DE2012120B2 - 5-hydroxymethyloxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

5-hydroxymethyloxazolidin-2-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2012120B2
DE2012120B2 DE19702012120 DE2012120A DE2012120B2 DE 2012120 B2 DE2012120 B2 DE 2012120B2 DE 19702012120 DE19702012120 DE 19702012120 DE 2012120 A DE2012120 A DE 2012120A DE 2012120 B2 DE2012120 B2 DE 2012120B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R,
CH2-CH-CH2-O- CO-N
R2 (I)
CH2-CK-CH2-O-CO-N
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Methyl- oder eine Trifluormethylgruppeund
in der R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe und — N
-N
eine Amino-, N-(Dimethylaminoäthyl)-amino- oder 4-Methyl-piperazinyl-Gruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Oxazolidin-2-on der allgemeinen Formel I]
CH2-CH-CH2OH
(H) eine Amino-, N-(Dimethylaminoäthyl)-amino- oder 4-Methyl-piperazinylgruppe darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazo!idin-2-on der allgemeinen Formel II
CH2-CH-CH2OH
(II)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Phosgen behandelt und anschließend mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III
in der R die obige Bedeutung hat, mit Phosgen behandelt und anschließend mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III HN
(III)
HN
in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Die 5-HydroxymethyloxazoIidin-2-one der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man ein 1-Phenylaminopropan-2,3-diol der allgemeinen Formel
worin Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue 5-Hydroxymethyloxazolidin-2-on-derivate, die in 3-Stellung substituiert sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
-NH-CH2-CHOH-Ch2OH (IV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Kohlensäureäthylester unter Ringschluß kondensiert
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen in erster Linie hervorragende antidepressive Mittel dar, sie weisen aber auch eine myorelaxierende, beruhigende, sedative, analgetische, antikonvulsive, antipyretische, antiinflammatorische und urikosurische Wirkung auf.
Ferner ist ihre Toxizität gering.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind im Falle von Depressionen und kombinierten depressiven und Angstneurosen indiziert Sie haben tUch bei Scfamerzkrämpfen oder schmerzhaften Entzündungen mit oder ohne Hyperthermie eine günstige Wirkung. Sie werden in der Regel in Form von Tabletten oder Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 250 mg verabreicht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen insbesondere antidepressive Eigenschaften. Daher wurde die Wirksamkeit dieser Verbindungen mit der des bekannten Antidepressivums Amitryptuin(l 0,11 -dihydro-N.N-dimethyl-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-45,y-propylamin) verglichen.
Tabelle 1
Antireserpin-Eigenschaften
Der Vergleich erstreckt sich auf die antidepressiven und die peripheren anticholinergischen Eigenschaften dieser Verbindungen.
1. Antidepressive Eigenschaften
Die untersuchten Verbindungen werden auf oralem Wege der Ratte und der Maus verabreicht die eine intraperitoneale Injektion von Reserpin erhalten haben, wobei sich diese Injektion bei der Ratte in einer palpebralen Ptosis und bei der Maus durch Hypothermie äußert
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt
Untersuchte Verbindungen
Erfindungsgemäße Verbindung
der Formel I
Ri R2 R
DLüo
(Maus)
mg/kg p. o.
Verabreichte Verabreichte Senkung der Senkung
Dosis Dosis Hypothermie der Ptosis
DL.50 (Maus) (Ratte)
mg/kg p. 0. (•C) (%)
100 4 · ΙΟ"2 2,4 50
100 3■ΙΟ"2 3 60
100 7 ·ΙΟ"2 2,7 45
100 J · ΙΟ"2 2,5 55
100 2,5 · ΙΟ"2 nicht untersucht 45
100 2,5 ■ ΙΟ"2 nicht untersucht 50
50 2 ■ ΙΟ"1 2.8 25
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3-F
3-Cl
4-Cl
3-Br
3-CH3
4-CH3
Vergleichsverbindung
Amitryptilin
2800
>3200
1500
>3200
4000
>4000
270
Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antireserpineigenschaften zeigen, die denen des Amitryptilins deutlich überlegen sind.
In der Tat ermöglichen d'e Verbindung der allgemeinen Formel I, in einer Dosis verabreicht, die weniger als 7% der letalen Dosis ausmacht, eine Verminderung der Hypothermie bei der Maus und der Ptosis bei der Ratte in einem höheren Anteil, verglichen mit der nach Verabreichung einer solchen Dosis Amitryptilin beobachteten Wirkung, welche der zweifachen Dosis der Dosis letalis entspricht.
2. Periphere anticholinergische Eigenschaften
Die erfindungsgemäßtn Verbindungen, oral angewandt bei der Maus in einer Dosis von 200 mg/kg, wirken der speichelerzeugenden Wirkung des Tremorins, subkutan zu 20 mg/kg injiziert, nicht entgegen.
Das unter den gleichen Versuchsbedingungen untersuchte Amitryptilin senkt den durch das Tremorin hervorgerufenen Speichelfluß um 50% nach Verabreichung einer Dosis von 14 mg/kg p.o.
Daraus ergibt sich folgendes:
1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben Antireserpinwirkungen aus, die denen des Amitryptilins überlegen sind, wobei die Beweise des Reserpinantagonismus als die besten Tests für die Auswahl der Antidepressiva (vgl. G. Valette/G.Velluz, »Medicaments organiques de synthese«, Band 3, 1970, S. 312, Verlag Masson) angesehen werden, und
2. im Gegensatz zum Amitryptilin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne periphere anticholinergische Wirkungen, wobei sich diese Effekte in der Humantherapie in einer gewissen Zahl sekundärer störender Wirkungen äußern, beispielsweise Trockenheit des Mundes bzw. Verstopfung (vgl. G. Valette/G. Velluz, »Medicaments organiques de synthese«, Band 3, 1970, Seite 28, Verlag Masson).
Die im Tierversuch erhaltenen Versuchsergebnisse erlauben also die Aussage, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeprägtere antidepressive Eigenschaften haben als das Amitryptilin, ohne die unerwünschten Wirkungen zu besitzen, die der peripheren anticholinergischen Wirksamkeit des Amitryptilins zuzuschreiben sind.
Beispiel
5-Carbamoyloxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-
oxazolidin-2-on
a) Herstellung von 5-HydroxymethyI-3-(3-trifluormethylphenyl)-oxazolidin-2-on
In eine Destillationsapparatur werden 39 g 1 -(3-Trifluormethylphenylamino)-propan-2,3-diol und 118 g Carbonsäureäthylester gegeben, worauf man das Gemisch allmählich bis auf 110° C erhitzt, die erhaltene Lösung versetzt man dann mit 12 ml 5% Natriummethylat, gelöst in Methanol. Der bei der Umsetzung gebildete Äthylalkohol wird abdestilliert Schließlich entfernt man überschüssigen Carbonsäureäthylester unter vermindertem Druck und kristallisiert den dabei erhaltenen festen Rückstand in Isopropylätherum.
Fp.: 800C.
Ausbeute: 80%.
Summenforn;el:CiiHioF3NC>3.
ZO 12 120
Elementaranalyse:
Berechnet: C 50,58, H 3,86, N 536;
gefunden: C 50,74, H 3,76, N 5,56.
b) Herstellung von 5-Carbamoyloxymethyl-3-(3-trifluormethylpinenyl)-oxazolidin-2-on
Es wird eine Lösung von 100 g 5-Hydroxymethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-oxazoli<äin-2-on in
ml Benzol hergestellt, die man rasch in 300 ml einer ?P%igen Phosgenlösung in Toluol eingießt In diese Lösung rührt man langsam 63 g Ν,Ν-Diäthylanilin ein. Das dabei ausfallende Hydrochlorid wird getrocknet und die auf diese Weise erhaltene klare organische Lösung mit Ammoniakgas behandelt das in raschem Strom eingeleitet wird. Hierauf wird die Lösung mit Wasser behandelt worauf man die organische Phase abdekantiert und einengt. Der dabei erhaltene feste Rückstand wird in absolutiertem Alkohol umkristallisiert
Fp.:123°C
Ausbeute: 50%.
Summenformel: C12HJ1F3N2O4.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 47.37, H 3,64, N 9,21; gefunden: C47,50. H 3,86, N 939.
In der nachstehenden Tabelle H sind Verbindungen der allgemeinen Formel II aufgeführt, die gemäß der Arbeitsweise a) des vorstehenden Beispiels hergestellt wurden.
In der sich an die Tabelle II anschließenden Tabelle UI sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die analog Abschnitt b) des vorstehenden Beispiels hergestellt wurden.
Tabelle II CH2-CH- CH2OH Schmelz
punkt		 Aus
beute		 Elementaranalyse (%) H N gefunden H N
I I
N O		 berechnet 5,74 7,25 C 5,87 7,40
\ /
C
Il		 Γ C) (O/o) C 4,77 6,63 62,20 4,92 6,79
R Il
O		 129 75 62,16 4,77 6,63 56,88 4,77 6,83
Summenformel Molekular
gewicht		 96 87 56,87 4,77
4,43
6,32
6,32		 6,63
6,15
6,76
6,76		 56,97 4,73
4,53
6,10
6,43		 6,67
6,05
6,88
6,78
R 116 68 56,87 56,75
53,01
63,93
63,70
94
104
145
76		 60
55
66
70		 56,87
52,75
63,75
.63,75
C10H11NO3 193,20
H C10H10FNO3 211,19
3-F C10H10FNO3 211,19
4-F C10H10FNO3
C10H10CINO3
C11H13NO3
C11H13NO3 		211,19
227,64
207,22
207,22
2-F
4-Ci
4-CH3
3-CH3
Tabelle III
CH2-CH — CH2 — O — C — NH2
Summenformel
Molekulargewicht
Schmelz- Auspunkt beute
(0C)
Elementaranalyse
berechnet
CHN
gefunden C H
2-CF3
4-CH3
3-CH3
C11H12N2O4
C12H11F3N2O4
C11H11CIN2O4
C11H11CIN2O4
CiiHnBrN2O4
C11H11FN2O4
C11H11FN2O4
C11H11FN3O4
C12H14N2O4
C12H14N2O4
236,22
304,22
270,67
270,67
315,12
254,21
254,21
254,21
250,25
250,25
130
135
102
120
132
110
140
80
148
105
40 74 50 70 60 40 60 70 55,93
47,37
48,81
48,81
41,92
51,97
51,97
51,97
57,59
57.59
5,12
3,64
4,10
4,10
3,52
4,36
4,36
4,36
5,64
5.64
11,86
9,21
10,35
10,35
8,89
11,02
11,02
11,02
11,20
11 70
55,73 47,40 48,80 49,01 42,01 51,93 52,07 52,16 57,40
5,27 3,82 3,88 4,25 3,72 4,44 4,34 4,34 5,56
ZAA
11,72
9,41
10,22
10,35
9,06
11;13
10,82 10,94 11,40
11(1
Tabelle III (1. Fortsetzung)
CH2-CH-CH2-O-C-N CH3
O CH2-CH2-N
CH3
Salz Summenformel
Molekular- Schmelz- Aus- Elementaranalyse gewicht punlct beute
berechnet
gefunden C H
HCI
HCl
C15H2IN3O4 307,34 77 50 58,62 6,89 19,67 59,18 7,14 12,43
C15H22C1N3O4 343,80 168 90 52,40 6,45 12,22 52,32 6,68 11,40
C16H20F3N3O4 375,34 78 40 51,20 5,37 11,20 51,18 5,52 12,96
C15H20FN3O4 325,33 78 35 55,37 6,20 12,92 55,27 6,13 11,50
C15H2IC1FN3O4 361,80 140 49,79 5,85 11,62 49,49 5,97
Tabelle III — 2. Fortsetzung
CH2-CH — CH2- O — C — N
Il Il v
no ο
Il ο
N-CH3
Salz Summenformel Mole- Schmelz- Aus- Elementaranalyse kular- punkt beute
gewicht berechnet gefunden
(0C) (o/o) C HN Cl C HN Cl .
60,17 6,63 13,16 59,98 6,42 13,36
54,01 6,23 11,81 9,96 53,81 639 11,78 10,13
52,71 5,20 10,85 52,71 533 10,76
50,10 4,81 8,35 49,96 5,12 8,54
56,96 5,98 12,46 56,77 5,79 12,58
51,41 5,66 11,24 51,33 5,46 11,26
H · HCl C16H21N3O4 319,35 70 50
C16H22CIN3O4 355,82 220 98
3-CF3 Maleat C17H20F3N3O4 35934 66
C21H24F3N3O8 503,43 120 80
3-F HCI C16H20FN3O4 337,34 75 31
C16H21FN3O4 373.81 210 40
«09582/488
A/
¥

Claims (1)

Patentansprüche: Gegenstand der, Erfindung sind 5-Hydroxymetiiyloxai.olidin-2-on-derivate der allgemeinen Formel I
1. 5-Hydroxymethyloxazolidin-2-on-derivate der i Fl I
yy
allgemeinen Formel I
DE19702012120 1969-03-18 1970-03-13 5-Hydroxymethyloxazolidin-2-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2012120C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1426069 1969-03-18
GB1028770 1969-03-18
GB1426069 1969-03-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2012120A1 DE2012120A1 (de) 1970-09-24
DE2012120B2 true DE2012120B2 (de) 1977-01-13
DE2012120C3 DE2012120C3 (de) 1977-09-08

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ID=

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Also Published As

Publication number Publication date
NL7003353A (de) 1970-09-22
CH507273A (fr) 1971-05-15
GB1250538A (de) 1971-10-20
DE2011333B2 (de) 1977-03-10
GB1252101A (de) 1971-11-03
CH513193A (fr) 1971-09-30
FR2035024A1 (de) 1970-12-18
BE747128A (fr) 1970-09-10
NL7003650A (de) 1970-09-22
FR2035025A1 (de) 1970-12-18
DE2012120A1 (de) 1970-09-24
FR2035025B1 (de) 1973-12-21
LU60521A1 (de) 1970-09-14
NL163216B (nl) 1980-03-17
US3641036A (en) 1972-02-08
NL163216C (nl) 1980-08-15
NL162906C (nl) 1980-07-15
BE747340A (fr) 1970-09-14
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DE2011333A1 (de) 1970-10-08
LU60502A1 (de) 1970-09-11
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FR2035024B1 (de) 1974-05-24

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