DE2016703A1 - Verfahren zur Herstellung von Peptiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Peptiden

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Description

FARBWERKE HOECHST AG. , vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: HOE 70/F
Datura: 7. April 1970 Dr. Hg/stl
Verfahren zur Herstellung von Peptiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Peptiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
a) ein Peptid oder dessen Derivate mit mindestens einer freien Aminogruppe mit Isobornyloxycarbonylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einem pH-Wert zwischen 6 und lh oder mit einem Isobornyloxycarbonyl~aktivester umsetzt oder
b) eine N-Isobornyloxycarbonyl-aminosäure oder ein N-Isobornyloxycarbonyl-peptid, die keine freien Aminogruppen enthalten, mit einer Aminosäure, deren Aminogruppe frei und deren Carboxylgruppe durch Salzbildung oder eine Schutzgruppe blockiert ist, oder mit einem Peptid, das mindestens eine freie Arninogruppe enthält, nach in der Peptidchemio üblichen Kondensationsniethoden umsetzt
und gegebenenfalls den Isobornyloxycarbonyl-reiit durch Behandlung mit einer starken Säure abspaltet.
109843/1818 bad orig/nal
- 2 - HOE 70/F ΌΗ8
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Isobornyloxycarbonyl-Schutzgruppe, die zum Urethantyp gehört, läßt sich» obwohl sie sich von einem sekundären Alkohol ableitet, überraschend glatt mit Säuren wie z.B. Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Eisessig· unter milden Bedingungen abspalten.
Die bisher am häufigsten benutzten Schutzgruppen für Amino- bzw. Iminofunktiorien von Aminosäuren zählen ebenfalls zum Urethantyp,lassen sich aber in vielen Fällen, zumals wenn sie sich von einem primären oder sekundären Alkohol ableiten wie die Carbobenzoxy-, p-Phenylazocarbobenzoxy-, Diisopropyline fchoxycarbonyl-, CyclopentyIoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, 2-Methyl-C3rclohexyloxycarbonyl-Gruppe nur unter härteren Bedingungen mit sehr starken Säuren wie Bromwasserstoff, wobei häufig zusätzlich erwärmt werden muß, abspalten (vgl. I?. Schröder und K. Lübke, "The Peptides", New York and London, Band I, I965, Seiten 22 bis *H sowie K. Blaha und J. Rudinger, Collection Czechoslov. Chem. Commun., Band 30»1965» Seiten 599 bis 6Oh). Die p-Methoxy-carbobenzoxy-, tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amylox3rcarbonyl- und 1-Adamantyloxycarbonyl-Gruppen kann man mit schwächeren Säuren wie Trifluoressigsäure abspalten, ihre Einführung in Aminosäuren ist aber durch den Umstand wesentlich erschwert, daß ihre Chloride bei Raumtemperatur instabil sind (s. Experientia, Band 25, I969, Seiten 576 bis 578 sowie Bulletin Chem. Soc. Japan, Band h2, 19<$9, Seiten 809 bis 811) und man im allgemeinen auf die schwerer zugänglichen Azide oder Aktivester angewiesen ist. Lediglich 1-Adamantyloxy-carbonylchlorid ist einigermaßen beständig, setzt sich aber mit zahlreichen Aminosäuren nur in schlechten Ausbeuten um (s. J. Araer. Chem. Soc. Band 88, I966, Seiten 1088 bis 1992), und außerdem ist das als Ausgangsmaterial dienende 1-Adamantanol relativ schwer zugänglich. Bei der p-Methoxycarbobenzoxy-Gruppe stört weiterhin die Instabilität gegen katalytische Hydrierung, so daß die oft erstrebte selektive Abspaltung der Carbobenzoxy-Gruppe, die mit katalytisch
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erregtem Wasserstoff leicht entfernbar ist, nicht möglich ist. Das zur Einführung der tert.-Butyloxycarbonylgruppe verwendete tert.-Butyloxycarbonylazid ist überdies physiologisch gefährlich (vgl. Chimia, Band 23, I9.69, S. 298).
Die neue Amino- bzw. Iminoschutzgruppe besitzt diese Nachteile nicht, da sie in sehr hohen Ausbeuten mittels des leich zugänglichen und bei Raumtemperatur sehr stabilen Tsobornyloxycarbonylchlorids einführbar ist. Auch ist sie gegen kataly-tische Hydrierung stabil und bei Raumptemeratur mit Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff leich abspaltbar.
Die Tierstellung der Isobornyloxycarbonyl-Peptide erfolgt durch Umsetzung von Peptiden bzw. deren Derivaten, die wenigstens eine oder mehrere freie Amino- oder Iminogruppen aufweisen, mit dem sehr stabilen Isobornyloxvcarbonylchlorid, das man entweder vor Beginn oder im Verlauf der Acylierung zusetzt. Man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden M-jttels wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, - acetaten, -amiden, -alkoholaten oder tert. organische Aminen, wodurch eine freie Carboxylgruppe salzartig gebunden und freiwerdende Salzsäure abgefangen werden. So verwendet man z.B. Natriumtrydroxyd, Kai iuinhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, -amid, -acetat, tert. Amine wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N-Methyl-morpholin, N-Äthylinorpholin. Man arbeitet bei - I5 i>±s +50 C, bevorzugt O bis 25 C, und einem pII-Tvrert von 6 bis 1U, bevorzugt bei pH 8 bis 10. Es kann racemisches oder optisch aktives Isobornyloxycarbonylchlorid (D- oder L-Form) verwendet werden; man erhält die Chloride leicht aus D.L-Isoborneol bzw. D- und L~Isoborneol (s. J. Chein. Soc. (London) Band 91 > 19O7i Seiten 1973 bis 1981 sowie J. Chem. Soc. Band 127, 1925, Seiten 1^78 bis 1^79) mit Phosgen in an sich bekannter Weise.
Die neue Schutzgruppe kann ebenso mit Hilfe eines D.L-, D- oder L-Isobornyloxycarboiiyl-aktivesters wie z.B. 2.4.5-
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2Q16703
- h - HOE 70/F 048
Trichlorphenyl- oder N-Hydroxysuccinimidesters eingeführt werden. Die benötigten Isobornyloxycarbonylaktivester sind z.B. aus Isobornyloxycarbonylchlorid und der aktivierenden Komponente wie Trichlorphenol oder N-Hydroxysuecinimid leicht zugänglich.
Als Lösungsmittel kommen bei der Einführung der Schutzgruppe 'Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther,Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin und andere, in der Peptidchemio gebräuchliche Lösungsmittel,allein oder in Mischung miteinander, in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren -erlaubt die Verwendung von N-Iso· bornyloxycarbonyl-Aminosäuren, die sich von allen in natürlich vorkommenden Peptiden anzutreffenden oder synthetisch zugänglich enjjO - oderuz-Amino- oder Iminosäuren in ihrer L-,D- oder racemischen Form ableiten können, z.B. die Verwendung von neutralen N*' -Isobornyloxycarbonyl-Aminosäuren wie z.B. No^ -Isobornyloxycarbonyl-glycin, -alanin, -valin, norvalin, -leucin, -isoleucin, -norleucin, -aminobuttersäure, -isovalin, -aminoeyclohexancarbonsäure, -phenylalanin, -C-phenylglycin asparagin, -glutamin, -methionin und Diisobornyloxycarbonylcystin, ferner von N1^ -Isobornyloxycarbonyl-Atninosäuren wie z.B. N-Isobornyloxycarbonyl-ß-alanin, -Tf-aminobuttersäure, und - C-aminocapronsäure, weiterhin von N-Isobornyloxycarbonyl-Aminosäuren mit funktionellen Gruppen in den Seitenketten, die geschützt sein können, wie z.B. N -Isobornyloxycarbonylserin, N«^ - Isobornyloxyearbonyl-O-tert.-butyl-serin, N1-^-Isobornyloxycarbonyl-threonin, N01' -Isobornyloxycarbonyl-tyrosin, N0*- -Isobornyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-tyrosin, N0'' -Isobornyloxycarbonyl-dihydroxyphenylalanin, N^-Tsobornyloxycarbonyl-S-benzyl-cystein, N°^-Isobornyloxycarbonyl-tryptophan, N^-N Diieobornyloxycarbonyl-histidin, außerdem von N-Tsobornyloxycarbonyl-diaminosäuren, in denen die andere Aminogruppe mit einem zweiten Isobornyloxycarbonyl-rest oder mit einer
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- 5 ■» HOE 70/F 048
anderen N-Schutzgruppe blockiert ist, wie z.B. N^'-Isobornyl-' oxycarbonyl~N*~ -tert.-butyloxycarbonyl-lysin, N^-Benzyloxycarbonyl-No·-Isobornyloxycarbonyl-lysin und N^-Isobornyloxycarbonyl-N" -benzyl-oxycarbonyl-ornithin, des weiteren von N-Isobornyloxycarbonyl-aminodicarbonsäuren, die eine freie und eine geschützte Carboxylgruppe aufweisen, wie z.B. N -Isobornyloxycarbonyl-glutaminsäure-^-teriv-butylester oder N -Isobornyloxy-carbonyl-asparaginsäure-0^ - oder ß-benzylester, darüber hinaus von halogenhaltigen N-Isobornyloxycarbonyl-aminosäuren wie z.B. N-Isobornyloxycarbonyl-ß-chloralanin, N-Isobornyloxycarbonyl-p-chlorphenylalanin, N-Isobornyloxycarbonyl-jodgorgo- ™ säure und N-Isobornyloxycarbonyl-thyroxin, schließlich von mit dem Isobornyloxycarbonyl-rest geschützten aromatischen Aminosäuren oder Aminosulfonsäuren wie z.B.. N-Isobornyloxycarbonylp-aminobenzoesäure oder N-Isobornyloxycarbonyl-p-aminosulfonsäure und schließlich von N-Isobornyloxycarbonyl-Iminosäuren Avie z.B. N-Isobornyloxycarbonyl-prolin, -hydroxy-prolin, -azetidin-2-carbonsäure,-N-methylvalin, -N-methylleucin und -N-methyl-ß-alanin.
Bei der unter b) erwähnten Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der Peptidchemie (vgl. Schröder und Lübke, The Peptides, Academic Press, New York und London, ™
1965 und 1966) bekannten Methoden verwendet, wobei, soweit erforderlich, die gebräuchlichen Schutzgruppen verwendet werden« Die wichtigsten Knüpfungsverfahren sind die Dicyclohexylcarbodiimid-, die Aktivester- und Gemischte-Anhydrid-Methode.
Als N-Isobornyloxycarbonyl-peptide können alle Peptide, in denen sämtliche Aminogruppen mit dem Isobornyloxycarbonyl-rest und außerdem mit anderen Schutzgruppen blockiert sind und in
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denen eine Carboxylgruppe in freier Form vorliegt, eingesetzt werden, wobei andere funktioneile Gruppen in den Seitenketten geschützt sein können·
Diese Isobornyloxycarbonyl-Aminosäuren bzw. -Peptide können mit allen in natürlich vorkommenden Peptiden anzutreffenden oder
synthetisch zugänglichen 0^- oder ^-Amino- oder Iminosäuren in ihrer L-, D- oder racemischen Form einschließlich Diaminocarbon- und Aminodicarbonsäuren, in denen eine Aminogruppe frei vorliegt und die Carboxylgruppen durch Schutzgruppen oder Salzbildung
blockiert sind und weitere funktionelle Gruppen in den
Seitenketten geschützt sein können., umgesetzt werden, weiterhin mit Peptiden, die alle bereits erwähnten natürlich vorkommenden oder synthetisch zugängliche Aminosäuren enthalten können,
eine freie Aminogruppe aufweisen und in denen andere funktionelle Gruppen geschützt sein können.
Die erfindungsgemäßen Peptide besitzen dank der neuen N-Schutzgruppe ausgezeichnete Löslichkeitseigenschaften in organischen Lösungsmitteln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Peptide jeder beliebigen Zusammensetzung und Größe herstellen, falls keine
Einschränkung durch die Methode der Peptidsynthese besteht«
Die Abspaltung der Isobornyloxycarbonylschutzgruppe gelingt
erfindungsgemäß durch Behandeln mit Säuren, wobei man,obwohl
sich die neue zum Urethantyp gehörende Schutzgruppe von einem sekundären Alkohol ableitet, überraschenderweise auch schwächere Säuren als HBr/Eisessig verwenden kann, wie z.B. die anorganischen Säuren HCl1 HF und H2SOk1 gegebenenfalls in organischen Lösungsmitteln," wie z.B. Eisessig, Essigester» Dioxan, Tetrahydrofuran, Nitromethan, Alkoholen oder Dimsthylacetamid oder z.B. die organischen Säuren Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Ameisensäure. Trifluoreseigsäure oder Ameisensäure
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können hierbei gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Möglichkeit, die Isobornyloxycarbonylschutzgruppe unter diesen milden Bedingungen mit schwächeren Säuren als HBr abzuspalten und die Beständigkeit gegen katalytisch« Hydrierung und Basen, erlaubt eine Differenzierung gegenüber anderen Schutzgruppen, z.B· der Benzyloxycarbonylgruppe, die erst mit HBr entfernbar ist· So kann man einerseits die Isobornyloxycarbonylgruppe z.B. mit HCl/Eisessig oder Trifluoressigsäure und andererseits die Benzyloxycarbonylgruppe durch katalytische Hydrierung selektiv abspalten. Außerdem kann die Abspaltung der neuen Schutzgruppen mit sauren Ionenaustauschern vorgenommen werden.
Die Verfahrensprodukte können als Therapeutika Verwendung finden oder zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Peptide, wie z.B. Oxytocin,. Vasopressin oder ACTH oder anderer Therapeutika wie Sulfonamide als Zwischenprodukte eingesetzt werden.
Durch die nachstehenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Es werden*die in der Peptidchemie üblichen Abkürzungen für die einzelnen Aminosäuren und Schutzgruppen verwendet. Für die Isobornylcarbonylgruppe in der racemischen Form wird die Abkürzung Ibc, für die in der D-Form D-Ibc und die in der L-Form L-Ibc eingeführt.
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. 8 - H0E 7°/F
Beispiel 1
Ibc-Pro-GIN-Ala-OH
Die Lösung von 2.15 g ( 5 mMol) H-Pro-GIN-AIa-OH.CF3COOH in 3 ecm Wasser und 1 ecm Dimethylacetamid wird mit 1,25 ecm (6mMol) ,Ibc-Cl versetzt. Unter Rühren tropft man anschließend 4 η Natronlauge bei Raumtemperatur zu, wobei man den pH-¥ert konstant bei 10 hält. Nach dem Versuch von Λ ecm 4 η Natronlauge säuert man mit Citronensäure an, extrahiert mit Essigester und wäscht die Essigester-Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Ausbeute 1.75 g (71 /°)5 Schmp. 83 (Zersetzg.) fsL·/^ : -50.4° (c:- = 1 in Chloroform).
(494.6) Ber. C 58.3 H 7.7 N 11.4 Gef. C 58.3 H 7.9 N 11 .1
Beispiel 2
Ibc-Pro-Leu-Gly-NHg
Die Lösung von 1.62 g (5.5 mMol) Ibc-OSu und 1.47 g (5 mMol) H-Pro~Leu-Gly-NH2. i/2 HgO in 20 ecm Dimethylformamid wird nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur im Hochvakuum eingedampft. Den sirupartigen Rückstand verreibt man in Wasser, wobei er kristallisiert.
Ausbeute 2.3I g (quantitativ); Schmp. 117-1190ZQ(Zp2J -66,6° (c = 1 in Chloroform).
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- 9 - HOE 70/F
6) Ber. C 62.1 H 8.6 N 12.0 Gef. G 61,8 H 8.6 N 12.0
ß) 1.^7 S (5mMol) H-Pro-Leu-Gly-NHg. I/2 H3O werden in 1 ecm Wasser und 1 ecm Dimethylacetamid suspendiert. Nach.der Zugabe von 1.25 ecm (6 mMol) Ibc-Cl tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur und pH 12 - 12.5 4 η Natronlauge zu, versetzt mit 6 ecm Dimethylacetamid und säuert anschließend mit 0,5 m Citronensäure-Lösung an. Das ausgeschiedene Öl nimmt man in Essigester auf und wäscht die Essigester-Lb'sung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der amorphe Rückstand kristallisiert beim Verreiben in Wasser. '
Ausbeute 1.65 g (71 $)5 Schmp. 118 - 120° ߣJ 22J -67.1° (c = 1 in Chloroform). Das Produkt ist mit dem unter qQ erhaltenen chromatographisch identisch.
Beispiel 3
H-Pro-Leu-Gly-NH2*CF COOH
1.00 g (2.15 mMol) IbC-PrO-LeU-GIy-NH2 wird in h ecm Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1 Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur engt man im Vakuum in der Kälte zum Öl ein und verreibt mit 50 ecm absol, Äther. Man dekantiert von den Kristallen, die man nochmals mit 50 ecm frischem absol. Äther behandelt und schließlich über KOII und Pp0C im Hochvakuum trocknet.
Ausbeute 0.855 g (quantitativ). Zersetzung bei 95 - 100°. Die
Substanz ist mit H-Pro-Leu-Gly-NHg. CF-COOH dünnschichtchromatographisch identisch (Rp= 0.21 i /
Fertigplatte Kieselgel F. Merck).
tographisch identisch (Rp= 0.21 in Chloroform/Methanol 8:3,
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- 10 - HOE 70/P 048
Beispiel k
Ibc-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2
^.32 g (10 mMol) H-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2 und 3,2k g (11 mMol) Ibc-OSu werden in 20 ecm Dimethylformamid k Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen im Hochvakuum wird der Rückstand in Äther/ Petroläther verrieben.
Ausbeute 5.3^ g (87 #) ; Schmp. 112 - 115° (Zersetzg.). ^2·. - 36.6° (c=1 in Chloroform)
C Hj1 N O5 (611.8) Ber. C 6k.7 H 8.1 N 11.5
Gef. C 6k.k H 8.1 N 11.7
Beispiel 5
H-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2.CF3COOH
0.61 g (1 mMol) Ibc-Phe-Pro-Leu-Gly-NH» werden in 3 ecm Trifluoressxgsaure gelöst. Nach 1 Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur engt man die Lösung im Vakuum in der Kälte ein und verreibt den Rückstand mit absol. Äther. Die abgesaugten Kristalle wäscht man mit absol. Äther und trocknet sie über KOII und P2 0C ini Hochvakuum.
Ausbeute Q.51 g ( 93 #) 5 Schmp-, 102 - 105° (Zersetzg.). Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch identisch mit H-Phe-Pro-Leu-Gly~NH2.CF CQOH„
109843/1818
- 11 - HOE 70/F 0^8
Beispiel 6
H-Phe-Pro-Leu-Gly-NIig. HCl
Die Lösung von 1.22 g (2 raMol) Ibc-Phe-Pro-Leu-Gly-NHg in 10 ecm HCl/Eisessig wird nach 2 Stunden Stiien bei Raumtemperatur mit 100 ecm absol. Äther versetzt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit absol. Xther und trocknet sie über KOH und P 0„.
Ausbeute O.76 g (81$|. Das Produkt ist chromatographisch mit H-Phe-Pro-Leu-Gly-NH identisch. f
Beispiel 7
(ibe) -Insulin
120 mg (0,02 raMol) Rinderinsulin wrden mit 53 mg (0.i8mM-ol) Ibc-OSu in 1 ecm Dimethylacetamid 2k Stunden gerührt. Die Lösung wird dann mit Xther versetzt. Nach Verreiben wird vom Niederschlag dekantiert und der Rückstand noch zweimal mit Äther behandelt.
Ausbeute 135 rag. Nach Behandlung mit Trifluoressigsäure wird Insulin wieder freigesetzt» wie im Elektropherogramm erkennbar ist.
Beispiel 8
ä) Ibo-Gly-OSu
10,2 g (40 mMol) Ibc-Gly-OH und 5.53 g ( h8 mMol) N-Hydroxysuccinimid in 80 ecm Essigester und 20 ecm Dimethylformamid werden bei 0° mit 8.27 g ( ^O.mMol) Dicyclphexylcarbodiimid
1Q9843/1F 8
- 12 - HOE 70/F O48
versetzt. Nach 12-stündigem SMien bei O und 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur kühlt man wieder auf O ab, saugt vom Harnstoff ab und dampft das FiItrat im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Methanol.
Ausbeute 10.5 S ( 75 $)1 Zersetzung bei ca. 100°.
C1^H24N2O6 (352.4) ' Ber. N 8.0
Gef. N 8.2
b) Ibc-Gly-Pro-Leu-Gly-NH^
Man rührt die Lösung von 1.47 S ( 5 mMol) H-Pro-Leu-Gly-NH^. 1/2 HO und 1.76 g ( 5 mMol) Ibc-Gly-OSu in 10 ecm Dimethylformamid 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt sie anschließend im Hochvakuum ein und verreibt den Rückstand in verdünnter wässriger Citronensäure. Nach dem Dekantieren wird der ölige Rückstand über PpO* getrocknet, in Essigester gelöst und das Produkt mit Petroläther ausgefällt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 2.27 £ (87 i>) , Schmp. 84 - 87° (Zersetzg.). 2jCt7p2: - 46.8° (c= 1 in Chloroform).
C26H43N5°6vH2° ( 523.7) Ber. C 59-7 H 8.7 N 13.4
Gef. C 59.7 H 8.7 N 13.0
c) H-GIy-PrO-LeU-GIy-NH2.CF COOH
1.05 g (2 mMol) Ibc-Gly-Pro-Leu-Gly-NHg.IIgO werden in 2 ecm Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1 stiindigem Stehen bei Raum-· temperatur engt man im Vakuum zum Öl ein, verreibt mit absol. Äther, saugt ab, wäscht mit absol. Äther und trocknet über KOII
1 09843/1R18
- 13 - HOE 70/F O48
und Ρ2 Ο5*
Ausbeute O.83 g ( 91$), Schmp. 83 - 84° (Zersetzg.) 2: -67.5° (c= 1 in Methanol)
Beispiel 9
a) Ibc-Ala-OPCP
2*69 g (10 mMol) Ibc-Ala-OH und 2.93 S (H mMol) Pentachlorphenol in 10 ecm Essigester werden bei O mit 2.06 g (1O mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 12-stündigem Stehen bei 0 saugt man vom Harnstoff ab, wäscht mit Essigester nach und dampft das FiItrat im Vakuum ein.
Ausbeute 5.08 g (95 $) . JjHJ^2'. -10.1° (c=1 in Chloroform).
C2On22NO4Cl5 (533.7) Ber. C 45.0 II 4.2 N 2.6 Cl 33.2
Gef. C 45.3 H 4.2 N 2.4 Cl 33.5
b) Ibc-Ala-Pro-Leu-Gly-NH
1.12 g (2.2mMol) Ibc-Ala-OPCP und 0,57 g (2 mMol) H-Pro-Leu-Cly-NHg.1/2 H„0 werden in 20 ecm Dimethylformamid gelöst. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Essigester verrieben, abgesaugt und in Äther/Petroläther verrieben. Ausbeute 0.92 g (84 $). Schmp. 91 - 9'l° (Zersetzg.) £j$j\^: -49.3° (c = 1 in Chloroform).
C27H^5N5O5. 1/2 H2O (544.7) Ber. C 59.6 II 8.5 N 12.9
Gef. C 59.8 II 8.7 N 12.6
ß) Zur Lösung von 1.35 g (5 mMol) Ibc-Ala-OH und 0,7 ecm (5 mMol) Triäthylamin in 20 ecm Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren bei 0° 0.48 ecm ( 5 mMol) ChloraniisensfiureäthyLester hinzu.
1098M/I818
- 14 - HOE 70/F 048
Den ausgefallenen Niederschlag löst man durch Zugabe von 20 ecm Dimethylformamid und 25 ecm Chloroform. Anschließend werden 1.47 g (5 mMol) H-PrO-LeU-GIy-NII2. 1/2 H2O, in 20 ecm Dimethylformamid gelöst, zugegeben. Nach 1-stündigem Nachrühren dampft man im Hochvakuum ein, löst den öligen Rückstand in Essigester, wäscht die Essigester-LÖsung jeweils dreimal mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verd. Citronensäure-Lösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Äther/Petroläther. Ausbeute 2.08 g (77$). Schmp. 90-94° (Zersetzg.). Das Produkt ist mit dem unter ÖL) erhaltenen dünnschichtchromatographisch identisch.
Die Lösung von 0,68 g (2.5 mMol) Ibc-Ala-OH und 0.45 g ( 2,75 mMol) 3-Hydroxy-4-oxo-3.4-dihydro-1.2.3-benzotriazin in 12 ecm Dimethylformamid wird bei 0 mit 0,52 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird abgesaugt und 0.74 g (2.5 mMol) H-Pro-Leu-GIy-NH2. 1/2 H2O in das Filtrat eingetragen. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, filtriert anschließend und dampft das Filtrat im Hochvakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Äther. Ausbeute 1.32 g (quantitativ). Schmp. 95 - 98° (Zersetzg, ). Die Substanz ist mit den unter <jj) und ß) erhaltenen chromatogrfphisch identisch.
c ) I-I-Ala-Pro-LeU-GIy-NII2. CF3COOH
O.54 g (imMol) IbC-AIa-PrO-LeU-GIy-NH2. 1/2 H2O werden in 2 ecm Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1 stündigem Stehen engt man im Vakuum zum Öl ein und verreibt mit absol. Äther. Man saugt das Trifluoracetat ab, wäscht es mit absol. Äther und trocknet es über KOH und Pp°r· Ausbeute 0.47 g (quantitativ). [C&γ> ·' - 70.9° (c= 1 in Methanol). R = 0.22 in Dutanol / Eisessig / Wasser 3:1:1 (DürinschJ chtf er t igplat te Kieselgel F, Merck).
109B43/1818
- 15 - H0E
Beispiel 10
a) Ibc-Phe-Pro-Leu-Gly-NHp
) Die Lösung von 4.43 g (1O mMol) Ibc-Phe-OSu (hergestellt aus 3.45 g (lOmMol) Ibc-Phe-OH, 1.27 g (HmMol) N-Hydroxysuccinimid-und 2..0.6 g (1O raMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ecm Essigester in quantitativer Ausbeute) und 2.6*1 g (9 mMol) II-Pro-Leu-Gly-NHp. i/2 H_0 in 10 ecm Dimethylformamid wird nach Λ 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur im Hochvakuum eingedampft. Den öligen Rückstand nimmt man in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verd. Citronensäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den schaumigen Rückstand verreibt man mit Äther/Petroläther. Ausbeute 4.51 g, (82 $) , Schmp. 112-115° Z«rsetzg.) /pcf · - 36.6 (c= 1 in Chloroform).
C H^ N O6 (611.8) Ber. C64.7 H 8.1 N 11.4
Gef. C 64.4 H 8.1 N 11.7
ß) 1·73 g (5 mMol) Ibc-Phe-OH werden in 20 ecm Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei - 10 mit 0.7 ecm (5 mMol) Tri- ™ äthylamin und 0.48 ecm ( 5mMol) Chlorameisensäure-äthylester tropfenweise versetzt. Man fügt noch 20 ecm Dimethylformamid und 25 ecm Chloroform zu, wobei eine klare Lösung entsteht. Anschließend-'gibt man die Lösung von 1 .50 g ( 5mMol) H-Pro-Leu-GIy-NH2. 1/2 H2O in 20 ecm Dimethylformamid zu und rührt 1 Stde. bei Raumtemperatur. Nach dem Eindampfen im Hochvakuum löst man den öligen Rückstand in Essigester und arbeitet wie unter-^J) auf. Ausbeute 2.36g(77 $). fÄJ2^'- - 3^.6° (c= 1 in Chloroform). Das Produkt ist mit dem untercK/) erhaltenen dünnschichtchromatographisch identisch.
b) H-Phe~Pro-Leu-Gly-NH 2'IICl
109843/1818
- 16 - HOE 70/F OkS
Die Lösung von 1,22 g ( 2 mMol) Ibc-Phe-Pro-Leu-Gly-NH in 10 ecm 1 η HCl in Eisessig wird nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit lOOccm absol. Äther versetzt. Nach mehrstündigem Stehen und Verreiben saugt man rasch ab, wäscht mit absol, Äther und trocknet über KOH und P2 0** Ausbeute Ο.76 g (81 dp).
ο ^j
Zersetzung bei 127 - 130 .
Ber· cl 7·6
Gef. Cl 7.3
c) H-Phe-Pro-Leu-Gly-NH^CF COOH
Man löst O.6I g (1 mMol) Ibc~Phe-Pro-Leu-Gly-NII2 in 3 ecm Trifluoressigsäure. Nach 1 Stde. Stehen bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum zum Öl ein und verreibt mit absolr Äther, saugt ab, wäscht mit absol. Äther und trocknet im Hochvakuum über P O6. und KOH. Ausbeute 0.53 g (97 ί>)» Zersetzung bei 102 - 105°. R= O.3I in Chloroform/Methanol 8:3 (Dünnschichtfertigplatte Kieselgel F, Merck).
d) L-Ibc-Try-Phe-Pro-Leu-Gly-NHg
0.31 g (0.8 mMol) L-Ibc-Try-OH, Ο.38 g (0.8 mMol) H-Phe-Pro-LeU-GIy-NH2-S HCl und 0.22 g (I.6 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol werden in 3 ecm Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 0.11 ecm ( 0.8 mMol) Triäthylamin und 0.165 g ( 0.8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid bei 0 steht der Ansatz 1 Stunde bei
ο
0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird filtriert, das Filtrat im Hochvakuum eingedampft und der sirupartige Rückstand in Essigester gelöst. Man wäscht die filtrierte Essigester-Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verd. Citronensäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vak, ein. Den Rückstand löst man in heißem Essigester, filtriert und fällt mit Petroläther das Produkt in kristalliner Form aus. Ausbeute 0.53 & ( 83 i>) · Zersetzung bei 150 - 155°.
1 09843/1818
- 17 - HOE 70/F 048
C44H59N7O7 (798.0) Ber. C 66.2 H7.5 N 12.3
Gef. C 66.2 H 7.6 N 12.5
e) H~Try-Phe-Pro~Leu-Gly-NH2.CF COOH
Die Lösung von 0,17 g (0.213 mMol) L-Ibc-Try-Phe-Pro-Leu-Gly-NH9 in 1 ecm Trifluoressigsäure wird nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 30 ecm absol. Äther versetzt» Nach Verreiben saugt man die Kristalle ab. wäscht sie mit absol. Äther und trocknet sie über KOH und Po0e im Hochvakuum. Ausbeute 0.16 g
„ im Hochvakuum. Ausbeute 0.16 g |
(quantitativ). fdJ7-^ * -37.9° (c=1 in Methanol). Rp- 0.58 in Butanol/Eisessig/Wasser 351 * 1 (Dünnschichtfertigplatte Kieselgel F, Merck). '
Beispiel 11
a) IbC-CyS(BzI)-PrO-LeU-GIy-NH,
I.96 g ( 5mMol) Ibc-Cys{Bzl)~OH, I.U7 g (5 mMol) H-Pro-LeU-GIy-NH9. 1/2 HO und 1.35 g ( 10 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 30 ecm Dimethylformamid werden bei 0 mit 1.03 g (5mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur saugt man vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Hochvakuum ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essigester-Lösung wäscht man mit Natriumhydrogencarbonat-Lüsung, verd. Citronensäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man in Äther/Petroläther. Ausbeute 2.66 g (81 #). Schmp. 86 - 90° (Zersetzg.) "^\ - 37.**° (c = 1 in Chloroform).
C /fH51N O^S (657.9) Ber. C 62.1 H 7.8 N 10.6 S h.9
Gef. C 61,8 H 7.7 N 10.6 S h.9
109843/1818
HOE 70/F 048
b) H-Cys(DzI)-Pro~Leu-Gly-NH2.CF COOH
Die Lösung von 0.66 g ( ImMoI) Ibc-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-NH„ in 2 ecm Trifluoressigsäure wird nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und das Öl mit 50 ecm absöl, Äther verrieben. Die abgesaugten Kristalle werden mit absol. Äther gewaschen und über KOH getrocknet. Ausbeute 0.55 g (88$). Zpy7D ' -57.1° (c= 1 in Methanol). Rp= O.36 in Butanol/Eisessig/Wasser 3*1 J1 (Dünnschichtfertigplatte Kieselgel F, Merck).
Beispiel 12
a) Ibc-NH-^\y- CO-NH-(CHg)5-COOC9H5
Die Lösung von 15*9 S (50 m Mol) Ibc-p-Aminobenzoesäure, 8.0 g (50 mMol) 6-Aminocapronsaure~äthylester (J. Amer. Chem. Soc. Band 68 (1!?46), Seite 1648) und 13.5 g (IOO mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 120 ecm Dimethylformamid wird bei 0 mit 10.3 S (50 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Sunde bei 0 und.i1 Stunde-bei Raumtemperatur wird filtriert und das FiItrat im Hochvakuum eingedampft. Den öligen Rückstand nimmt man in Essigester auf und wäscht die filtrierte Essigester-Lösung mit Natriumhydrogencarbonat-LÖsung, verd. Citronensäure und Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den kristallinen Rückstand löst man in heiß/em Essigester und fällt das Produkt durch Zugabe von Petroläther wieder aus. Ausbeute 17.7 g (77 $)· Schmp, 126 - 128°.
(458.6) Ber.C68.1 H 8.3 N 6.1 Gef,C68.1 H 8,3 N 6Λ
109843/1818
- 19 - HOE 70/F
b) Ibc-NH~^\- CO-NH-(CHg)5-COOH
Man versetzt die Lösung von 9·17 g (20 raMol) des unter a) erhaltenen Äthylesters in 100 ecm Dioxan mit 25 com 1 η Natronlauge und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Ansäuern mit Citronensäure löst man den ausgeschiedenen Sirup in Essigester, wäscht die Essigester-Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den kristallinen Rückstand löst man in Essigester, filtriert und fällt mit Petroläther. Ausbeute 8.22 g (95$). Schmp. 187 - 188° (Zersetzg).
jC24N3UN2°5 (^30.6- Ber. C 67.0 H 8.0 N 6.5 ; Gef. C 67.3 H 8.2 N 6.7
Beispiel 1'3
a) D-Ibc-GlN-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-AIa-OH
Die Lösung von 0.U2 g (1,3 mMol) D-Ibc.GlN-OH und 0.17 g (1.5 mMol) N.Hydroxysuccinimid in 5 ecm Essigester versetzt man bei 0° mit 0.27 g (1.3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 20-stündigem Stehen bei 0 saugt man vom Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zum Sirup ein, den man Im Hochavakuum kurz trocknet.
Den Sirup löst «an zusammen mit 0.75 g (1 mMol) H-AIa-GlN-AsN-Pro-GlN-rAla-OH.CF COOH*tn 5 ecm Dimethylformamid. Nach der Zugabe von Ο.28 ecm (2 mMol) Triäthylamin bei 0° rührt man Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann die Lösung im Hochvakuum ein. Den sirupartigen Rückstand verreibt man mit 50 ecm Äther, saugt das kristallisierte Produkt ab, löst öe-in Methanol/ Wasser und rührt die Lösung 30 Min, mit Dowex 50 (H-Form). **)(nach P 19 Zh 802.3)
109843/ie
- 20 - HOE 70/P 043
Man filtriert vom Ionenaustauscher ab, wäscht mit Methanol und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man zweimal mit heißem Essigester. Ausbeute O.89 g (91 %)· Zersetzung bei 14O - 145° C
CjnH6^N1 -,0^*2 1/2 H2O (981.1) Ber. C 50.2 H 7.2 N I5.7
Gef. C 49.9 H. 7.0 N 15.6
b) H-GlN-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH.CF3COOH
0.75 g (O.765 mMol) D-Ibc-GlN-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH. 2 1/2 HpO werden in 2 ecm Trifluoressigsaure gelöst. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur verreibt man mit 50 ecm absolutem Äther, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit absolutem Äther und trocknet sie im Hochvakuum über KOH und P0O... Ausbeute
tt 5
0.66 g (95 #). Zersetzung bei 130 - 135 C.
»62.1° (c = 1 in Methanol).
Beispiel 14
a) Ibc-GlN-OPCP
1.63 S. (5 mMol) Ibc-GIN-OH und 1.47 g (5.5 mMol) Pentachlorphenol in 10 ecm Essigester werden bei 0 C mit I.03 g (5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 12 Stunden bei Ö C und 1 Stunde bei Raumtemperatur saugt man vom Harnstoff ab, wäscht mit Essigester und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Äther/Petroläther. Ausbeute 2.55 S (89 #). Schmelzpunkt 78 - 80° C.
Ζ"°£7τ) : -9.4° (c = 1 in Chloroform),
C22H2 N2O Cl5 (574.8) Ber. C 46.0 H 4.4 N 4.9 Cl 30.8
Gef. c 46.4 H 4.6 N 4.7 ei 30.5 109843/1*18
-21 - HOE 7P/F 0^8
b) ibc-GlN-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH
Die Lösung von 0.63 g (LI mMol) Ibc-GIN-OPCP und 0.75 g (1 mMol) H-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH'CF COOK (nach P 19 Zk 802.3)
in 8 ecm Dimethylformamid versetzt man bei 0 C mit 0.28 ecm Triäthylamin. Nach 2h-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird .abgesaugt und das Filtrat im Hochvakuum eingedampft. Den öligen Rückstand verreibt man mit heißem Essigester. Ausbeute O.78 g (80 <$>). Schmelzpunkt I90 - 192° C (Zersetzung).
£ocjt : -6k,0 (c = 1 in 90-proz. Essigsäure).
Das Produkt ist mit dem unter Beispiel 13 a) erhaltenen chromatographisch identisch.
Beispiel 15
a) Z-Lys(IbC)-AIa-GlN-AsN-PrO-GlN-AIa-OH
Die Lösung von 2.07 g (k,5 mMol) Z-Lys(lbc)-OH (aus Z-Lys-OH in gleicher Weise wie Z-Lys(D-Ibc)-OH in quantitativer Ausbeute erhalten,
/öcJ7^2 : +12,8° (c = 1 in Chloroform))
und 0.73 g (k.5 mMol) 3-Hydroxy~^-oxo-3.Jf-dihydro-1.2.3-benzotriazin in I5 ecm Dimethylformamid wird bei 0 C mit 0.93 g (^.5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0 C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird vom Harnstoff abgesaugt und das Filtrat mit dex* Lösung von 2.25 S (3 mMol) H-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH CF-COOH in 15 ecm Dimethylformamid vereinigt. Nach der Zugabe von 0,83 ecm (6 mMol) Triäthylamin bei 0° C und zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Hochvakuum ein und verreibt den Rückstand in Essigester/Äther, saugt ab, trocknet, löst
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-.ZZ- HOE 70/p 048
in Methanol/Wasser und rührt die Lösung 20 Minuten bei 10° C mit Dowex 50 (Η-Form). Dann saugt man vom Ionenaustauscher ab, wäscht mit Methanol und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den getrockneten Rückstand kocht man mit Isopropanol aus. Ausbeute 2.55 g (79 #). Schmelzpunkt 208 - 210° C (Zers e t zung)» '
/~°C_7D 5 -23.9 (c = 1 in 90-proz. Essigsäure).
C H N11O (1070.2) Ber. C 56.1 H 7.1 N ik.k
Gef. C 56.I H 7.1 N 14.1
b) H-Lys(Ibc)-Ala-GlN-AsN-Pro-^IN-AIa-OH
I.60 g (1.5 mMol) Z-LyS(IbC)-AIa-GlN-AsN-PrO-GlN-AIa-OH werden in Methanol/Wasser $0 Minuten in Gegenwart von Palladiumschwarz hydriert. Nach Entfernung des Katalysators dampft man die Lösung im Vakuum ein und trocknet den Rückstand über PO im Hochvakuum. Ausbeute 1.22 g (88 $). Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (R^ = O.O6 in Butanol/ Eisessig/Wasser = 3*1:1, Fertigplatte Kieselgel F, Merck).
c) Ibc-Pro-Lys(ibc)-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-AIa-OH
Zur Lösung von Ο.89 g (3 mMol) Ibc-Pro-OH und 0.49 g (3 mMol) 3-Hydroxy-4-oxo-3.4-dihydro-1.2.3-benzotriazin in 10 ecm Dimethylformamid werden bei 0° C 0.62 g (3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0 C und 1 Stunde bei Raumtemperatur saugt man vom Harnstoff ab und trägt in das FiItrat 1.12 g (1.2 mMol) H-Lys(Ibc)-AIa-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH ein. Man verdünnt die Suspension mit 35 ccm Dimethylformamid und versetzt sie bei 0 G mit 0.I7 ecm (1.2 mMol) Triäthylamin. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur dampft man die entstandene klare Lösung im Hochvakuum ein. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Vexrreiben mit Essigester. Man löst ihn in Methanol/Wasser, rührt die
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_ 23 - H0E 7°/F
Lösung mit Dowex 50, filtriert, wäscht rait Methanol und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1.18 g (79 #)· Schmelzpunkt - 1970 C (Zersetzung).
/ocy22 : -68.8° (c = 1 in 90-proz. Essigsäure).
C 8HQ2N12O16*2 H2O (1249.4) Ber. C 55.8 H 7.8 N 13-5
Gef. C 55.9 H 8.0 N 13.4
d) H-Pro-Lys-Ala-GlN-AsN-Pro-GlN-Ala-OH« 2 CF COOH
0.62 g (0.5 mMol) IbC-PrO-LyS(IbC)-AIa-GlN-AsN-PrO-GlN-AIa-OH »2 HO werden in 2 ecm Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur engt man im Vakuum zum Öl ein und verreibt dann mit 50 ecm absolutem Äther. Nach Stehen saugt man den Niederschlag ab und trocknet ihn über KOH und P„0„ im Hochvakuum. Ausbeute O.53 g (98 $). Rp = 0.11 in Pyridin/ n-Butanol/Eisessig/Wasser 20:30:6:24 (Dünnschichtfertigplatte Kieselgel P, Merck).
Methanol).
Beispiel 16
IbC-NH-(CH2) -CO-AIa-GlN-AsN-Prο-GlN-AIa-OH
1.56 g (5 mMol) Ibc- ^-Aminocapronsäure und 0.82 g (5 mMol) 3-Hydroxy-4-oxo-3.4-dihydro-1.2.3-benzotriazin in 30 ecm Dimethylformamid werden bei 0 C mit I.03 g (5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° C und 1 Stunde bei Raumtemperatur saugt man vom Harnstoff ab und vereinigt das Piltrat mit der Lösung von 2.25 g (3 mMol) H-AIa-GlN-AsN-Pro-GIN-Ala-OH-CF COOH (nach P 19 2k 802.3)
109843;/ 13 »8
- Zk - HOE 70/F 048
in 30 ecm Dimetliylf ormaraid. Bei 0° C fügt man 0.83 ecm (6 mMol) Triäthylamin zu und rührt dann 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Nach dem Eindampfen im Hochvakuum verreibt man den Rückstand mit Essigester, saugt das kristallisierte Produkt ab, löst es in Methanol/Wasser und rühr.t 30 Minuten mit Dowex 50. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab, wäscht mit Methanol/Wasser, dampft das Filtrat im Vakuum ein und trocknet den Rückstand im Hochvakuum über PO. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute I.98 g (72 $). Schmelzpunkt 207 2090 C (Zersetzung).
/ÖC7D : +58,7° ( c = 1 in 90-proz. Essigsäure). Ci|2H68N10013 (921.1) Ber. C 5h.7 H 7 Λ Ν 15.2
Gef. C 5h.7 H 7.5 N 15.5
Beispiel 17
a) rbc-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Try-Gly-OH
Die Lösung von Ο.57 g (2 mMol) Ibc-Ser-OH und O.36 g (2.2 mMol) 3-Hydroxy-4-oxo-3.4-dihydro-1.2.3-benzotriazin in 10 ecm Dimethylformamid wird bei 0 C mit 0,hi g (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° C und 1 Stunde bei Raumtemperatur saugt man vom Harnstoff ab t .id wäscht mit 5 ecm Dimethylformamid. In das Filtrat trägt man I.3U g (1 mMol) H-Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)~IIis-Phe~Arg~Try~Gly-OH (Liebig's Ann. Chem. Band 726 (19^9), Seite 177) ein, fügt bei 0° C 0.11 ecm (1 mMol) N-Methylmorpholin zu und rührt 12 .Stunden bei Raumtemperatur, Dann dampft man im Hochvakuum ein, verreibt den Rückstand mit Essigester/Äther, saugt ab und verreibt mit dem Gemisch aus 20 ecm Dimethylformamid, 1O ecm Methanol und 20 ecm Essigester. Schließlich wird mit !Isopropanol ausgekocht. Ausbeute 1.0 1 g (66 $,). Schmelzpunkt 238° C (Zersetzung).
' -13.1° C (c = I in QO-proz. Essigsäure).
BAD ORIGINAL
10 9 a h .3/1 η ι π
- 25 - . HOE 70/F 048
C74H1O1N16°18S (153^.8) Ber. C 57-9 H 6.6 N 14.6 S
Gef. C 57.6 H 6.8 N 14.9 S
b) H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-NHp - Acetat
O.85 g des nach a) gewonnenen Ibc-Dekapeptids (θ·55 mMol) und 12.5 g (O.5 mMol) H-Lys(Boc)-Pro-Val-Gly-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg-Arg~Pro-Val-Lys(Boc)-Val-Tyr-NH -Trihydrochlorid oder - Tritosylat (Chem. Ber. _9_7_, ( 196*0 ι 1197) werden in 15 ecm reinem Dimethylacetamid gelöst. Nach Zugabe von 270 mg (2 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol fügt man bei Raumtemperatur,1/3 der Lo- " sung von 65O mg (ca. 3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ecm Dimethylacetamdd zu. Nach einer halben Stunde wird ein weiteres Drittel, nach einer Stunde das letzte Drittel zugegeben. Man rührt noch 2-3 Stunden bei Raumtempei^atur weiter und fällt dann das rohe, noch geschützte Corticotropin-(1-23)-amid mit 150 ecm Äther aus. Ausbeute 2,0 g.
Zur Abspaltung der Schutzgruppen löst man in 20 ecm 90-ρτοζ. Trifluoressigsäure, fällt nach einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur mit 150 ecm Äther und reinigt das Reaktionsprodukt in bekannter Weise durch Chromatographie an Carboxymethylcellulose unter Elution mit wässrigem Ammonacetat oder Essig- λ säure steigender Molarität.
1Ü9RU/ 1018
- 26 - HOE ΤΟ/Ρ O48
Herstellung der Ausgangsstoffe
a) Isobornyloxycarbonylchlorid
Zur Lösung von 100 g Phosgen in 35O ecm trockenem Benzol wird unter Rühren bei -5 bis +5° G die Lösung von 28 g (181,5 mMol) D.L-, D- oder L-IsoborneoX und 25 ecm Pyridin in 400 ecm trockenem Benzol zugetropft· Nach einstündigeia Nachrühren bei 20 C wird abgesaugt, der Filterrückstand mit Benzol gründlich gewaschen und das Filtrat zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird nach Versetzen mit etwas Petroläther nochmals im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum kurz getrocknet.
Ausbeute 39»^ 8 Öl (quantitativ)· Das Öl siedet bei 77° - 78° C / 0,4 - 0,45 Torr. Ibc-, D-Ibc- und L-Ibc-Chlorid zeigen identische IR-Spektren,
PO
Optische Drehwerte C^J 73 " (c = 1 in Chloroform): D-Ibc-Chlorid -56,6° L-Ibc-Chlorid
11172 (216.7) Ber. Cl 16,36
Gef. Cl 16,2
b) Isobornyloxycarbonyl-aminosäuren
25 mMol Aminosäure und 6,25 ecm (30 mMal) Isobornyloxycarbonylchlorid werden in 5 ecm Wasser und 5 ecm Dioxan unter Rühren bei 20 bis 25 C tropfenweise mit h η Natronlauge versetzt, wobei man anfangs den p„-Wert der Reaktionsmischung bei 8 bis 10, bevorzugt bei 10, hält. Nach dem Anspringen der Acylierung sinkt unter Wärmeentwicklung
109843/
- 27 - HOE 70/F 0^8
der p„-Wert rasch ab} man führt die Reaktion unter weiterem Zutropfen von h η Natronlauge entweder bei p„ 10 oder bevorzugt bei einem niedrigeren p„-Wert (7 bis 9) und tieferer Temperatur (θ bis 10 c) zu Ende, wobei insgesamt ca. 12,5 bis 13i5 ecm h η Natronlauge bis zur Erreichung eines konstanten p„-1iertes verbraucht werden. Entsteht ein in Äther unlösliches Natriumsalz der entsprechenden Ibc-Aminosäure, so entfernt man nun überschüssiges Isobornyloxycaxbonylchlorid durch Waschen mit Äther. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Citronensäure auf p„ 2 bis 3 nimmt man die freigesetzte Ibc-Aminosäure in Essigester auf, wäscht die Essigester-Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den ™ Rückstand verreibt man mit Petroläther· Durch Auflösen in Äther oder gegebenenfalls in Petroläther und Zugabe von Dicycloliexylamin sind die Dxcycloliexylaminsalze der entsprechenden Ibc—Aminosäuren zugänglich·
In der folgenden Tabelle sind die nach dieser Standardvorschrift hergestellten Ibc-Aminosäuren aufgeführt. Sie wurden dünnschichtchromatographisch auf ihre Reinheit überprüft (Kieselgel F, Merck; Chloroform/Methanol 8 : und Butanol/Eisessig/Wasser 3 : 1 " 0·
109843/1«18
HOE 70/F O48
Verbindung Ausgangsprodukt H-Pro-OH Ausb,
( * ) 		(c=1 in
CHCl3)		 Schmp·
Ibc-Gly-OH H-GIy-OH 100 --- 182-183°
Ibc-Ala-OH H-AIa-OH 100 -30,3°* 114-117°
Ibc-Leu-OH H-Leu-OH 100 -7,8° —
Ibc-Phe-OH H-Phe-OH 100 +45,4° 78-80°
Ibc-GIN-OH N
H-GlN-OH '		 100 +14,5°
Ibc-Tyr(Bz)-OH H-Tyr(Bz)-0H 95 +41,7°
Ibc-Ser-OH H-Ser-OH 96 +12,5° 58-61°
Ibc-Cys(Bz)-OH H-Cys(Bz)-OH 90 -3,7°
Ibc-D.L-Try-OH H-D.L-Try-OH 92 — 188-189°
Ibc-His(lbc)-OH H-His-OH 100 +43,3° 100-105°
IbC-GIu(OtBu)-OH H-GIu(OtBu)-OH 99 +7,0°
Ibc-Pro-OH 100 -65,7° 141-142°
* c β 1 in Methanol.
109843/1818
HOE 70/F 048
Verbindung Ausgangsprodulct Ausb.
( * ) 		(c=l
CHCl		 D
in
3)		 Schmp·
Ibc-N-Methyl-
ß-Ala-OH		 H-N-Methy1-
ß-Ala-OH		 76** i 114-116
Ibc-J'-Abu-OH H-^-Abu-OH 95 0**
110-110,5
Ibc- ί -Amino-
c aprons ätire		 E-Amino
capronsäure		 98 89°**
D-Ibc-Val-OH H-Val-0H( 99 -32, 6° 134-136°
D-Ibc-GIN-OH H-GlN-OH 98 -24, 3° ^6°
D-Ibc-Met-OH Η-Met-OH 95 -22, 6° —
D-Ibc-Ser-OH H-Ser-OH 95 -29, 3° 55-60°
D-Ibc-Try-OH H-Try-OH 92 -9,1 0 179°'
Z-Lys(D-Ibc)-OH Z-Lys-OH 100 -10, 9°
L-Ibc-Val-OH H-VaI-OH 100 +31, 4° ---
L-Ibc-Phe-OH H-Phe-OH 100 4-31, 3° ^70°
L-Ibc-Try-OH H-Try-OH 91 +41, 4° ~165°
Dicyclohexylaminsalz
109843/1818
- 30 - HOE 70/F 048
c) Ibc-OSu
Die Lösung von 21,67 g (IOO mMol) D.L-Iscbornyloxycarbonylchlorid und 15,0 g (13O mMol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ecm Dioxan wird bei 0° C unter Rühren mit 8,2 ecm (IOO mMol) Pyridin in 65 ecm Dioxan tropfenweise versetzt. Nach fünfstündigem Nachrühren und zwölfstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit wenig Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft· Der ölige Rückstand wird in Methanol/Wasser kristallisiert.
Ausbeute 23,78 g (81 #) , Schmelzpunkt 95 - 97° C.
109843M818

Claims (1)

  1. - 31 - HOE 70/P
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) ein Peptid oder dessen Derivate mit mindestens einer freien Aminogruppe mit Isoboriiyloxycarbonylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einem pH-Wert zwischen 6 und 14 oder mit einem Isobornyloxycarbonylaktive st er umsetzt oder
    b) eine N-Isobornyloxycarbonyl-aminosäure oder ein
    N-Isobornyloxycarbonyl-peptid, die keine freien ™
    Aminogruppen enthalten, mit einer Aminosäure, deren Aminogruppe frei und deren Carboxylgruppe durch Salzbildung oder eine Schutzgruppe blockiert ist, oder mit einem Peptid, das mindestens eine freie Aminogruppe enthält, nach in der Peptidchemie üblichen Kondensationsmethoden umsetzt
    und gegebenenfalls den Isobomylcarbonyl-Rest durch Behandlung mit einer starken Säure abspaltet.
    109843/18'β
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