentriert und zu dem Rückstand wurde zum Ausfällen von Kristallen Methanol gegeben, die dann durch Filtrieren gesammelt und aus DMF und anschließend aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurden und 5,8 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 238—239,5°C, ergaben.
In analoger Weise wie in Beispiel 136 wurden die gleichen Verbindungen, die gemäß den vorstehend beschriebenen Beispielen 2, 4 bis 49, 64 bis 64 bis 66, 73 bis 87, 90, 91 und den nachfolgenden Beispielen 145 und 147 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 137
Zu einer Suspension aus 1,0 g 6-(-l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyriI-monohydrobromid in 10 ml DMF so wurden 296 mg Natriumhydrogenkarbonat gegeben und dann wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Verbindung in e-PiperazinyfJ-S^-dihydrocarbostyril überführt und dann wurden 0,62 ml Triethylamin zugegeben. Zu dem Gemisch wurde anschließend eine Lösung aus 605 mg 4-Acetyloxybenzoylchlorid in 5 ml DMF langsam und tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Kaumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zu einer großen Menge Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Chloroform wurde abdestilliert wobei man 6-[4-(4-Acetyloxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril erhielt.
Elementaranalyse
«ι Berechnet (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68
Gefunden (%): C 67,04 H 5,98 N 10,49
Beispiel 138
(a) Zu einer Lösung aus 11g p-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-anilin in 100 ml Benzol wurden 4,56 m! Triethylamin gegeben und rückflußbehandelt, während man tropfenweise eine Lösung aus 3,94 gjS-Mcthoxyacrylchlorid in 20 ml Benzol zugab. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgernisch mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 10 g N-^MethoxyacryloylJ-p-^-p^dimethoxybenzoylJ-l-piperazinyrj-anilin erhielt
Elementaranalyse Berechnet {%): C 6452 H 6,40 N 9,88
Gefunden (%): C 64,77 H 6,51 N 9,75
(b) 5 g N-f/-MethoxyacryloyI-p-[4-(3,4-dimethoxyben2oyl)-l-piperazinyl]-anilin wurden portionsweise zu 50 m! 60%iger H2SO4 unter Rühren und bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2stündiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit ION NaOH neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren der Kristalle aus Chloroform-Methanol erhielt man 230 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 265—266,5°C(Zersetzung), als gelbes Granulat
Elementaren alyse
Berechnet (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68
Gefunden (%): C 67,03 H 5,78 N 10,81
In analoger Weise zu Beispiel 138 wurden die gleichen Verbindungen, die in den Beispielen 50 bis 53,55 bis 63, 67 bis 72,88 ur»d 89 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 139
Eine Mischung aus 5,6 g 6-Bromo-3,4-dihydrocarbostyril, 23 g 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazin, 1,8 g Kaliumkarbonat, 0,2 g Kupferpulver und 60 ml 3-Methoxybutanol wurde 5 Stunden rückflußbehandelt Das Reaktionsgemisch wurde abfiltrkirt und das Filtrat unter vermindertem Druck z.ur Trockene konzentriert Der Rückstand wurde mit Methanol-Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde abdestilliert Der Rückstand wurde dann durch präparative Kieselgeldünnschichtchromatografie gereinigt und aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, wobei man 489 mg 6-[4-{3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 238-2393° C, als farbloses Granulat erhielt
Elementaranalyse für C21M2SN3C <
Berechnet (%): C 66^4 H 633 N 10,63
Gefunden (%): C 66,70 H Γ48 N 10,53
in analoger Weise zu Beispiel 1393 wurden die gleichen Verbindungen, wie sie in den vorstehehend beschriebenen Beispielen 1,2,4 bis 91 und den nachfolgenden Beispielen 143,145,147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 140
1 g 3-[2-Amino-5-j4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipeiazinyl}-phenyi]-propionsäure wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol gelöst und 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 500 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 238 -239,5° C, als farbloses Granulat erhielt
In analoger Weise zu Beispiel 140 wurden die gleichen Verbindungen wie sie ia den vorstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4 bis 49: 64 bis 66, 73 bis 87 und den nachfolgenden Beispielen 143, 145, 147 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 141
10 g 3-[2-Aminoacetyl-5-|4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl}-phenyl]-propionsäure wurden in 100 ml Diphenylether gelöst und die Lösung wurde bei 90 bis 100°C gerührt. Nach Fortführung der Reaktion während 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatografie abgetrennt und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert wobei man 1,2 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F 265-26640QaIs gelbes Granulat erhielt.
In analoger Weise zu Beispiel 141 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen 50—53, 55—63,67 — 72 und den nachfolgenden Beispielen 143 und 148 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 142
5 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure wurden in 50 ml DMF gelöst und 0,5 g 5°/oige Palladium-Kohle wurden zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C während 4 Stunden
unter Verwendung einer Parr-Apparatur unter einem Wasserstoffgasdruck, von 3 bar umgesetzt Nach Entfernen des Wasserstoffgases wurde der Inhalt aus der Apparatur entnommen.
Nach Entfernen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und in eine große Menge Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 2$ g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 238—2393° C, als farbloses Granulat erhielt.
In analoger Weise zu Beispiel 142 wurden die gleichen Verbindungen wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen I12,4 bis 49,64 bis 66,73 bis 87 und den nachfolgenden Beispielen 145 und 147 erhalten worden waren, unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 143
Ein Gemisch aus 25 g 6-Aminocarbostyril, 50 g Bis-d^-bromoethylJ-amin-hydrobromid und DMF wurde bei 80 bis 900C während 3 Stunden gerührt Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 82 g NaaCCh zu dem Gemisch zugegeben und während 4 Stunden bei 80 bis 900C gerührt Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet wobei man 22 g 6-{l-Piperazinyl)-carbostvril-hydrobromid erhielt F oberhalb 300°C, schwach gelbe rhombische Kristalle (Wasser-Ethanol).
Beispiel 144
2,0 g 6-{!-Piperazmy!)-carbo5tyril-hydrobromid wurden in 20 ml DMF suspendiert Nac« Zugabe von 234 ml Triethylamin wurde eine Lösung aus 1Λ3 g 3,4-MethyIendioxybenzoylchIorid in 2 ml DMF tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine große Menge Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet Dann wurden die Kristalle durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g ö-fV^^-MethylendioxybenzoylJ-l-piperazinyfl-carbostyril, F 266—267° C (Zersetzung), als gelbes Pulver erhielt
· Beispiel 145
Ein Gemisch aus 23 g 7-Amino-3,4-dihydrocarbostyril, 48 g Bis-0?-bromoethyl)-amin-hydrobromid und 200 ml Methanol wurde während 8 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 7,52 g Natriumkarbonat zu dem Gemisch zugegeben und während weiteren 8 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt Ach Entfernen des Methanols unter vermindertem Druck, wurde Isopropanol zu dem Rückstand gegeben. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt und dreimal aus Ethanol umkristallisiert wobei man 15 g 7-{l-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid als farbloses Granulat erhielt, F 147-177°C
Beispiel 146
Zu einer Lösung aus 800 mg 7-(l-Piperazinyl)-3,4-dibydrocarbostyril-hydrobromid in 10 ml DMF wurden 1,2 ml Triethylamin zugegeben und dann wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung aus 730 mg 4-Chlorobenzoylchlorid in 2 ml DMF unter Rühren zugefügt Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden dutch Filtration gesammelt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei man 700 mg 7-[4-(4-ChIorobenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F 289—2910C, als farbloses Pulver erhielt
Beispiel 147
7,5 g (46,2 mmol) 8-Amino-3,4-dihydrocarbostyri! und 15,9 g (50,8 mmol) Bis-(/?-bromoethyl)amin-hydroLroinid wurden in Methanol suspendiert und 9 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt Nach Zugabe von 2,5 g Natriumkarbonat wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt und dann 1 Stunde lang auf einem Eisbad gerührt Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei man 2,*g S-(1-Piperazinyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrobromid, F oberhalb 3000C, als farblose Nadeln erhielt
Beispiel 148
15,47 g (96,6 mmol) 8-Aminocarbostyril und 33 g (106 mmol) Bis-(/?-bromoethyl)-amin-hydrobromid wurden in DMF suspendiert und die Suspension wurde 10 Stunden bei 70 bis 80°C gerührt. Nach Zugabe von 5,1 g Natriumkarbonat wurde das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei der gleichen Temperatur wie zuvor gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde zum Kristallisieren Methanol zu dem Rückstand zugegeben. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol-EtIw umkristallisiert wobei man 5,1 g 8-(l-Piperazinyl)-hydrobromid, F oberhalb 3000C, als farblose Schuppen erhielt.
Beispiel 149
0,7 g (2.26 mmol) 8-(l-Piperazinyl)-carbostyril und 0,2 g Natriumhydrogenkarbonat wurden in 5 ml DMF suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 0.4 ml Triethylamin zugegeben. Dann wurde eine Lösung aus 0,47 g 2-Chlorobenzoylchlorid in 5 ml 5 DMF tropfenweise zugefügt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigtes wäßriges Natriumhydrogenkarbonat gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde zum Kristallisieren Ether zu dem Rückstand gegeben. Die so 10 erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,24 g 8-[4-(2-Chlorobenzoyl)-l-piperazinyl]carbostyril, F 239-240,50C als farblose Nadeln erhielt.
Beispiel 150
Analog der Herstellungsweise gemäß Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen unter Verwendung entpsrechender Ausgangsmaterialien hergestellt:
6-f4-(3-Methoxy-4-hydroxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
F 200-2020C n>
farbloses Pulver
6-[4-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
F 228-231°C
hellrotes gelbes Pulver 25
6-[4-(2- Methoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
F 164-165°C
hellpurpurfarbenes Pulver
6-{4-(2,6- Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril
F 218-2200C
farblose Nadeln
6-[4-(4- Ethylbenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril 35
F 188-190°C
farbloses Pulver
6-[4-(4-Ethoxybenzoyi)-i-piperazinylj-3,4-dihydroearbostyril
F 232-233° C 40
hellgelbe Nadeln
Zubereitungsbeispiel 1
6-[4-{3,4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylj- 5 mg
3,4-dihydrocarbostyril 132 mg
Stärke 18 mg
Magnesiumstearat 45 mg
Laktat
Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt
Zubereitungsbeispiel 2
6-[4-{4-Methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]- 55
3.4-dihydrocarbostyril 10 mg
Stärke 127 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Laktat 45 mg
Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt.
37
Zubereitungsbeispiel 3
6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinyl]-
3,4-dihydrocarbostyril 500 mg
5 Polyethylenglykol (Molekulargewicht 4000) 0,3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Polyoxyethylensorbitmonooleat 0,4 g
Natriummetabisulfit 0,1 g
Methylparaben 0,18 g
ίο Propylparaben 0,02 g
destilliertes Wasser für Injektionszwecke 100 ml
Die obigen Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser bei 80°C unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40° C gekühlt und dann wurde Polyethylenglykol und Polyoxy-15 ethylensorbitmonooleat darin aufgelöst. Anschließend wurde destilliertes Wasser für Injektionszwecke zugegeben, bis zur Auffüllung des Volumens auf das Endvolumen. Die Mischung wurde unter Verwendung eines geeigneten Filterpapiers filtriert und dann sterilisiert und in Ampullen von 1 ml unter Bildung von injizierbaren Zubereitungen abgefüllt.
20 Zubereitungsbeispi?! 4
6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylj- 5 mg
3,4-carbostyril 132 mg
Stärke 18 mg
Magnesiumstearat 45 mg
Laktose
25
Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt.
30
35
40
45
50
55
60
65
38

Claims (11)

  1. Patentansprüche:
    1. Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (I)
  2. oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin bedeuten:
  3. R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynyigruppc oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,
  4. R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe,
  5. R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigaJicylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatom, Niedrigalkylgruppen, Cyanognippen. Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylyaminogruppcn, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendiogruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Hydroxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,
  6. und die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist 2.6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril. 3.6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-l -piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril. 4.6- 4-(3,4-Methylendioxybenzoyi)-1 -piperazinylJ-S^-dihydrocarbostyril. 5.6-[4-(3-Chlorbenzoyl)-1 -piperazinyfj-S/l-dihydrocarbostyril.
  7. 7.6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1 -piperazinyl]-carbostyril.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    NH2
    (ID
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der i|
    allgemeinen Formel (III) i
    CH2CH2X j
    R3N (HD
    \ I
    CH2CH2X _ _ _ , ρ
    bo worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und X ein Halogenatom, eine Niedrig-alkansul- ä
    fonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Aralkylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe ψ:
    bedeutet, umsetzt i
    b) oder daß man eine Verbindung der aligemeinen Formel (XHI)
    N N—R3
    (XHD
    N—R3
    (XXVI)
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen nab«.*, A eine Gruppe der Formel R7CH = CH-, worin R7 eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    R'O
    CH-CK2-
    R'O
    worin R8 und R9 jeweils eine Niedrigalkygruppe oder eine CH = -Gruppe bedeuten, zyklisiert, oder d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII)
    (XXVII)
    worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilkern die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X2 ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) .. . . _
    10
    worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R4 ein Halogenatom bedeutet, zyklisiert oder
    c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI)
    20
    25
    35
    40
    45
    HN
    N —R3
    (XXVIII)
    worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder (e) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII)
    R3—N
    CH- CHCÖR7
    NHR7'
    55
    bO
    worin R2 und R* die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R6 eine Hydroxygruppe und R7' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe und — eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten.cyclisiert.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung gemäß Anspruch 1,
    woriu R3 bedeutet eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Phenylcarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppep, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen und Hydroxygruppen oder mit einer Niedrig-alkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe oder eine Niedrigalkoxykarbonylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Hydroxygruppe am Benzolring substituiert sein kann,
    wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
    NH
    (IV)
    R1
    worin R1 und R2 und die Bindung zwischen der 3-und 4-Ste'lung im Carbostyrilkern die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    R3X1
    (V)
    worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat und X1 eine Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 bedeutet:
    eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbo-iyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatom oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Niedrigalkykndioxygruppe im Benzolring substituiert sein kann,
    worin die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
    NH
    (IV)
    R1
    worin R1 und R2 und die Bindung zwischen der 3-und 4-Stel!ung im Carbostyrilkern die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
    R3X2
    (VI)
    worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Carbostyrilverbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 bedeutet
    eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgnjppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylgruppen, Halogenatom oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Nicdrigalkylendioxyg'uppe im Benzolring substituiert sein kann,
    wobei die Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilkern eine Einfach- oder Doppelbindung ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannte- W^iso
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI 11)
    CH2CH2X
    CH2CH2X
    (VIII)
    worin R1, R2 und die Bindung zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilkern die im Anspruch I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    NH2-R3 (IX)
    worin R3 die vorher angegebene Bedeutung hat. umsetzt, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xl)
    N O
    IO
    (XO
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