DE2012190A1 - Neue benzodiazepinderivate - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DiPL-CHiM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL
' I
623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHSf
13. März 1970
Unsere Hummer 16131
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., y.St.A.
Heue "Benzodiazepinderivate , ....
Die Erfindung betrifft 6-Phenyl-4H-s~tria3olo(4, 3-a) (l,4)-tienzodiazepine
der Formel: '
'TT
3 W
009839/2273
in welcher
R2, R^, R^ und Rc
"bedeuten.
- Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, Benzyl oder -CiOGR' ;
- llkyl mit 1 "bis -i r_ohlenstoffi>tomon;
- '..asserstoff ode? Alkyl mit 1 "bio Z- !Ohio
ns toff at omen;
- '.,'asserstoff, Alkyl rait 1 Mg "3 Kohlenstoffatomen,
Halogen, Uitro, "lya.no, Trifluormethyl
oder Alkoxy, Alkylthiο, M-kylsulfinyl,
Alkylsulfonyl, Acylamino oder Diallcylamino - v/o"bei in den letzten
6 ?ällen die Tohlenstoffketten 1 "bis 3
Kohlenstoffatome enthalten -
"Die Hrfinö'ing "betrifft auch ein Terfnhren zur Hers^ellun.;; dioser
Yerbindungen durch I.ondensation von 1,3—Dihyüro-rr-T>heny'1 2H-l,4-"benzodiazepin-2-thionen.
der Pomel:
(T)
009839/2273
feAD
in welcher R^, R«f Rvf R^ und R,- die angegebene Bedeutung haben,
mit einem organischen Säurehydrazid der Pormeli
O
I
I
H2IMIH-C-R Ul)
in welcher R ebenfalls die angegebene Bedeutung hat.
Die neuen Produkte der Formel IV einschliesslich ihrer pharmakologisch
verwendbaren Säureanlagerung-ealze sind als Sedativa,
Beruhigungsmittel und Entepannungsmittel für die "Muskulatur
bei Säugetieren und Vögeln brauchbar.
Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung
lassen sich durch folgendes SOrmelscheina erläutern:
009839/227 3
R5
— 4 —
201219Q
00983,9/2273
Ια den vorstehenden Formeln haben R, R',
Rp- die bereits angegebene Bedeutung.
, R. "und
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst folgende Schritte:
Kondensation eines l,3-Dihydro-5-phen\''l-2H-l,4-benzodia2:epin-2-thions
der Formel I in einem organischenLosungsmittel, z.B.
einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexanol, mit einem Sälire hydras id II bei einer Temperatur
zwischen 60 und 120° G. Man.erhält so das entsprechende
2-(2-Acylhydrazino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin (III) und
das entsprechende 6-Phenyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)(1,4) benzo—
diazepin (IV). Bei kräftigen Reaktionsbedingungen erhält man vorwiegend IV. Die teilweise kondensierte Verbindung der Formel
III kann von IV in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion, Chromatogräphieren, Kristallisation u.a. abgetrennt und in
das entsprechende 5riazolo-(4,3-a)(l,4)benzoäiasepin (IV) umgewandelt
werden, indem man es bis über den Schmelzpunkt erhitzt.
Us ist auch möglich, die zuerst erhaltene Mischung aus
III und IV bis über den Schmelzpunkt zu erhitzen, um die teilweise
kondensierte Verbindung (III) in die Verbindung (IV) umzuwandeln. \
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Srfindung bedeuten:
niedere Alley 1 gruppe η mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Methyl,
Äthyl,. ProiDyl und Isopropyl;
zu
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen zusätzlich den vor&tehend genannten
Radikalen Butyl und dessen Isomere; Die Kohlenstoffkette in den Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,
Alkylsulfonyl- und Dialkylaminogruppen niedere Alkylgruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
Die AcylaminogruOpe mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen Formamidο
O
If · -
-(-IiH-C-II), Acetamido oder Propionamido;
Der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
009839/2273
Die neuen Verbindungen der Formel IY einschließlich, ihrer
verwendbaren Säureanlagerungsalze sind als IJedativa, Beruhigungsmittel
und Entspannungsmittel für die Muskulatur bei Säugetieren und "Vögeln verv/endbar.
Im Sinne der Erfindung verv/endbare Säiireanlagerun^ssp.lse der
Verbindungen der Formel IV sind die Hydrochloride, ilydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Kethansulfonate
u.a., die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit der stöchionetrisch berechneten Menge einer ausgewählten,
pharmakologisch akzeptablen 3Hure hergestellt v/orden
sind.
Die sedative Wirkung von 3-01
triazolo-(4»3-a)(l,4)benzodiazepin läßt sich durch folgcade Versuche bei I-Iäusen zeigen:
triazolo-(4»3-a)(l,4)benzodiazepin läßt sich durch folgcade Versuche bei I-Iäusen zeigen:
Kamintest: (Med.Sxp. 4., 11, 1961): Die -./irksame intr^oeriton.2-ale
Dosis für 50 ,' der Mäuse (2D50) war 0,09 mg/kg. Der l]est
bestimmt die Fähigkeit der Käuse innerhalb von ~O ."j Gründen
einen senkrechten Glaszylinder hinauf- und ausdieser.i Zylinder
herauszukriechen. Bei der v/irksamen Dosis können 50 ;' der Mäuse
die Aufgabe nicht erfüllen.
Schalentest: I-Iäuse in Petri-3chalen (10 cn Durchmesser, 5 cn
hoch, teilweise eingebettet in Holz-Eobelspäne), klettern,
wenn sie nicht behandelt sind, in sehr kurzer Zeit aus den Schalen heraus. Hause, die in der Schale länger als 3 Kinuton.
verbleiben, seigen eine Beruhigungswirkuiig aa. ^D™ entG^ri-^r.'';
der Dosis der Se st verbindung, bei -./eloher 50 \'j der Iläuae in
der Schale bleiben. Der ZDj-Q-'ivert (intraperitoneale Verabreichung)
beträgt bei diesem Versuch 0,15 rag/kg; bei orcler Verabreichung
beträgt der ^D-Q-Wert 0,045 rag/kg.
009839/2273 AL
Sockeltest; Eine nicht behandelte Maus verläßt den Sockel
in weniger als einer Minute und klettert auf den Boden des
Standard-I'äusekäfigs zurück. Beruhigte l-7mse bleiben auf dem
Sockel länger als eine Kinute. Der SBrQ-yert (intraperitoneal)
betritt 0,20 mg/kg; der ED,-0-Wert (oral) beträgt
0,9
Nicotin-Antaconismus-Testr Häuaen in Gruppen von .je. 6 wurde
die Testverbindung, nämlich 8-Ghlor-l-methyl-6-phenyl-4H-striazolo(4f~-a)(l,4)bensoäiazepin,
injiziert. 30 Minuten später wurde den Mäusen sowie einer Anzahl von nicht behandelten
Kontrollmäu3en liicotinsalieylat in einer Menge von 2 mg/kg
indiziert. Die Kontrollmäuse zeigen eine iTberstimulierung,
d.h. (1) laufende Zuckungen, auf welche (2) tonische Sxtensor-Krämpfe
folgen, an die sich, dann (3) der Tod anschließt* 3ine intraperitoneale Dosis von 0,1 mg/kg der Testverbindung
schütste 50 ,'· der Mäuse gegen (2) und (3) (SD50); der orale
ED50-Wert lag bei 0,04 mg/kg.
Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat); Die wirksame
EDcQ-Dosis von 8-Ghlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3-a)
(l,4)benzodiazepin liegt bei 1 mg/kg (oral). Der fest besteht
darin, daß man Hausen in Gruppen von je 6 zunächst die vor-*
stehend genannte Testverbindung oral verabreicht und 30 Minuten
später 3 mg/kg Strychinsulfat intraperitoneal. Tiere,
die nach 4 Stunden noch am Leben sind, zeigen die Yfirkung der
Verbindung als Huskel-Entspannungsmittel und Antispasmodikum
an. Dine Dosis von 3 mg/kg Strychinsulfat ist für alle Kontrollmäuse
letal.
Die folgenden Verbindungen haben (bei intraperitonealer Injektion)
die folgenden tabellarisch zusammengestellten 'v'erte:
009839/2273 ■■*>■<«*«
| 0, | Oh | ED50 | D | 2012190 (in mg/kg) |
P Ni | |
| Verbindung | o, | 009 | 016 | ;020 0,01 | ||
| e-Chlor-l-methyl-e- (2,6-d ifluorphenyl)-TBD* |
o, | 8 | o, | 9 | Oi | ,9 0,2 |
| 8-0hlor-i-äthyl-6- phenyl-TBD |
25 | o, | 4 | O1 | ,7 0,08 | |
| 8-0hlor-6-phenyl-TBD | o, | O1 | ||||
8-Trifluormethyl-l-methyl-6-phenyl-TBD
0,16
0,05
y (o-chlorphenyl)-TBD
.0,16 0,22
0,028 0,045
y (o-fluorphenyl)-TBD
0,056 0,016 0,028
0,08
0,008
0,009
Ch = Kamintest
D = Sehalentest
P = Sockeltest
Ni = Nicotin-Antagonismus(3)-Test
* TBD S= 4H-s-tr*iazolo(4,3-a)(l»4)-benzoaiazepin
009839/2273
Als pharmazeutische Verabreichungsformen kommen erfindungsgemäß
,solche in Frage, die für die orale, parenterale und rektale Verwendung
geeignet sind, z. B. Tabletten, Pulverpaketchen, Cachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare
Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies usw. Geeignete Verdünnungs-
bzw. Streckmittel wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose
u, ä. können zum Strecken oder zum Überziehen verwendet werden. Öle, z* B. Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsamenöl oder
Erdnußöl können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der aktiven Droge verwendet werden. Süßstoffe, färbende und geschmackgebende
Mittel können ebenfalls zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel kann man auch Futter-Vormischungen herstellen,
indem man die aktiven Substanzen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl u. ä. vermischt.
Als Beruhigungsmittel können die Verbindungen der Formel IV in
Mengen von 0,01 - 2,0 mg/kg in oralen und injizierbaren Präparaten
zur Behebung von Spannungs- und Angstzuständen bei Säugetieren
und Vögeln, die beispielsweise beim Transport der Tiere auftreten, verabreicht werden.
Andere Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel IV lassen
sich mit Kitselfliiorwasserstoffsäure herstellen. Diese Säureanlagerungssalze
sind wertvolle Mottenschutzmittel. Die Trichloracetate
sind dagegen Herbizide, die sich gegen Johnson-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz sowie Quecken einsetzen lassen.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel I
sind substituierte oder nicht substituierte l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thionej
diese Verbindungen wurden von G.A. Archer und L.H. Sternbach in J. Org. Chem. 20, 231 (1964)
und in der USA-Patentschrift 5.422.091 beschrieben. Diese Verbindungen
(I) werden durch Umsetzung bekannter substituierter oder nicht substituierter !,^-Dihydro-S-phenyl^H-l^-benzodiazepin-2-one
in der Wärme mit PhosphorpentasulfId in Pyridin in
0 09839/22 73 bad original
etwa 45 Minuten hergestellt (Archer et al., ibid.). Folgende
Verbindungen der Formel I sind brauchbare Ausgangsraterialien:
1,3-Dihydro~5-pheny1-BDT+;
o-Chlor-l^-dihydro-S- (m-bromphenyl) -BDT;
7-Chlor-1, >-dihydro-5-phenyl-BDTj
8-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-BDT; 7-Brom-l,J5-dihydro-5-phenyl-BDT;
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(3,4-dimethylphenyl)-BDT;
l,3-Dihydro-5-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-BDT; o-Brom-l^-dihydro-S-phenyl-BDT;
7-Methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-BDT;
7-Nitro-l,3-dihydro-5-phenyl-BDT; 7-Fluor-li3-dihydro-5-phenyl-BDT;
7-Trifluorraethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-BDT;
9-Trifluormethyl-l,3-dihydro-5-^p-(propionylamino)phenyl7-BDT;
7-Cyano-l,3-dihydro-5-phenyl-EDT; 8-Cyano-l ,^-dihydro-S-ip- (trif luormethyl) phenyOj-BDT;
7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-BDT; 6-Äthylthio-l,3-dihydro-S-(o-bromphenyl)-BDT;
6,8-Dichlor-l,J-dihydro-S-(o-fluorphenyl)-BDT;
8-Propoxy-7-brom-l,3-dihydro-5-/S-(äthylsulfinyl)pheny]/-BDT;
9-D ils opr opy lamino-7-rae thy 1-1,3-dihydr o-5-^/i- ( propy Is ulf ony 1) phenyl7-BDT;
7-Brom-1,3-d ihydro-5-(o-fluorphenyl) -BDTj
3-Methyl-l,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-BDT;
7-Fluor-1,3-dihydrO-5-(o-fluorphenyl)-BDT;
3-Methyl-l,3-dihydro-5-(p-i'luorphenyl)-BDT;
+BDT - 2H-l,4-benzodi^zepin-2-thion
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7-Nitro-l,J-dihydro-S-(o-chlorphenyl) -BDTj
8-Nitro-l,3-dlh^dro-5-(o-chlorph6nyl)-BDT;
7-Brora-1, 5-dihydro-5-( ο-broinphenyl)-BDT;
7-Methylsulfinyl-la3-dlhydro-5-(o*fluorphenyl)-BDT;
7-Me thy 1-1,3-dihydro-5-(o-öhlorpheny I)-BDTj '
7-Methylthio-lJ3-dlhydro-5-phenyl-BDTj
7-Cyano-l,3-dihydro-5- (o-chlorphenyl) -BDTj
3#6,8-Tr imethyl-l,3-dlhydro-5-(o-chlorphenyl)-BDT;
9-Propylsulfonyl-7-IIιethyl-l,3-dlhydro-5^phenyl-BDT;
7-TrIfluormethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-BDT;
7-D ime thy la raino-1, 3-d ihydr o-5-phenyl-BDT;
7-Fluor-1,3-d ihydro-5- ( Q-chlorpheny 1) -BDT;
7, 8-Dicyano-l,3-dlhydro-5-2Sp-{B»thylsulf onylJphenyjJ-BDT;
6,9-Dichlor-l,3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-BDT;
6,8-DiIthyl-l,3-dihydro-5-(e-atnylphenyl)-BDT;
6-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-cyanophenyl)-BDT;
7,9-Bis(dipropylanino)-l,3-dihydro-5-(o-nitrofiienyl)-BDT;
9-Acetylamino-l,3-dihydro-5-.(p-eyanophenyl)-BDT; u. &·
Bei der Durchführung des erfindungsgemKßen Verfahrens wird ein
ausgewähltes l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(I) in eines inerten orgnnisohen Lösungsmittel, vorzugsweise
einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, 1- oder 2-Butanol u· ä., auf eine Temperatur zwischen
60 und 1200C, vorzugsweise zur Rückflußtemperatür der Mischung,
erhitzt» und zwar zusammen alt einem ausgewählten Säurehydrazid
MH2-NH-OQR (II) der welter vorn definierten Art. Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Säurehydra ζ id in
einem 2- bis 5-fachen Überschuß Über die theoretisch erforderliche Menge verwendet} die Reaktion läßt sich jedoch auch mit
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größeren wie auch mit kleineren Mengen durchführen. Die Reaktionsdauer
beträgt 1 bis 48 Stunden. Am Ende der Reaktion kann das Reaktionsgemisch eingedampft werden, so daß man ein Rohprodukt
erhält, welches aus dem gewünschten 6-Phenyl-4H-s-triazolo(4,3-a) (l,4)benzodiazepin (IV) und der teilweise kondensierten
Verbindung, nämlich 2-(2-Acylhydrazino)-5-phenyl-j5H-1,4-benzodlazepin
(III) besteht. Diese beiden Verbindungen können z. B. durch ihre unterschiedliche Löslichkeit in organischen
Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und/oder Äthylacetat getrennt werden. Die Verbindung
III kann nach der Abtrennung in die Verbindung IV umgewandelt werden, indem man sie 1 bis 10 Minuten über den Schmelzpunkt der
Verbindung IV erhitzt. Bei einer einfacheren Methode wird das rohe Gemisch aus den Verbindungen III und IV auf 200 - 2750C erhitzt,
wobei die gesamte vorhandene Verbindung III in die Verbindung IV umgewandelt wird. Die rohe Verbindung IV wird dann
in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographieren oder Umkristallisieren
aus Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril u. ä. gereinigt.
In den nun folgenden Präparaten und Beispielen werden für die Namen der genannten Lösungsmittel Abkürzungen verwendet. Die
Abkürzungen haben folgende Bedeutung;
THP « Tetrahydrofuran
SSB « Skellysolve B (Gemisch technischer Hexane)
MeCl ■ Methylenchlorid
Cyhex - Cyclohexane
Präparat l l,2-Dihydro-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(Pl)
A 2-Acetamldo-5-chlor-2l, 6f-difluorbenzophenon (Pia)
Zu einer Lösung aus 114 g (1,0 Mol) von m-Difluorbenzol in
800 ml trockenem THF, die auf -500C abgekühlt war und unter einer
Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, gab man unter Rühren 320 ml einer n-Heptanlösung von n-Butyllithium, welche 1,0 Mol
der letztgenannten Substanz enthielt. Die Zugabe erfolgte im
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Verlauf von 50 Minuten, worauf weitere 2 Stunden bei -50°C
gerührt wurde. Die kalte Lösung wurde dann unter Rühren im Verlauf von 50 Minuten zu einer Lösung aus 187,8 g (0,97 Mol)
6-Chlor-2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on (J. Am. Chem. Soc. 70f
2423, 1948) in 1.400 ml Benzol und 1.000 ml THF bei 250C gegeben.
Die entstandene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
20 Stunden gerührt; nach dieser Zeit wurden 1.000 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde
abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht wurde filtriert, um suspendiertes festes Material abzutrennen. Das Filtrat wurde
mit kalter verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen.
Danach lagen drei Schichten vor, und zwar eine schwach gefärbte wässrige Phase, eine dunkelbraune wässrige Phase und eine organische
Phase. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingeengt, wobei man 101 g eines
halbfesten Materials erhielt/ welches anschließend mit 2.100 ml heißem SSB extrahiert "wurde. Beim Eindampfen des Extraktes erhielt
man 39,9 g eines Rohproduktes mit F. 106-ll6°C. Das so gewonnene
Material wurde aus SSB umkristallisiert. Nach dem Umkristallisieren lag gereinigtes Pia mit F. 118-12O°C vor.
Analyse: Berechnet für C1^H1
C: 58,17; H:. 3,25; Cl: 11,45; F: 12,27; N: 4,52. Gefunden: C: 58,11; H: 3,38* Cl: 11,53JF: 12/24; N: 4,20.
B1 2-Amino-5-chlor-2l, 6'-difluorbenzophenon (Plb)
Eine Suspension aus 4,2 g (0,014 Mol) Pia in 350 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure' und 350 ml Wasser wurde unter Rühren
in einer Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad erhitzt, bis
vollständige Lösung eingetreten war. Die Lösung wurde dann abgekühlt
und mit 50$iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch
gemacht. Die auf diese Weise anfallende feste Substanz wurde durch
Extraktion mit MeCl entfernt. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde aus Cyhex umkristallisiert und ergab 2,4 g Plb mit F. 1O3-1O5°C.
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Analyse: Berechnet für C1-JH10ClF2NO:
C: 58,35; H: 3,01; Cl: 13,24; F: l4,2O; N: 5,23.
Gefunden: C: 58,33* H: 3*29; Cl: 13,31; P: 14,87;
N: 5,1^.
C^ 2-(2-Bromacetamido)-5-chlor-2I ,6*-difluorbenzophenon (PIc)
Zu einer Lösung aus 2,7 g (0,01 Mol) PIb in 100 ml Benzol, durch
welche ein rascher Stickstoffstrom geleitet wurde, gab man 3,03 g
(0,015 Mol) Bromacetylbromid. Kurz nach Beendigung der Zugabe
bildete sich ein Niederschlag. Das Benzol wurde abgedampft; der feste Rückstand wurde aus Cyhex umkristallisiert und ergab 3*4 g
Pie rait F. 146-147,50C.
Analyse: Berechnet für C,(-HgBrCIP2NO2:
C: 46,36; H: 2,33; Br: 20,56; Cl: 9,12; F: 9,78; N: 3,60.
Gefunden: C: 46,46; H: 2,48; Br: 20,68; Cl: 9,21; F: 9,49; N: 3,82.
Dx 2-(2-Aminoacetamido)-5-ChIOr^1 ,61-difluorbenzophenon (Pid)
350 ml flüssiges Ammoniak wurden zu einer Lösung aus 26 g
(0,067 Mol) PIc in 350 ml MeCl gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden
zum Rückfluß erhitzt und anschließend noch etwa 16 Stunden gerührt, wobei das überschüssige Ammoniak verdampfte. Die MeCl-Lösung
wurde filtriert, um das feste Material zu entfernen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2 1 Cyhex
umkristallisiert; auf diese Welse erhielt man 19,4 g Pid mit F.
133-1350C.
Analyse: Berechnet für C^H11CIF2N2O^
C: 55,48; H: 3,42; Cl: 10,92; F: 11,70; N: 8,63.
Gefunden: C: 56,69; Hs 3,995 Cl: 11,19; F: 11,06;
N: 8,34.
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Pie - Pl
Bine Lösung aus 21,0 g (O,O65 Mol) Pid in 300 ml Pyridin wurde
in einer Stickstoffatmosphäre l8 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Anschließend wurde das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wurde
nach dem Waschen ait SSB umkristallisiert, und zwar zunächst
aus Äthylacetat-SSB und dann aus Äthylacetat allein. Man gewann
eine erste Ernte (11,7 g; F. 248-249°C) und eine zweite Ernte
(2*3 g; F. 244-246°C) von l,3-Dihydro-7-chlor-5-(2>6-difluorphenyl)-2H-l>4-benzodiazepin-2-on# d.h. die gewünschte Verbindung Pl,
Ct 58,7*i H: 2,96; CIi 11,56; F: 12,39; N: 9,14.
Gefunden* Cs 58,89; Ht 2,78; Cl: 11,39; ** 11,72;
N: 8,95.
Ks zeigte sich, daß dieses Material ein Solvat mit 1,90 Äthylaoetat war. Durch Umkristallisieren des solvatisierten Materials
aus Äthanol erhält man das nicht solvatisierte Pl.
Die Abkürzung DHBDA-thion bedeutet hier und im
folgenden l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion.
Jäine Lösung aus 7*65 g (0,025 Mol) des Benzodiazepinons (Pl)
in 500 ml Pyridin wurde mit 5,55 g (0,025 Mol) Phosphorpentaaulfid behandelt und in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden
zum RUokfluÖ erhitzt. Das Pyridin (350 ml) wurde anschließend
im Vakuum entfernt und der so gewonnene Rückstand wurde auf
zerstoßenes Eis gegossen· Die wässrige Phase wurde mit MeCl
extrahiert und verworfen· Der Extrakt wurde nacheinander dreimal mit je 200 al Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen und
anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bei
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der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 7,0 g einer festen Substanz, die aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurden. Es konnten
zwei Ernten von insgesamt 6,8 g Rohmaterial erhalten werden. Das Rohmaterial ergab nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser
reines P2 mit F.222,5-224°C.
Analyse: Berechnet für C,,-HnClP0N0S:
C: 55,82; H: 2,Sl; Cl: 10,98; F: 11,77; N: 8,68;
S: 9,93.
Gefunden: C: 56,13; H: 2,68; Cl: 11,13; F: 11,69;
•N: 8,40; S: 9,84.
Präparat 3 7-(Trifluormethyl) ^phenyl-DHBDA-thion (PJ)
Eine Mischung aus l,3-Dihydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(89,7 g; 0,294 Mol), trockenem Pyrldin (2.500 ml)
und Phosphorpentasulfid (72,4 g; 0,323 Mol) wurde unter Rüßren in
einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine Suspension des Rückstandes
in Eiswasser wurde mit MeCl extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus MeCl-Äthanol umkristallisiert und ergab 43,2 g P3 mit P.
228,5-229°C (unter Zersetzung) und 17,8 g P3 mit P. 229-230°C (unter Zersetzung). Die Gesamtausbeute betrug 64,55ε. Eine Analysenprobe
wurde hergestellt, indem man die Substanz aus MeCl-Äthanol urakristallisierte; sie wies einen Schmelzpunkt von 223,50C (unter
Zersetzung) auf.
Analyse: Berechnet für C^H^.^FjN2S:
C: 60,00; H: 3,46; P: 17,79; N: 8,75'; S: 10,01.
Gefunden: C: 59,85; H: 3,73; P: 17,83; N: 8,42;
S: 10,26.
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In den folgenden Beispielen wird-noch eine weitere Abkürzung
neben den bisher eingeführten, nämlich TABDA für das 4H-S-TrIazolo(4,3-a)-(l,4)benzodiazepin gebraucht.
Beispiel 1 S-Chlor-l-methyl-ö-phenyl-TABDA (1)
A1V 1 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-5H-l,iJ-benzodiazepin
(IA)
Eine Mischung aus 2,0 g (0,0070 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion,
1,55 g (0,021 Mol) Essigsäurehydraζid und 70, ml absolutem Äthanol
wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei ein langsamer Stickstof fstrom durch die Mischung geblasen wurde. Anschließend wurde
die Mischung eingeengt, so daß man einen Rückstand erhielt. Eine Suspension dieses Rückstandes im MeCl wurde filtriert. Durch Einengen
des Filtrates und Umkristallisieren des Rückstandes aus
Äthylacetat erhielt man 0,65 g (IA) mit F. 196-197°C (unter Zersetzung)
. Eine Analysenprobe mit F. 199-2000C (unter Zersetzung)
wurde durch Umkristallisieren dieses Materiales aus MeCl-Äthylacetat
gewonnen. Das Ultraviolettspektrum (Äthanol) wies eine i£ndabsorption
\ max. 262 (δ = 26.900) und 536 (£= 1.950) und eine Inflektion
bei 210 m*/ (£ = 28.200) auf.
Analyse: Berechnet für C17H11-CIN^O:
Cs 62,48; H: 4,65; Cl: 10,85; N: 17/15.
Gefunden: C: 62,20; H: 4,63;oCli 11,13; N: l6,99.
Bringt man das feste Material aus dem MeCl-Filtrat zur Kristallisation,
so erhält man 0,73 g einer Mischung aus (IA) und (1).
Eine Probe von (IA) wurde unter Stickstoff bei 2500C einige Minuten
erhitzt. Durch Umkristallisieren der abgekühlten Schmelze aus v
Äthylacetat erhielt" man (1) mit F. 228-228,50C Das Ultraviolettspektrum
(Äthanol) wies eine Endabsorption /\ max. 222 ( C>
40.250) und Inflekt ionen bei 245 (^= 15.350),' 265 ( *■- 6.250) und 29Ο mk,
(C - 2.850) auf.
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Analyse: Berechnet für C17H15^
C: 66,13; H: 4,24; Cl: 11,48; N: 18,15.
Gefunden: C: 66,05; H: 4,13; Cl: 11,34; N: 18,00.
Beispiel 2 Weitere Methode zur Herstellung von (1)
In der im Beispiel (IA) beschriebenen Weise wurden "50 g 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA
-thion mit 38,9 g Essigsäurehydrazid in I.76O ml absolutem Äthanol 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisoh wurde
dann abgekühlt und eingeengt, so daß man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt; die wässrige Suspension
wurde filtriert. Die· feste Substanz, die auf dem Filter zurückblieb,
wurde in MeCl gelöst. Diese Lösung wurde über wasserfreiem P Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wurde
einmal aus Äthylacetat umkristallisiert. Das so gewonnene Material
(zwei Ernten, nämlich 1. 30,7 g mit P. 225-226,5°C und 2. 4,13 g
mit F. 222-2230C) wurde unter Stickstoff in einem Ölbad geschmolzen,
welches bei 2500C gehalten wurde. Nach dem Aufschmelzen wurde
abgekühlt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so 25,5 g (47,7#) (1) mit F. 227,5-228,5°C.
Beispiel 3 8-Chlor-l-methyl-6-(2,6 difluorphenyI)-TABDA (3)
Eine Lösung aus 6,0 g (0,0186 Mol) 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-DHBDA-thion
und 4,14 g (0,0558 Mol) Essigsäurehydrazid in 250 ml ^ 1-Butanol wurde zum Rückfluß erhitzt. Während der ersten Stunde
™ wurde ein Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet,
um den gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Das Erhitzen wurde l8 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit MeCl extrahiert. Die organische Schicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels lagen 6,8 g einer orangefarbenen festen Substanz
vor, die aus Äthanol umkristallisiert wurde; man erhielt (3) in zwei Ernten in einer Menge von 4,5 g (70#) mit F. 278-279,50C.
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Analyse: Berechnet für:
C: 59,22; H: 3,22; Cl: 10,28; P: 11,02
N: I6,26i
N: 16,18.
Erhitzt man das Reaktionsgemisch auf eine niedrigere Temperatur
(indem man 1-Butanol durch Äthanol ersetzt) oder über einen kürzeren Zeitraum, so kann das offenkettige Zwischenprodukt, 2-(2-Aoetylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiaze.
pin isoliert werden. Dieses Material zeigt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol P. 0
C: 56,28; H: 3,61; Cl: 9,77; F: 10,47;
N: 15,45. ■
N: 15,53.
Eine Lösung von 1,52 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-DHBDA-thion und 1,11 g (0,015 Mol) fissigsäurehydrazid in 50 ml
1-Butanol wurde 12 stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei man einen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch leitete. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde
mit Wasser und HeCl behandelt. Die Phasen wurden getrennt; die organische Schicht wurde Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe Öl wurde mit
Äthylacetat-SSB verrieben; die auf diese Weise gewonnene feste
Substanz wurde abfiltriert. Man gewann so 1,32 g einer festen Substanz mit F. 202 - 203°C. Durch Umkristallisieren aus Äthylaoetat-SSB konnten 1,13 g (7<#) (4) »it P3 203-204°C gewonnen
werden. " "
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Analyse: Berechnet für C17H12^
C: 62,49; H: 3,70; Cl: 10,85; Pt 5,81;
N: 17,15.
Gefunden C: 62,39; H: 3,87; CIi 10,91; P: 6,03
N: 17,11.
Beispiel 5 l-Methyl-6-phenyl-TABDA (5)
Eine Mischung aus 5-Phenyl-DHBDA-thion (4,49 g; 0,0179 Mol),
Essigsäurehydraζid (3,98 g; 0,0537 Mol) und 1-Butanol (200 ml)
wurde unter Rühren 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei ein langsamer Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet
wurde. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rüok-' stand wurde in Wasser suspendiert und mit MeCl extrahiert. Der
Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes auf Äthylaoetaterhielt
man 2,97 g (6O,$6) (5) mit F. 2l6-2l8°C. Eine Analysenprobe
wurde hergestellt, indem man das gewonnene Material aus Äthylacetat umkristailisierte; das umkristallisierte Material wies
P. 230-2310C auf. Das Ultraviolettspektrum (Äthanol) zeigte eine
jsndabsorptlon X max. 216 ( € = 34,550) und Inflektionen bei 243
U - 13.550) und 280 ny,(<s - 4.300).
Analyse: Berechnet für C^H^N^:
C: 74,43; H: 5,14; N: 20,43. ^ Gefunden C: 74,10; H: 5J-8 ; Nt 20,05.
Beispiel 6 e-Chlor-l-propyl-o-phenyl-TABDA (6)
Die Verbindung (6) wurde hergestellt, indem man in der im Beispiel
2 beschriebenen Weise 7-Chlor-5-phenyl-DHEDA-fchion in 1-Butanol mit Buttersäurehydraζid erhitzte und das so gewonnene Produkt weiter
auf 2500C erhitzte. Die Verbindung (6) weist 176-176,50C auf.
Das Ultraviolettspektrum (Äthanol)zeigte eine Endabsorption von \max. 209 {C » 40.450) und Inflektionen bei 237 (<c - 14.900),
( d- 15.850), 270 (d - 5.75Ο) und 290 nuv(c - 3.OOO).
009839/2273
Analyse: Berechnet für C1QH17^
C: 67,75i H: 5,09; CIs 10,53; N: 16,63.
Gefunden: C: 67,96; H: 5,09; Cl: 10,63; N: 16,59.
Beispiel 7 S-Chlor-l-isopropyl-o-phenyl-TABDA (7)
Die Verbindung (7) wurde in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt, indem man 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion in Äthanol
mit Isobuttersäurehydrazid erhitzte und das so gewonnene Produkt
weiter auf 2500C erhitzte.
Beispiel 8 8-Chlor-l,6-diphenyl-TABDA (8)
Die Verbindung (8) wurde in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt, indem man 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion in Äthanol
mit Benzoesäurehydraζid erhitzte und das so gewonnene Produkt
weiter auf 2500C erhitzte. Die gewonnene Verbindung (8) wies F.
50C auf.
Analyse: Berechnet für C22H1(a
C: 71,25; H: 4,08; Cl: 9,56; N: 15,11.
Gefunden C: 71,56; H: 4,17; CIs 9,63; N: 15,16.
Beispiel 9 l-Benzyl-S-ohlor-ö-phenyl-TABDA (9)
Eine Mischung aus 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion (5,74 g; 0,200 Mol),
Phenylessigsäurehydrazid (9,0 g) und 1-Butanol (200 ml) wurde
5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei ein langsamer Stickstoffstrom
durch das Reaktionsgemisch geleitet wurde. Das·Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in
Wasser suspendiert, und eine Stunde gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und in MeCl gelöst.' Die Lösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat-SSB erhielt man
5,28 g (68,6$) (9) mit F. 191-1920C. Eine Analysenprobe wurde
hergestellt, indem man dieses Material nochmals aus Äthylacetat-
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SSB umkristallisierte. Das umkristallisierte Material wies
P. 192,5-193,5OC auf. Das Ultraviolettspektrum (Äthanol) zeigte
eine Endabsorption von \ max. 221 (c - 35-850) und Inflektionen
bei 248 ( C =* 14.550), 265 (<£ - 6.100) und 290 m^( € - 2.300).
Analyse: Berechnet für C23H17ClN^:
C: 71*775 H: 4,45; Cl: 9,21; N: 14,56.
Gefunden C: 71,77* H: 4,635 Cl: 9,32; N: 14,79.
Beispiel 10 S-Chlor-l-äthyl-o-phenyl-TABDA (10)
In der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wurde 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion
in Äthanol mit Propionsäurehydrazid erhitzt. Das gewonnene
Produkt wurde weiter auf 25O°C erhitzt. Man erhielt so (10) rait F. 231,5-232,50C. Das Ultraviolettspektrum (Äthanol)
wies eine Endabsorption von Λ max. 224 (€" » 39.250) und Inflektionen
bei 248 (C - 15.IOO), 266 (£ = 6.900) und 290 nu,(£ = 3.250)
auf.
Analyse: Berechnet für: C1QH15^
C: 66,975 H: 4,68; Cl: 10,99; N: 17,36. Gefunden C: 66,735 H: 4,83; Cl: 10,92; N: 17,29.
Beispiel 11 l-Methyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-TABDA (11)
* Eine Mischung aus 5-Phenyl-7-(trifluormethyl)-DHBDA-thion
(64,9 g; 0,204 Mol), Essigsäurehydrazid (45,3 g; 0,612 Mol) und
Methanol (2.500 ml) wurde unter Rühren und unter Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Während der ersten 2 Stunden
wurde der Stickstoff auch durch die siedende Mischung geblasen. Danach wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. JSine Suspension
des Rückstandes in Wasser wurde eine Stunde gerührt und dann filtriert. Die feste Substanz wurde bei 300C im Vakuum getrocknet.
Man erhielt so 64 g rohes 2-(2-Acetylhydrazino)-7-(trifluor~
methyl)-5-phenyl-3H".lJ(4-benzodiazepin. Dieses Material wurde in
Portionen von 10-2Og unter vermindertem Druck von 12 mm auf
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200°C erhitzt, bis die feste Substanz geschmolzen war und die Blasenbildung geringer geworden war. Die öligen Produkte wurden
vereinigt und bei 4°C gelagert. Das schließlich vorliegende
kristalline Material wurde abfiltriert, mit ßther gewaschen und
getrocknet; man erhielt so 33,4 g Rohprodukt. Die Mutterlauge
wurde über Silikagel (3 kg) chromatographiert, und zwar mit
Hilfe von 5# Methanol-95# Benzol (Volumenprozent); auf diese
Weise erhielt man weiteres Produkt. Die vereinigten Produkte wurden aus nassem MeCl-Äther usnkristallisiert; man erhielt so das
Hydrat von (11) in zwei ümtens 25,2 g mit F. 120,5-127,50C und
12,8 g mit F. 120-1270C. Die erste Ernte wies ein Ultraviolettspektrum (Äthanol) mit λ max« 2Ϊ9 ( ε « 31.400) und Inflektionen
bei 247 (c - 13.100) und 28o ψ(ζ, - 3.850) auf.
Analyse» Berechnet für C,oH^FtjNk s
Cs 63,155 Hs 3,83; Fs 16,65; N: 16,37.
Gefunden für das Hydrats
Cs 59,07; Hs 4,88; F: 15,90; Ns 15,48; .
H2Os 5,85. · - -
Nach HgO-Korrektürs
Cs 62,73s Hs 4,49; F: 16,90; Ns 16,45.
Erhitzt man dieses Produkt 72 Stunden bei einem Druck von 12 mm
Hg auf 800C, so erhält man das wasserfreie (11).
Beispiel 12 l-Methyl-S-nitro-o-phenyl-TABDA (12)
Bine Mischung aus 7-Nitro-5-phenyl-DHBDA-thion (2,97 g* 0,01
Mol), Essigsäurehydra2id (2,21 g; 0,03 Mol) und 1-Butanol
(100 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei man einen langsamen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch blies· Die gewonnene Mischung wurde im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde in Hasser suspendiert und mit MeClextrahiert.
Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silikagel
(200 g) mit 2% Triäthylamin-3# Methanol-95# A'thylacetat (Volumenprozent) chromatographiert. Das auf diese Weise gewonnene
* 009839/2273
■24" 201211$
Produkt wurde aus Methanol-Äthylaoetat umkristallisiert. Es
konnten 0,83 g (26#) (12) mit P. 233-2340C gewonnen werden.
Eine Analysenprobe dieses Materiales wurde hergestellt, indem man nochmals aus Methanol-Äthylaoetat umkristallisiertej die
Analysenprobe wies F. 231,5-232,50C auf. Das Ultraviolettspektrum
(Äthanol) wies eineEndabsorption von X max. 226 (<f 21.500)
und 259 nyt( £« I8.85O) auf.
Analyse: Berechnet für C17N,3N1-O2:
C: 63,94; H: 4,10; N: 21,93.
Gefunden C: 64,05; H: 3,85; N: 21,76.
Beispiel 13 Äthyl-e-chlor-o-phenyl-TABDA-l-carboxylat (13)
Eine Mischung aus 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion (1,95 gi 0,po68
Mol), Oxalsäurehydraζid-monoäthylester (2,7 g; 0,0204 Mol) und
1-Butanol (50 ml) wurde unter Stickstoff 7 Stunden zum Rückfluß
erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit MeCl extrahiert. Der Extrakt wurde
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silikagel (200 g) mit 60# Äthylaoetat-40
% SSB (Volumenprozent) chromatographiert; es wurden 100 ml-Fraktionen
aufgefangen. Die Fraktionen 36-60 wurden eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-SSB umkristallisiert. Man
erhielt so 0,41 g (13) mit F. 234-235,5°C (unter Zersetzung). üine Analysenprobe wurde hergestellt, indem man dieses Material
aus Äthylacetat-SSB umkristallisierte. Man gewann ein Material mit F. 234-2350C (unter Zersetzung). Das Ultraviolettspektrum
(Äthanol) zeigte eine Endabsorption und Inflektlonen bei 223 ( ε - 28.900), 250 (C - 19·100) und 290 m/v( £ - 3.150).
Analyse: Berechnet für C,
C: 62,21; H: 4,12; Cl: 9,67; N: 15,28.
Gefunden C: 62,32; H: 4,02; CIt 9,6l; N* 15,14.
Beispiel 14 8-Chlor-l-methyl-6-(o-chlorpheny3>-TABDA (14)
Eine Mischung aus 1,0 g (0,0031 Mol) 7-Chlor-5-fr-chlorphenyl)-DHBDA-thion,
0,8 g (0,0108 Mol) Essigsäurehydrazid und
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ORlGfNAL INSPECTED
4θ ml 1-Butanol wurde unter Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Während der ersten 5 Stunden wurde Stickstoff langsam
durch die Lösung geblasen. Nach dem Abkühlen und Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum wurde das Produkt gut mit Wasser vermischt und auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 0,9 g
einer orangefarbenen festen Subßtanz mit P. 210-212°c. Diese
Substanz wurde unter Stickstoff in einem Ölbad auf 2500C erhitzt und dann abgekühlt. Die feste Substanz wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert; man erhielt 0,5 g einer lohfarbenen festen
Substanz mit P. 215-2160C (unter Zersetzung). Diese Substanz wurde
in 25 ml 2-Propanol gelöst, filtriert, eingeengt auf 10 ml und abgekühlt.
Die Ausbeute an lohfarbenen Kristallen (14) mit P. 223-2250G
betrug 0,46 g (43$).
Analyse: Berechnet für C17H12Cl2N^:
C: 59,495 H: 3,52; Cl: 20,66; N: 16,32.
Gefunden: C: 59,55J H: 3,78; Cl: 20,72; N: l6,24.
In den folgenden Beispielen I5 bis 32 (einschließlich) entspricht
die Arbeitsweise jeweils der von Beispiel 2.
Beispiel 15 8-Äthyl-l-phenyl-6-(o-chlorphenyl)-TABDA (15)
Zur Herstellung von (15) wird 7-Äthyl-5-(o-chlorphenyl)-DHBDA-thion
in Äthanol mit Benzoesäurehydrazid erhitzt; das entstandene ,
Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel l6 7-Äthylthio-l-methyl-6-(o-bromphenyl)-TABDA (l6)
Zur Herstellung von (16) wird 6-Äthylthio-5-(o-bromphenyl)-DHBDA-thion
in Äthanol mit Essigsäurehydrazid erhitzt; das entstandene
Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 17 10-(Trifluormethyl)-6-^p-(propionylamino)phenyl7-TABDA
(17)
Zur Herstellung von (17) wird 9-(Trifluormethyl)-5-</p-^ropionylamino)phenyl7-DHBDA-thion
in Äthanol mit Ameisensäurehydra ζ id
009839/2273
erhitzt; das entstandene Produkt wird weiter auf 2500 C erhitzt.
Beispiel 18 7-Äthylthio-l-äthyl~6-(o-bromphenyl)-TABDA (l8)
Zur Herstellung von (18) wird 6-Äthylthio-5-(o-bromphenyl)-DHBDA
thion in Äthanol mit Propionsäurehydrazid erhitzt; das entstandene
Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel'19 9-Propoxy-8-brom-l-benzyl-$-/m-(äthylsulfinyl)-
(19)
Zur Herstellung von (19) wird 8-Propoxy-7-brom-5-/m-(äthylsulf inyl),
^ phenyl£-DHBDA-thlon in Äthanol mit Phenylessigsäurehydrazid er-
™ hitzt; das entstandene Produkt wird welter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 20 10-(Dipropylamino)-7-methyl-l-isopropyl-6-^ra-(propylsulfonyl)phenyl7-TAHDA
(20)
Zur Herstellung von (20) wird 9-(Dlpropylamino)-6-methyl-5-^in-(propylsulfonyl)phenyl7-DHBDA-thion
in 1-Propanol mit Isobuttersäurehydrazid
erhitzt; das entstandene Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 21 9-Cyano-l-pr opyl-6~^j?-(trifluormethyl)phenyif-TABDA
(21)
Zur Herstellung von (21) wird 8-Cyano-5-/p-trifluormethyl) phenyl7-DHBDA-thion
in Äthanol mit Buttersäurehydraζid erhitzt; das entstandene
Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 22 9-Nitro-l-phenyl-6-(o-chlorphenyl)-TABDA (22)
Zur Herstellung von (22) wird 8-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-DHBDA-thion
in Äthanol mit Benzoesäurehydrazid erhitzt; das entstandene Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
009839/2273
Beispiel 23 7#10-Dichlor-l-methyl-6-(p-isopropylpheiiyl)-TABDA (23)
Zur Herstellung von (2J) wird 6,9-Dlchlor-5-(p-isopropylphenyl)-DHBDA-thion in Äthanol mit jsssigsäürehydrazid erhitzt; das entstandene Produkt wird weit«!? auf 2500C erhitzt.
Beispiel 24 4-»tethyl--8-brcOT-l-isopropyl-6-(ö^fluorphenyl)-TABDA (24)
Zur Herstellung von (24) wird 3-Methyl-7-broni-5*(o*fluorphenyl) -DHBDA-thion in Äthanol mit Isobuttersäurehydrazid erhitzt; das
entstandene Produkt wird weiter auf 25O0C erhitzt.
Zur Herstellung von (2$) wird ^^öiß-DHBDA-thion in Äthanol mit Sssigsäurehydrazid erhitzt; das ent
standene Produkt wird weiter a\if 25O0O erhitzt,
TABDA (26)
Zur Herstellung von (26) nircl ^(PropylsulfonylJ-T-methyl-S-nyl-DHBDA-thion in Xthanol mit Propionsäurthycirazid erhitzt;
das entstandene Produkt wJbcd weiter aiif 250^C erhitzt.
Zur Herstellung von (27) wird 7-.(Diiaithyianiino)-5-phenyl-DHBDA-thion in Äthanol mit AetisÄnsäürehydrazid erhitZt; das entstanden· Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt·
Beispiel 88 7#10-DioWor*l-phen^
TABD4 (28)
Zur Herstellung von (28) wird 6,9-Diehlor-5-(p-ieepropylphenyl)-DHBDA-th lon in Äthanol mit Benzoesäurehydrazid erhitzt; das entstanden» Produkt wird weiter auf 25Q0O erhitzt*
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-as- - 2012110
Beispiel 29 7,9-Diäthyl-l-benzyl-6-(m-äthylphenyl)-TABDA (29)
Zur Herstellung von (29) wird 6,8-Diäthyl-5-(m-äthylphenyl)-DHBDA-thlon
in Äthanol mit Phenylessigsäurehydrazld erhitzt; das
entstandene Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 30 7-Nitro-l-methyl-6-(o-cyanophenyl)-TABDA (30)
Zur Herstellung von (30) wird 6-Nitro-5-(o-cyanophenyl)-DHBDA-thion
in Äthanol mit Essigsäurehydraζid erhitzt; das entstandene Produkt
wird welter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 31 8-(Dipropylamino)-6-(o-nitrophenyl)-TABDA (31)
Zur Herstellung von (3I) wird 7-(Dipropylamino)-5-(o-nitrophenyl)~
DHBDA-thion in Äthanol mit Ameisensäurehydrazid erhitzt; das entstandene
Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.
Beispiel 32 10-(Acetylamino)-l-äthyl-6-(p-oyanophenyl)-TABDA (32)
Zur Herstellung von (32) wird 9-Aoetylamino-5-(p-oyanophenyl)-DHBDA-thion
in Äthanol mit Propionsäurehydrazid erhitzt; das entstandene Produkt wird weiter auf 2500C erhitzt.·
Beispiel 33 Butyl-8-chlor-6-(m-nitrophenyl)-TABDA-^carboxy la t (33)
* In der im Beispiel 13 beschriebenen Weise wird eine Mischung aus
7-Chlor-5-(m-nitrophenyl)-DHBDA-thion, Oxalsäurehydrazid-monobutylester
und 1-Butanol 7 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt.
Man gewinnt so (33)·
Beispiel 34 Methyl-9-fluor-6-(2,4-dichlorphenyl)-TABDA4carboxylat
(34)
Zur Herstellung der Verbindung (34) erhitzt man in der im Beispiel
13 beschriebenen Weise eine Mischung aus 8-Fluor-5-(2,4-dichlorphenyl)-DHBDA-thion,
Oxalsäurehydraζid-monomethylester und 1-Butariol
■7 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß.
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Beispiel 35 e-Chlor-o-phenyl-TABDA (35)
Eine Mischung aus 5*7^ g (0,020 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-DHBDA-thion,
3*6 g (0,060 Mol) Ameisensäurehydraζid und 200 ml 1-Butanol wurde
3,75-Stunden zum Rückfluß erhitzt, vfobei ein langsamer Stickstoffstrom
durph die Mischung geblasen wurde. Die Mischung wurde dann eingeengt, der Rückstand wurde im Wasser suspendiert und die Suspension
wurde filtriert* Der Filterkuchen bestand im wesentlichen aus unverändertem Ausgangsmaterial. Das Filtrat wurde, eingeengt
und während des Einengens mit Äthylaoetat und SSB versetzt. Man
erhielt auf diese Weise 2,54 g eines,Rohproduktes mit F, 220,5-2250C.
Durch Umkristallisieren dieses Materiales aus Ä'thylacetat-SSB
erhielt man (.35) mit F. 228-229°C. Das Ultraviolettspektrum (Äthanol) wies eine Jändabsorption von λ max. 222 ( I = 4o.95o) und
Inflektionen bei 245 (£ = 16.200) und 285 ιϊια,( ε = 3.500) auf.
Analyses Berechnet für C^H11^
C: 65,20; Hj 3,76i Cl: 12,03; N: 19,01.
Gefunden Cj 65,26; Hj 3,56; Cl: 12,30; N: 18,95.
In der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise lassen
sich auch andere 5-Phenyl-DHBDA-thioneder Formel I mit Säurehydraziden
der Formel II kondensieren* wobei man andere neue 6-JPhenyl-TABDA
erhält. Die im folgenden aufgeführten Verbindungen lassen sich beispielsweise in der angegebenen Weise gewinnen:
10-Chlor-l-methy1-6-(m-isopropylphenyl)-TABDA
9-(Dipropylamino)-l-phenyl-6-^p-(propionylamino)phenyl7-TABDA
8-(Methylsulfinyl)-l-benzyl-6-(o-nitrophenyl)-TABDA
7-(Äthylsulfonyl)-l-propyl-6-(o-cyanophenyl)-TABDA
4-Propyl-l-isopropyl-6-^m-(methylthio)phenylJ-TABDA
lO-Fluor-T-ohlor-l-äthyl-o-^p-(trifluormethyl)phenyl7-TABDA
7,9-Diäthoxy-l-methyl-6-(m-äthoxyphenyl)-TABDA '
7-(Propylthlo)-6-(m-jodphenyl)-TABDA
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8-(Acetylaminp)-6-(ρ-jodphenyl)-TABDA
4-Propyl-6-(o-jodph«nyl)-TABDA
4-Xthyl- 1-methyl-6-/p- ( äthylthlo) phenyj7-TABDA
4-Me thyl-7 ,10-diohlor-l-äthyl-6-(ra-isopropoxyphenyl) -TABDA
9- ( Propionylamino) -1-propy 1-6-/5- (propylthio) phenyl7-TABDA
7-(Dlisopropylamino) -l-phenyl-6r/p-(dipropylamino) phenyl7-TABDA
sowie
4-Isopropy1-7,9-dijod-l-benzyl-6-phenyl-TABDA
8-Chlor-l-methyl-6-(3,4-dimethylphenyl) -TABDA
6- (2-Methyl-4-methoxyphenyl) -TABDA
B-Methylthio-l-methyl-o-phenyl-TABDA S-Methoxy-l-methyl-ö-phenyl-TABDA u. ä.
B-Methylthio-l-methyl-o-phenyl-TABDA S-Methoxy-l-methyl-ö-phenyl-TABDA u. ä.
009839/2273
Claims (1)
- Patentansprüche1. 6-Phenyl-4H-s~triazolo[4»3-a][i ,4]benzodiazepine der FormelR5XV1.in welcherR -Wasserstoff,Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder -COOR1T- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomenj>5, R^ und Rc - Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 , Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro,Cyano, Trifluormethyl oder Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Acylamino oder Dialkylamino - wobei in den letzten 6 Fällen die Kohlenstoffketten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten -bedeuten, einschliesslich der pharmakologisch akzeptablenR.1' R1B2IÖ09839A2273Säureanlagerungssalse2· Verbindung nach. Anspruch I9 in welcher R Methyl, E1, E2* B-, und Rc Wasserstoff und S* 8-ChIor bedeuten, nämlich 8-0hlor-1 -me thyl-6-ph*nyl-4H-«-triaeolo( 493-aK 1,4) -bensodiasepin·3. Verbindung naoh Anspruch 1, In welcher S Methyl, E1 und Bc Wasserstoff, E2 2-11IuOr9 B, 6-Fluor, R^ 6-Ohlor bedeuten, nämlich 8-Ghlor-1-»ethyl-6-(2,6-difluorph*nyl)-4H-e~triaiolo-(4,3-a)(1,4)btn«odia«epln. .4· Terbindung naoh Anspruch 1, in welcher E Mtthyl, R|, E2 und E5 Wasserstoff9 E- o-lluor9 R-, 8-Ohlor bsdsutsn, nämlioh 8-Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphtnyl)-4H-s-tria«olo(4,3-a)(1t4)-b*neodla**pin.5· Yertindung naoh Anspruch 1, in welcher B Mt thy I1 E1, Eg» B, Bj und Ε« Wasserstoff bedeuten, aasüLioh 1-jlethyl-6-phenyl-4H-e-trla*olo (4,3-a) (1»4) bsniodiasspiji·6. Verbindung nach Anspruch L9 in welcher B Propyl, B^9 B29 *5 und Bc Wasserstoff, E. 8-Chlor bedeuten, nttsdich e-Ghlor-1-propyl-6-phenyl-4H-e~triaeolo(4,3-a)(1,4)bensodiasepin«7· Verbindung nach Anspruch 19 in welcher B Phenyl, R-, E29 Β· und Bc Wasserstoff, R, 8-Ohlor bedeuten, nämlioh S-Oblor-1,6-<iiph*nyl~4fi-e-triazolo(4,3-*){ 194)beniodiasepin.8. Verbindung nach Anspruch 19 in welcher B lsnsyl, R1, B29 B^ und Bc Wasserstoff, B* 8_Ghler bedeuten, näalich t-Beneyl-8-chlor-6-phenyl-4H~3-triÄEOlo(4,3~a)(1f4)bensoiiiftiepin.9. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher B Äthyl, R1, B2, 1« und B^ Wasserstoff, B^ 8-CitUr bedeuten, nämlich 1-Athy1-8-chlor-6»phenyl-4H-e-triasolo (4,3-a). (.1,4) beneodiasepin.TO. Verbindung naoh Anspruch 1, in welcher B Methyl, E-, E2, E,009339/2273und Bc Wasserstoff ,E2, 8-Trifluormethyl -..bedeuten, näinlieh 1 -Me thyl-ö-phenyl-e- C/fcrif luormethyl) -4H-s-triazolo(4j3-a)- : (.1,4) benzodiazepine ".."...11» Verbindung nach Anspruoh t, in welcher E Methyl, B1, B2, B* und Bc Wasserstoff,E, 8-Bätro bedeuten, nämlich f-Methyl-X^f^-a)(.1,4) benzodiaz epin.12. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher B Ithoxycarbonyl, B1, B2, E5 und B5 WaBSerstoff und E> 8-öiilor bedeuten, nämlich lthyl-8-ehlor-6-phenyl^4B&-s™triazolo(4,3-ä)(,1,4)~ benzodiazepin-l-carbozylat,13.# Verbindung nach Anspruch 1, in welcher E Methyl, E-, Bp und Bc Wasserstoff, B, p*-Qhlor und E^ 8-Ohlor bedeuten, nämlich 8-0hlor-»1i-methyl-6-(o-chlorphenyl).-4H-s-triazolO->1'4. Verbindung nach Anspruch t, in welcher E,-E-,- E2, E5 und B5 Wasserstoff und E. 8-Qhlor bedeuten, nämlich 8-Ghlor-(3*-a) (1,4)benzodiazepin.15» Verbindung nach Anspruch 1, in welcher E Methyl, E-, E2, E^ und Ec Wasserstoff und E* 8-Methylthio bedeuten, nämlich 8-Methylthio-t.-methyl-6-phenyl-4H-s~triazolo(4,3-a) (1,4 )-benzodiazepin«1;6. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher E Methyl, E-, B2, E, und Ec Wasserstoff und E^, 8-Methoxy bedeuten, nämliah , 8-Methoxy-1 -me thyl-6-phenyl-'4li&-s-triazolo (4,3-a) (.1,4) benzodiazepine17. 2- (2-Acylhydrazino ) -S-phenyl-SH-' ΐ, 4~b enz odiaz epina der FormelORIGINAL INSPECTED
201 2190 O Il ITH-NH-C-R (in)in welcher R, R1, R1, R2, R,, R. und Re die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben*18. Verbindung nach Anspruch 17, in welcher R Methyl, R1, R2,R, und Rr- Wasserstoff und R, 7-Chlor bedeuten, nämlioh 3 ο 42-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodlazepin.19. Verbindung nach Anspruch 17, in welcher R Methyl, R1-und Rc Wasserstoff, R2 2-Pluor, R, 6-Pluor und &. 7-Chlor bedeuten, nämlich 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiasepin.20. Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4H-e-triazolo-(4,3-a)(1,4)benzodiazepinen der Formel IV gemäss Anspruch 1, in welcher R, R1, R1, R2, R->, B^ und Rr- die dort angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der Formel(D0BK3JNAL INSPECTEDin veloher B^, Eg, E-, E* und Ε« ebenfalls die angegeben· leteutung haben, «it «ines Süurehydr&eid der lormel-i(wobei & wieder die angegebene Bedeutung hat) in einen organischen lösungsmittel kondtntiert» ·ο daS san ein Geäitoeh Eue einer Terbindung der formel IT und dea enteprechen- * Ami a.-(2-Aoylhydrftiiao)-5-ph«ayl-3H-1,4~beniodia««pin der lexmel HX geaäl Anspruch 17 erhfelt, welches anaehlieeeend auf eine Seapezmtur τοη etwa 2500C erbJLtat wird, um die Tereinduag 4er Torael III ebenfalls in die gewünschte Yer-Biaiung der lomel IT uasuwttndeln.21« Terfahren aaeh Anipruoh 20, dadurch gekennzeichnet, daß man . als luegangSBAterial 7-Qhlor^1»3-dihydro~5-phenjl-i?H.-1,4-l»e»iodiasepin-2-thlon und als Säurehydrasid Besigsäurehfdraiii verwendet, eo da· aan e-Chior-i-eethyl-fi triaselo(4t3-a)(1 $ 4)-b«n*odia*epin gewinnt»Für She Upjohn Ooap&ny,KI Kioh., Y.St.i.Eechfsanwfilt0G9G33/2273BA ORIGINAL
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2156472A1 (de) * | 1970-11-23 | 1972-05-31 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten |
| DE2203782A1 (de) * | 1971-02-09 | 1972-08-24 | The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.StA.) | Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepinen sowie neue Triazolobenzodiazepine und deren Zwischenprodukte |
| FR2122485A1 (de) * | 1971-01-21 | 1972-09-01 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2164778A1 (de) * | 1971-03-03 | 1972-10-19 | Upjohn Co | 6-(o-Halogenphenyl)-l-methyl-4H-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu - benzodiazepine und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2220716A1 (de) * | 1971-04-28 | 1972-11-09 | Upjohn Co | Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2220623A1 (de) * | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Upjohn Co | Neue 4H-s-Triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine |
| DE2222068A1 (de) * | 1971-05-10 | 1972-11-23 | Upjohn Co | 1,6-Disubstituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepine,deren Saeureadditionssalze und N-Oxide,sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3714178A (en) * | 1971-09-30 | 1973-01-30 | Upjohn Co | 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION |
| DE2237592A1 (de) * | 1971-08-04 | 1973-02-15 | Upjohn Co | Neue benzodiazepine |
| JPS4892399A (de) * | 1971-11-15 | 1973-11-30 | ||
| US3870793A (en) * | 1971-08-09 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Animal feed and process |
| US4000289A (en) * | 1971-07-08 | 1976-12-28 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| US4082761A (en) * | 1973-09-04 | 1978-04-04 | The Upjohn Company | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts |
| EP2087893A1 (de) | 2008-02-05 | 2009-08-12 | Laboratorios Bagó S.A. | Zusammensetzungen mit Alprazolam zur Behandlung von primärer Schlaflosigkeit und Schlaflosigkeit in Zusammenhang mit Angstzuständen sowie Verfahren für deren Zubereitung |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE779988R (fr) * | 1969-03-17 | 1972-08-29 | Upjohn Co | Nouvelles 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)- benzodiazepines douees d'activite pharmacologique et leur procede de |
| BE758921A (fr) * | 1969-11-15 | 1971-04-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
| BE759099A (fr) * | 1969-11-18 | 1971-04-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de fabrication de composes heterocycliques |
| YU34997B (en) * | 1970-03-27 | 1980-06-30 | Hiroyuki Tawada | Process for preparing benzodiazepine derivatives |
| DE2164777A1 (de) * | 1971-03-03 | 1972-09-07 | Upjohn Co | 8-Nitro-6-(o-halogenphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu-eckige Klammer auf 1-4 eckige Klammer zu benzodiazepine und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| YU36376B (en) * | 1971-03-03 | 1983-06-30 | Upjohn Co | Process for producing dihalo-6-phenyltriazolobenzodiazepine-5-n-oxide |
| CH545302A (de) * | 1971-04-08 | 1974-01-13 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten |
| GB1331015A (en) * | 1971-04-28 | 1973-09-19 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo-4,3-a-1,4-benzodiazepines |
| GB1373300A (en) * | 1971-09-08 | 1974-11-06 | Upjohn Co | Triazolobenzodiazepines and the manufacture thereof |
| GB1381158A (en) * | 1971-09-13 | 1975-01-22 | Upjohn Co | Benzodiazepines and the manufacture thereof |
| US3767661A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| BE790838A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Upjohn Co | Nouvelles 1-aminophenyl-6-phenyl-s-triazolo (4,3-a) (1,4)- benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| FR2128552A2 (en) * | 1972-03-02 | 1972-10-20 | Upjohn Co | S-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepines - as anxiolytic agents, muscle relaxants |
| CH572056A5 (de) * | 1972-11-28 | 1976-01-30 | Ciba Geigy Ag | |
| CH579083A5 (de) * | 1972-12-29 | 1976-08-31 | Ciba Geigy Ag | |
| US4978753A (en) * | 1973-01-15 | 1990-12-18 | The Upjohn Company | 7-phenylpyrimido[1,2-alpha][1,4]benzodiazepin-3(5H)-ones |
| US4169150A (en) * | 1975-11-12 | 1979-09-25 | Teijin Limited | Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| US4431589A (en) * | 1980-12-11 | 1984-02-14 | Lilly House | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals |
| US4455307A (en) * | 1982-01-04 | 1984-06-19 | The Upjohn Company | Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines |
| US4375473A (en) * | 1982-01-04 | 1983-03-01 | The Upjohn Company | Method |
| DE3332830A1 (de) * | 1982-09-16 | 1984-03-22 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden |
| US4508726A (en) * | 1982-09-16 | 1985-04-02 | The Upjohn Company | Treatment of panic disorders with alprazolam |
| US4481208A (en) * | 1983-06-06 | 1984-11-06 | The Upjohn Company | Treatment of panic disorders with estazolam |
| US4689413A (en) * | 1983-03-17 | 1987-08-25 | The Upjohn Company | Triazolo-benzodiazepine-1-ethanamines as diuretics |
| US4514407A (en) * | 1983-03-17 | 1985-04-30 | The Upjohn Company | 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics |
| US4474699A (en) * | 1983-05-25 | 1984-10-02 | The Upjohn Company | Preparing 1-aminomethyl-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines in improved procedures |
| US4588721A (en) * | 1983-09-12 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Treatment of negative symptoms of schizophrenia |
| US4547499A (en) * | 1984-05-10 | 1985-10-15 | The Upjohn Company | 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use |
| US4634703A (en) * | 1985-10-25 | 1987-01-06 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of panic disorders |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
| US4856303A (en) * | 1988-07-21 | 1989-08-15 | Whirlpool Corporation | Agitator thrust spacer for automatic washer |
| US5225198A (en) * | 1991-08-27 | 1993-07-06 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines |
| US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
| JP3688293B2 (ja) * | 1993-09-29 | 2005-08-24 | アルザ・コーポレーション | モノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤 |
| EP1100508B8 (de) | 1998-06-09 | 2004-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmazeutische kombination mit einer trizyclischen verbindung und mindestens einer von zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung oder verhinderung von schlafstörungen |
| JP2005503425A (ja) | 2001-05-24 | 2005-02-03 | アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション | 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出 |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| US20040234916A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| MXPA06003451A (es) * | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion osmotica para suministro controlado de alprazolam. |
| US20050163843A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Alprazolam formulations |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| EP1781360A1 (de) | 2004-08-12 | 2007-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol-arzneiabgabevorrichtung mit perkussiv aktivierten wärmepackungen |
| US8277840B2 (en) * | 2005-07-22 | 2012-10-02 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Sustained release formulation of alprazolam |
| US20070087055A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | David Jan | Directly compressible extended release alprazolam formulation |
| US20070218135A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Sustained release matrix pharmaceutical composition |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| US8106189B2 (en) * | 2007-10-03 | 2012-01-31 | Centaur Chemicals Pvt Ltd | Process for preparation of triazol-benzodiazepine derivatives |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| US10289671B2 (en) * | 2008-05-07 | 2019-05-14 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Graphically displaying selected data sources within a grid |
| US8555875B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| ES2683902T3 (es) | 2011-06-14 | 2018-09-28 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de benzodiacepina |
| WO2018083051A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases |
| KR20250048151A (ko) | 2016-12-09 | 2025-04-07 | 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. | 간질 치료 방법 |
| US12214118B2 (en) | 2018-02-02 | 2025-02-04 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Electrical condensation aerosol device |
| CN109748922B (zh) * | 2019-01-15 | 2020-04-14 | 山东安信制药有限公司 | 一种阿普唑仑i晶型的制备方法 |
| UA129503C2 (uk) * | 2020-03-31 | 2025-05-14 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ БЕНЗОДІАЗЕПІНУ ЯК ПОЗИТИВНІ АЛОСТЕРИЧНІ МОДУЛЯТОРИ ГАМК<sub>A</sub> ГАММА-1 |
| EP3901155A1 (de) * | 2020-04-20 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Neue benzodiazepinderivate als gaba a gamma1 pam |
| JP2024521399A (ja) | 2021-06-10 | 2024-05-31 | ニューレリス、インク． | 小児患者における発作性障害を治療するための組成物および方法 |
| JP2024537773A (ja) | 2021-09-29 | 2024-10-16 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | ＧＡＢＡ Ａγ１ ＰＡＭとしての新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
| KR20240073892A (ko) | 2021-10-06 | 2024-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Gaba a gamma1 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 벤조디아제핀 유도체 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2891862A (en) * | 1956-11-06 | 1959-06-23 | Eastman Kodak Co | Stabilized photographic silver halide emulsions |
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-
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1981
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2156472A1 (de) * | 1970-11-23 | 1972-05-31 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten |
| FR2122485A1 (de) * | 1971-01-21 | 1972-09-01 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2203782A1 (de) * | 1971-02-09 | 1972-08-24 | The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.StA.) | Verfahren zur Herstellung von Triazolobenzodiazepinen sowie neue Triazolobenzodiazepine und deren Zwischenprodukte |
| DE2164778A1 (de) * | 1971-03-03 | 1972-10-19 | Upjohn Co | 6-(o-Halogenphenyl)-l-methyl-4H-striazolo eckige Klammer auf 4,3-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu - benzodiazepine und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2220716A1 (de) * | 1971-04-28 | 1972-11-09 | Upjohn Co | Neue Amido- und Amino-triazolobenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2222068A1 (de) * | 1971-05-10 | 1972-11-23 | Upjohn Co | 1,6-Disubstituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepine,deren Saeureadditionssalze und N-Oxide,sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2220623A1 (de) * | 1971-05-11 | 1972-11-16 | Upjohn Co | Neue 4H-s-Triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine |
| US4000289A (en) * | 1971-07-08 | 1976-12-28 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| DE2237592A1 (de) * | 1971-08-04 | 1973-02-15 | Upjohn Co | Neue benzodiazepine |
| US3870793A (en) * | 1971-08-09 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Animal feed and process |
| US3714178A (en) * | 1971-09-30 | 1973-01-30 | Upjohn Co | 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION |
| JPS4892399A (de) * | 1971-11-15 | 1973-11-30 | ||
| US4082761A (en) * | 1973-09-04 | 1978-04-04 | The Upjohn Company | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts |
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