DE2017003A1

DE2017003A1 - Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-3-monoacylatverbindungen und 7-halogenierte Lincomycin-3-monoacylatverbindungen

Info

Publication number: DE2017003A1
Application number: DE19702017003
Authority: DE
Inventors: Walter Kalamazoo Mich. Morozowich (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-04-15
Filing date: 1970-04-09
Publication date: 1970-10-22
Also published as: CA923127A; GB1253327A; IL34009A0; CH534693A; FR2042327A1; BE748985A; FR2042327B1; JPS4914230B1; NL7004691A; US3598806A; IL34009A

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HOEPPENER DR. JUR. DIPL-CHEM. H-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL ,.

623 FRANKFURTAM MMN-HOCHST

ADELONSTBASSE 3»

Unsere ITr. 16 186

8. April 1970

The Upjohn Company Kalamazoo (Micnigan,VStA)

Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-3-iiionoacylatverbindungen und 7-halogenierte Iiinoomycin-3-monoacylatver-

bindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-S-monqacylatverbindungen und neue 7-halogenierte Lincomycin-^-Luonoacylatverbindungen· Die erfindungsgemäsa hergestellten Verbindungen sind freie Basen oder Säureadditionssalze von Verbindungen der lOrmel

(D

009343/1960

201700?

in welcher R eine. Alkylgruppe mit 1 bis einsehliesslich 6 C-Atomen, R^ eine Alkylgruppe mit 2 bis einschliesslich 8 C-Atomen, Rp das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 8 C-Atomen, X das Chlor-, Bromoder Jodatom oder die Hydroxylgruppe und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die 1 bis einschliesslich 18 C-Atome enthält, bedeutet,, In der Formel (I) soll die vertikal liegende Wellenlinie J andeuten, dass die Gruppe R.. in Cis- (unterhalb der Ebene des Ringes) oder Trans-Stellung (oberhalb der Ebene des Ringes) zur Carbonylgruppe liegen kann» Die horizontale Wellenlinie #*■%»»• soll fc andeuten, dass beide Epimeren, nämlich, die 7-(R)- (oder D-Erythro)-Konfiguration aber auch die 7-(S)- (oder L-Threo)-Konfiguration vorliegen können« Diese Lincomycin-3-monoacylatverbindungen können als antibakterielle Mittel verwendet werden, z.B. um das Wachstum von Staphylococcus aureus und Sarcina lutea auf dentistischen und medizinisehen Geräten, die mit diesen Organismen verunreinigt sind, zu inhibieren. Die neuen, in 7-Stellung halogenierten 3-Monoacylatester sind besonders vorteilhaft, da sie eine grössere antibakterielle Wirksamkeit haben, als die 7-Hydroxyester.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die selektive " 3-Monoaoylierung von Linoomycinyerbindungen durch einfaches Vermischen einer Lösung der entsprechenden Lincomycin-Auagangsverbindung oder ihres Säureadditionssalzes mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid der entsprechenden Carbonsäure und einem aterisch gehinderten, stark basischen tertiären Amin, Die Umsetzung kann unter milden Bedingungen erzielt werden.

Das Verfahren der Erfindung führt zu Lincomyoin-3-monoaeylat*- verbindungen, einschliesslich neutr 7-Deoxy-7-halogen-linoomyoin-S-monoaoylatverblndungen» entspreohend der Formel (I)

009843/1960

GH

(D

in welcher R einen Alkylrest mit 1 "bis einschliesslich 6 C-Atomen und R.. einen Alkylrest mit 2 bis einschliesslich 8 C-Atomen bedeutete Wenn sich R^ entsprechend der Darstellung in der Formel unterhalb der Ebene des Pyrrolidinringes befindet, liegt die Verbindung in Cis-Form, bezogen auf die Carbonylgruppe vor. Befindet sich R^ oberhalb des Ringes, so liegt die Verbindung in der Trans-IOrm vor_o Rp bedeutet das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 8 C-Atomen und X ist das Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Hydroxylgruppe. X kann entweder links von der vertikalen Wellenlinie wie dargestellt liegen, so dass die 7-(R)-J¹Or]Ii gegeben ist, oder sich auf der rechten Seite der vertikalen Wellenlinie befinden, so dass die 7-(S)-Porm gegeben ist, Ac bedeutet den Acylrest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure, die 1 bis einschliesslich 18 C-Atome enthält.

Typische Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 8 C-Atomen sind unter anderen die folgenden: Methyl, Äthyl, ^'ropyl, Butyl, Pentyl, He-yl^ Heptyl, Qctyl· und die entsprechenden Isomeren«: Geeignete Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind unter anderen die Reste von (a) gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, -fropion-, Butter-, iso-

00 98 Λ 3/ 1 9 60

Butter-, tert.-Butylessig-, Valerian-, iso-Valerian-, Capron-, Capryl-, Decan-, Dodecan-, Acryl-, Croton-, Undecylen-, Hexin-, Heptin- oder Octin-Säure und dergleichen, (b) gesättigte oder ungesättigte, substituierte alicyclische Carbonsäuren, z.B. Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclopenten-, Methylcyclopenten-, Cyclohexan-, Dimethylcyclohexen- oder Dipropylcyclohexan-Carbonsäure und dergleichen, (c) gesättigte oder ungesättigte, substituierte alicycliöche aliphatische Carbonsäuren, z.B. Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopentenessig-, Cyclohexanbutter-, Methylcyclohexanessig-Säure und dergleichen, (d) aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoe-, Toluyl-, ftiaphthoe-, Äthylbenzoe-, Isobutylbenzoe-, Methylbutylbenzoe-Säure und dergleichen, sowie (e) aromatischaliphatische Carbonsäuren, z.B. Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenylvalerian-, Zimt-, Phenylpropion- und Waphthylessig-Säure und dergleichen.

Die neuen Lincomjrcin-J-monoacylatverbindungen der Formel (I) liegen entweder in der nicht-protonierten (freie Base) Form oder in der protonierten (Säureadditionssalz) Form vor, und zwar in Abhängigkeit von Umgebungs-pH. Sie bilden bei neutralisation, der freien Base mit entsprechenden Säuren stabile Protonato, d.h. Säunoadditionssalge. ^salze von Lincomycin-3-mono ac y la τλ-c Windungen können durch Neutralisieren der freier, Ι;;··;;η tat .-er enttn^rechonilen Säure auf unter etwa pH 7, C in.O vv rrf; j Ihni i;cr ν ei se etwa pH 2 'bis pit 6 hergestellt werdein '■'<■-■■■■:;--■'.■■--'-{. Π;.,:_> ren für diesen iüweck sind unter anderen

die fr.],: :;■■·:'■:;■.: ΐ. ü ν , S «-: Vv ο ,f e I „ Phosphor-, Ti ι .1 ο cy a?!~, Pluo-

kiese'; , :■' .,;■ , W-. ϊύ ; ■■':.-. yn , 'M t ro η er.™, MiIcJ:. , ^aI <? in- _f

.,!::' U Eli a I"

f ·ΐ;. ■

2017001

bernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Helianthin-, Reinecke-, Azobenzosulfon-, Octadeoylschwefel- und Pikrinsäure sowie ähnliche Säuren.

Additionssalze von Lincomycin-3-monoacylatverbindungen können für die gleichen Zwecke verwendet werden, wie die freien Basen. Sie können auch zur Reinigung der freien Basen dienen, nämlich Herstellung der Säureadditionssalze der freien Basen, Reinigung der so erhaltenen Verbindungen und Rückumwandlung der Salze in die freien Basen durch Neutralisieren mit Alkali oder Behandeln mit einem anionischen Harz, vorzugsweise bis etwa pH 7»5—8,5· Im allgemeinen werden die Säureadditions— salze von Iiincomycin-3-monoacylatverbindungen bevorzugt verwendet, insbesondere wenn es sich um alkalische wässrige Lösungen der Verbindungen handelt. Dies ist durch die Neigung der freien 3-Monoacylatbase bedingt, in schwach alkalischen Lösungen ein etwas unstabiles Verhalten zu zeigen, so dass pH-Werte über etwa 6,5-7 vermieden werden sollten. Im anderen Extrem sollten bei wässrigen Lösungen von Lincomycin-3-äcylatverbindungen sowohl in Form der freien Basen als auch in Form der Säureadditionssalze pH-Werte von weniger als etwa 2 vermieden werden, um eine säurekatalysierte Instabilität zu minimalisieren,

MonoaoyDeater von Lincomycin selbst sind in der USA-Patentschrift 3 326 891 beschrieben. Das Verfahren der Erfindung bietet auch neue Lineomyoin-3-monoa_Cyi_a^verbindungen, bei welchen die Hydroxylgruppe am 7-Kohlenstoff duroh Halogen (Chlor, Brom oder Jod) substituiert ist. Diese neuen 3-Monoaoylate, insbesondere diejenigen, bei welchen das 7-Hydroxyl duroh, 7-(S)-Chlor substituiert ist, zeigen gegenüber der 7-Hydroxy!verbindung eine erhöhte antibakterielle Wirksamkeit und können in geringeren Mengen für die gleichen Zwecke verwendet werden, wie die entsprechenden 7-Hydroxylverbindungen. Die Lincomyoin-3-monoaoylate der Formel (I), in welcher R₂ Wasserstoff ist, haben ähnliohe antibakterielle Eigenschaften und überdies eine verbesserte Aktivität gegenüber Gram-nega-

009843/1960

tiven Bakterien.

Lincomycin selbst (Methyl-6,8-dideox:y-6(1 -methyl-4-propyl-L_2--pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-D-galacto-octapyranosid) ist ein Antibiotikum, das als Funktions- bzw« StoffWechselprodukt von Lincomycin erzeugenden Aetinomyceten gebildet wird. Verfahren zur Herstellung, Gewinnung und Reinigung von Lincomycin und seinen Säureadditionssalzen sind in der USA-Patentschrift Nr. 3 086 912 beschrieben. Andere nicht-acylierte Lincomycin-Ausgangsverbindungen, d.h. solche, bei welchen sich in der 3-Stellung eine OH-Gruppe befindet, wie in der folgenden Formel (II) dargestellt, können nach Verfahren hergestellt werden, die in verschiedenen Patenten, Veröffentlichungen und Patentanmeldungen beschrieben sind. In Bezug auf Verbindungen der Formel (II)

OH,

(II)

sind folgende Patentschriften zu nennen:

R a Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, siehe USA-Patentschrift 3 380 992, Beschreibung und Beispiel 12j R₁ = Gis- oder Trans-Alkyl bis 8 C-Atome, siehe USA-Patentschrift 3 380 992, Beschreibung und Beispiel 1 j Rg * Wasserstoff oder Alkyl bis zu 8 C-Atomen, siehe USA-Patentschrift 3 380 992, Beschreib bung und Beispiele 1E sowie 1G und Hj X = (S)-OH, siehe USA-Patentsohrift 3 380 992, Besohreibung und Beispiel 1»Β| X a (R)- oder (S)«01, -Br oder -J, sieh© "belgische aohrift 676 202,

009843/1980

Ein früheres Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-monoacylaten einschliesslich von Lincomycin-^-monoacylaten ist in der USA-Patentschrift 3 326 891 "beschrieben» Es erfolgt durch Umsetzung von Lincomycin mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid der gewählten Carbonsäure in Gegenwart eines säure bindenden Mittels, z.B. einem tertiären Amin, -wie Pyridin (bevorzugt), oder einem Trialkylamin, (im Unterschied zu sterisch gehinderten Trialkylaminen gemass der vorliegenden Erfindung) bei Temperaturen nicht über etwa 10O⁰G bis zur Vollständigkeit der Reaktion,, Bei Molverhältnissen von Säurehalogenid oder Säureanhydrid zu Lincomycin von unter 4:1 wird das normale Reaktionsprodukt als Mischung von unterschiedlich acylierten Verbindungen beschrieben, d.h. als verschiedene, stellungsmässig isomere Mono-, Di- und Triacylate. Aus einer solchen Mischung muss das gewünschte 3-Monoacylat in umständlicher und teurer Weise abgetrennt werden, etwa durch Gegenstromverteilungs- oder Irennehromatographie. Mach der USA-Patentschrift 3 326 891 können die Monoacylate auch dadurch hergestellt werden, dass man zunächst ein höheres Acylat, z.B. ein Tetraacylat, herstellt, mit Säure hydrolysiert und das gewünschte Monoacylat von den verschiedenen verwandten Hydrolyseprodukten abtrennt. Dieses Alternatiwerfahren ist somit ein zweistufiges, für 3-Monoacylate nicht spezifisches Verfahren und erfordert ebenfalls eine mühsame Trennung des gewünschten 3-Monoacylates von anderen Acylaten und Nebenprodukten.

Dass eine direkte Monoacylierung von Lincomycin-Verbindungen der Formel (II) praktisch ausschliesslich zu 3-Monoacylat führt, ist überraschend, da die ^-Hydroxylgruppe der Verbindung nur eine von drei bzw. vier sekundären Hydroxylgruppen im Molekül ist, und es wäre zu erwarten gewesen₉.dass die anderen sekundären Hydroxylgruppen,"näffllioh- di® 2-, 4- und gegebenenfalls die 7-Hydroxylgruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden müssten,, Bas erfindungsgemäsB erzielbare"Heaultat einer hochselektiven, direkten Monover-

009Π4 3/196 0

ORIGINAL INSPECTED

esterung von Lincomycin-Verbindungen in der 3-Stellung unter gesteuerten milden Bedingungen ohne Verwendung von Schutzgruppen und mit hoher Ausbeute war daher nicht zu erwarten«

Die selektive direkte Monoacylierung einer Lineomycin-Ver "bindung der Formel (II), in welcher R, R₁, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben, bzw_e der Säureadditionssalze dieser Verbindung, kann erzielt werden durch Vermischen einer Lösung der Lincomycin-Verbindung oder eines Säureadditionssalzes hiervon mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid der Kohlenwasserstoffcarbonsäure und einem sterisch behinderten, vorzugsweise stark basischen, tertiären Amin. Das bevorzugte Lösungsmittel zur Auflösung von Lincomycin ist N, !^Dimethylformamid. Auch andere Lösungsmittel können verwendet werden, wie ΙΓ,Ν-Dimethylacetamid, H-Methylpyrrolidin oder andere Lösungsmittel, die das Lincomycin-Verbindungs-Säureadditionssalz lösen. Die Auswahl an Lösungsmitteln kann durch Vervßidung der Lincomycin-Verbindung in Form der freien Base vergrössert werden,, da diese Form in den üblichen Lösungsmitteln besser löslich ist, als die Säureadditions· salze« Als "sterisch behindert" wird ein basisches bzw. stark basisches tertiäres Amin verstanden,, in welchem die Gruppen um das Stickstoffatom von genügender Grosse oder in solcher Art räumlich orientiert sind_s das_s &±® Annäherung eines angreifenden Moleküls an die Stickstoffatome im entstehenden Acyl-AmmoniiM-Komplex behindert wird,. Dieser Komplex wird unten noch näher beschriebene Die sterische Hinderung in diesem allgemeinen Sinn ist von M₁₃J₀ Autle und J₀E₀ Shelton in "Organic^Chemistry¹¹^ Harper. & Broth@rs_p 2₀ Auflag®₉ Seite 58Oj, beschrieben,. Die bevorsugtep sterisch behindertes, tertiär® Aminbas© ist TripropylamiEu Ss können aber auch andere ilrüin@_p vii® S₀B₀- Trimethyl-_S Triäthyl·=^ . Trifoutyl^r, Sriiso= _D Butyldimethy.!= und Trlp@ntylaain sowl© ander© Amine wsrd@n₉ um di© Selektivität" bei der 3~Monoaeylie~ rung der Lixicomyein=v"erbindung zu ®rr®ich©n₀ Pyridin iet einnicht g<3sign©t₀ da b©.i seiner Verwendung eine sufälli»

3/1980 - „_

ORIGINAL INSPECTED

ge, d.h. nicht-spezifische Veresterung auftritt. Sterisch · behinderte Pyridinderivate jedoch, wie 2-Methylpyridin oder 2,6-Dimethylpyridin, sind brauchbare Basen, obwohl sie als schwächere Basen eine langsamere Umsetzung bedingen. Die Verwendung von MorpholInderivaten, wie die IT-Methyl- und N-Cyclohexyl-Analoga, lassen wegen ihrer geringen sterischen Behinderung ein gewisses Mass an zufälliger Veresterung zu. Die besten tertiären Aminbasen sind die geradkettigen Trialkylaminbasen. Der Umsatz bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit nehmen in folgender Ordnung ab: Triäthylamin ^Tripro— pylamin >^rJ?ributylamin. Aminbasen mit Ketten, die langer sind als die- von Tributylamin, sind nicht wünschenswert, da die Reaktionsdauer bei Raumtemperatur unzweckmässig lang wird, obwohl sich mit längerkettigen if'rialkylaminen immer noch eine ausgezeichnete selektive 3-Monoacylierung erzielen lässt.

Die besten 3-Monoacylierungsmittel sind die Anhydride von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren. Die selektive 3-Monoacylierung kann auch mit sterisch behinderten Säurehalogeniden erzielt werden, wie den folgenden* Trimethylacetylchlorid (Pivalylchlorid), Triäthylacetylchlorid, Trimethylpropionylohlorid, Trimethylbutyrylchlorid, 2,2-, 2,3- und 3,3-I>imethylbutyrylchlorid, Tributylpropionylbromid, Triath.ylbutyrylfluo.rid, Tripropylpropionyifluorid und dergleichen.

Die Selektivität der 3-Monoacylierung wird durch Arbeiten bei relativ niedrigen Temperaturen erhöht. Pur die .selektive 3-Monoacylierung unter Verwendung von Säureanhydriden wird z.B. annähernd Raumtemperatur bevorzugt» Bei der Verwendung von Säurehalogeniden aind niedrigere Temperaturen von etwa -20⁰O .bis O⁰C vorteilhaft. Höhere Temperaturen, z.B. zwischen etwa 40 und etwa 100⁰O fördern die raaohe Acylierung, jedoch mit etwa» geringerer Selektivität in Bezug auf die 3-Monoacylierung,

Die für die Vollständigkeit der Umsetzung erforderliche Zeit-

009843/19S0

-Ίο - .

spanne hängt von Faktoren, wie Reaktionstemperatur«», den speziellen verwendeten Reaktionskomponenten, den relativen Anteilen der Reaktionskomponenten, der Gründlichkeit der Vermischung und dergleichen, ab» Daraus ergibt sich, dass die optimale Reaktionsdauer für gegebene Reaktionsbedingungen unterschiedlich ist, insbesondere in Bezug auf das verwendete behinderte tertiäre Amin und das verwendete 3-Monoacylierungsmittel. !Mir die Umsetzung von Mncomycinhydro chlor id mit Hexansäureanhydrid und Tripropylamin in H,!-Dimethylformamid sind beispielsweise die folgenden G-ewichtsverhältnisse optimal! 2 Teile Lincomycinhydrochlorid, 5 Teile Hexansäureanhydrid, 3 Teile Tripropylamin und 10 Teile Ν,Ν-Dimethylformamid, Bei den angegebenen Verhältniswerten ist die Reaktion nach 24 Std. bei Raumtemperatur vollständig» Der Ablauf einer gegebenen 3-Monoacylierungsreaktion kann gewünschtenfalls durch periodische Probeentnahme und Untersuchung der Reaktionsmischung, z.B_e durch Gas- oder Dünnschichtchromatographie, oder nach einem anderen geeigneten bekannten Verfahren überwacht werden. .

Zusätzlich zu der ausgeprägten Selektivität der Monoacylierung in Richtung auf die 3-Aoylierung besteht ein bemerkenswerter Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens in der Leichtigkeit der Gewinnung des 3-Monoacylatproduktes. Im allgemeinen kann das Produkt in praktisch reiner Form als freie Base oder Säureadditionssalz durch direkte Kristallisierung nach Eindampfen der Reaktionsmisohung oder durch vorgängige Extraktion des 3-Monoaoylatproduktses in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Ä'ther oder Chloroform, erhalten werden. Die mühsame und kostspielige Abtrennung eines geringeren Anteils an Zielprodukt von einer überwiegenden Menge an strukturell ähnlichen Verunreinigungen kann somit vermieden werden« Das Produkt kann dann aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmisohung rekristallisiert werden« In $ μ relativ seltenen Fällen* wo die Heaktiomsmisdrang wegss* ge- ■ ringerer Selektivität de£ Monoacjlierung imerwünsoibu hohe

'904-3/18*0

BAD

Anteile anderer Monoaeylate oder höherer Acylate enthält, kann die Selektivität in Richtung auf die Monoacylierung durch Arbeiten "bei niedrigeren Reaktionstemperaturen oder durch Verwendung eines besser geeigneten behinderten tertiären Amins erhöht werden.

Allgemein wird als Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens das entsprechende Säureadditionssalz der Lincomycin-3-acylatverbindung erhalten, wenn die als Ausgangsstoff verwendete nicht-veresterte Lincomyeinverbindung in Form des Säureadditionssalzes vorliegt* Wenn man die als Ausgangsstoff dienende Lincomycin-Verbindung in Form der freien Base verwendet, wird als Produkt Monoacylat als freie Base erhalten. Unter diesen Bedingungen sollten alkalische Umsetzungslösungen des Monoacylates in Form der freien Base vermieden und.pH-Werte von etwa 2—6 bevorzugt werden, um den oben erwähnten, durch Basen katalysierten Abbau zu minimalisieren. Eine andere Methode zur Herstellung der gegebenenfalls gewünschten freien Basenform ist die Gefriertrocknung des mit einer flüchtigen Additionssäure gebildeten Lincomycin-3-monoacylat-Säureadditionssalzes, z.B. eines Lincomyein-3-monoacylat~Ameisensäuresalzes, «Bicarbonatsalzes oder -Acetatsalzes« Diese und andere Salze von flüchtigen Additionssalzen können leicht unter anderem dadurch hergestellt werden, dass man ein Lineomycin-3-monoacylat-Additionssalz, z.B. ein Hydrochlorid, durch eine vorgängig mit der. ent sprechenden flüchtigen Säure beladenen lonenaustauscherharzsäule führt, Bas Lincomycin-3» monoacylatsalz der flüchtigen Säure kann durch Konzentration und Zugabe eines lichtlösungsmittels für das Salz, wie Aceton^ aus der Säule eluiert werden» Linoomycin-3-monoacylat-Salze von nicht-flüchtigen Säuren können natürlich direkt aus dem Eluat der lonenaustauschersäule durch Gefriertrocknung ieo« liert werden«

In den Fällen, wo die gewünschte lincomycin-3-monoaoylat«=¥©r» bindung der SOrmel (I) zur Verbindungsgruppe gehört _$ bei vj.©l»

009 8 43/1960 ORfölNAL INSPECTED

eher Rp Wasserstoff ist, d.h.«, im Falle der 1 '-Desmethyl-lincomycin-Verbindungen, kann eine gleichzeitige unerwünschte Acylierung des 1'-N-Atoms dadurch verhindert werden, dass man das I'-Sf-Atom vorher mit einer durch Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppe versieht* Beispiele für derartige Gruppen sind die folgenden: Trityl-, d.h. Triphenylmethyl-, Diphenyl(p-methoxyphenyl)-methyl-, Bis-(p-methoxyphenyl)-pheny!methyl-, Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppen und Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen. Beispiele für die zuletzt genannten Gruppen sind tertiäre Butoxycarbonyl- bzw„ Benzyloxycarbonylgruppen der Formel

CH₂OC-

in welcher W Wasserstoff, Nitro, Methoxy, Chlor oder Brom ist, z.B. Carbobenzoxy-, p-litrocarbobenzoxy-, p-Brom-, und p-Chlorcarbonbenzoxygruppen, ferner Phenyloxycarbonylgruppen der Formel

In welcher ¥^ Wasserstoff_r Allyl oder Alkyl mit nicht mehr als 4 C-Atomen ist_p wie Phenyloxycarbonyl«-, p-Tolyloxycarbonyl-, p-Athylphenyloxycarbonyl- und p-Allylphenyloxycarbonal- und andere Gruppen dieser Art„ Nach der 3-Monoacylierung der in 1««Stellung geschützten Lincomyein-Verbindung entsprechend dem Verfahren der Erfindung kann die Schutzgruppe mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff nach an sich' bekannten Verfahren ersetzt werden^ wodurch das 3-Monoaeylat der 1"-Wasserstofflincomycin-'Verbindung erhalten wird«,

Das für die. Selektivität bei der 3-Monoacylierung in der Umsetsung eines behinderten tertiären Amins und eines Anhydrides

009843/ 19S0 .

einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure verantwortliche Prinzip ist wahrscheinlich die Bildung eines aktivierten sterisch behinderten Acyl-Ammonium-Komplexes, der als das Acylierungsmittel dient, nämlich

1 _>s, OO ⁿ'*^* ^ ¹

R₁ -Ή + R-8-O-C-R

Aus sterischen Gründen kann dieser behinderte Acyl-Ammonium-Komplex nur unbehinderte reaktionsfähige Hydroxylgruppen angreifen. Bei den Lincomycin-Verbindungen der lOrmel (II) können die 2-, 4- und gegebenenfalls vorhandenen 7-Hydroxylgruppen selbst als behindert angesehen werden, und zwar durch Gruppen, die als Substituenten vom Isopropyltyp an benachbarten Kohlenstoffatomen aufzufassen sind. Diese Substituenten haben die Tendenz, die reaktive Annäherung des behinderten Acyl-Ammonium-Komplexes wirksam zu verhindern« Das Hydroxyl am 3-Kohlenstoffatom ist dagegen relativ unbehindert. Der erfolgreiche reaktive Angriff des acylierenden behinderten Aoyl-Ammonium-Komplexes auf das 3-Hydroxylkohlen-8toffatam wird a«usserdem durch die äquatorielle Stellung der 3-Hydroxylgruppe gefördert, die eine minimale sterische Behinderung bedeutet. Auch dies fördert die ausschliessliohe Bildung des 3-Monoacylates ala Monoacylierungsprodukt,

Die hier beschriebenen Lincomycin-3-monoacylatverbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle antibakterielle Mittel, Diese Verbindungen, z.B. Incomycin-3~hexansäureester-hydrahlorid, inhibieren das Wachstum von S, lutea und S,aureus, und sind daher als Desinfektionsmittel für verschiedene dentistische, ohfcurgisohe und allgemein medizinische Geräte, die mit diesen Organismen verunreinigt sind, Tarauohbar. In ähnlicher Weise können sie, wie "beispielsweise 1 ^f-Desmetliyl-linooiayoin-3-'butyrat zur Desinfektion von ge-

009843/1960

-H-

waschenem und gestapeltem Geschirr, das mit derartigen Organismen verunreinigt ist, verwendet werden· Die neuen y-Halogen-lincomycin^-monoacylatverbindungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung zugänglich sind, besitzen die oben genannten zusätzlichen Vorteile. .

Beispiel 1 Lincomycin-5-hexansäureester-hydrochlorid

Eine Lösung von 50 g Lincomycin-hydrochlorid in 200 ml, F,N-Dimethylformamid wird mit 60 ml Tripropylamin und 50 ml _Ä Hexansäureanhydrid gemischt. Nach etwa 24 Std. bei Baumtempe- W ratur zeigt die gaschromatographische Analyse, dass sich etwa 91 i" Lincomycin-3-hexanoat-hydrochlorid gebildet hat. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 20 ml Wasser abgebrochen und nach etwa 30 min wird die Lösung im Hochvakuum bei etwa 40 0 zu einer viskosen Lösung konzentriert. Der zurückbleibende braune Rückstand wird in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Wasser, das 56,3 g Dinatriumhydrogenphosphat und 20,4 g Zitronensäure (Monohydrat) enthält, gemischt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird 3 mal mit je 2 1 Wasser gewaschen, das 57,2 g Dinatriumhydrogenphosphat und 20,4 g Zitronensäure (Monohydrat) pro Liter \ enthält. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der klare, viskose Rückstand wird in 800 ml Äther gelöst und das Produkt duroh Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt. Es wird durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und , getrocknet, indem Stickstoff durch den Filter hindurchgeleitet wird. Man erhält 25₉1 g Linoomyoin-3-iiexanoa-t-hydrochlorid. Die Identität des Produktes wird durch das Kernreaonanzspektruni bestätigt*

Anal. bes_e *. ι O₂₄I₄₅If₂O₇SCIs O 53,27, H 8,38,. M 5,18 - - S 5,931 01 6,55

INSPECTED

gefunden (korrigiert für

H₂0-Gehalt): C 53,67, H 8,60, N 5,12

S 5,73, Gl 6,34 (H₂O 2,40).

Lincomyc in-3-hexanoat-hydro chlorid wird durch Behandlung mit einem stark basischen Anionenaustauscherharz in Lincomycin-3-hexanoat umgewandelt« Geeignete Anionenaustauscherharze für diesen Zv/eek sind z.B. nach den von Kunin in "Ion Exchange Resins", 2. Auflage, 1958, beschriebenen Arbeitsweise durch Chlormethylierung (Seite 88 und 97, loc,cit) von gewünschtenfalls mit Divinylbenzol vernetztem Polystyrol (Seite 84» loc.cit) und Quatemisieren mit '^rimethylamin oder Dimethyläthanolamin (Seite 97, loceCit) erhältlich. Anionena_ust_auscherharze dieser Art "werden unter den Handelsbezeichnungen "Lowex 2", »Dowex 20", "Amberlite IRA-400», »Duolite A-102" und "Permutit S-1" vertriebene Bas Lincomycin-3-hexanoat wird durch Zusammenbringen mit anderen Säuren wie oben beschrieben oder durch Perkolieren des Hydrochloridsalzes über einem mit der entsprechenden Säure beladenen Anionenaustauscherharz in die entsprechenden anderen Salze -umgewandelt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Lincomycin anstelle des entsprechenden Hydrochloride, wird Lincomycin-3-hexanoat erhalten«

Lincomycin-3-hexanoat-hydrochlorid zeigt auf Platten ein antibakterielles Aktivitätsäquivalent von 490 /Ug Lincomycinbase pro mg, geprüft an S«lutea_e Sein relativer molarere ^Q wurde bei subkutaner Verabreichung als das 0,5-fache des entsprechenden Lincomycinwertes, bei oraler Verabreichung an mit S.aureus infizierte Mäuse als das 1,27-fache des Lincomycinwertes ermittelt,

Beispiel 2 Linoomycin-3-propionat—hydrochlorid

Eine Lösung von 50 g Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat in

009843/1960

200 ml N,!-Dimethylformamid wird mit 75 ml Tripropylamin und 125 ml Propionsäureanhydrid verdünnt, Nach etwa 24 Std. bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel der Lösung im Hochvakuum bei etwa 60⁰C verdampft, wodurch ein viskoser Rückstand entsteht. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 6,6 η Natriumhydroxydlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die Wasserphase wird drei Mal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Der braune viskose Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst. Gasförmiger Chlorwasserstoff wird durch die Lösung hindurchgeperlt, wobei Lincomycin-^-propionat-hydrochlorid ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, im Hochvakuum getrocknet und ergibt 25_f5 g rohes Lincomycin-3-propionat-hydroChlorid, Dieses Material wird in 150 ml N,N-Dimethylformiawid gelöst und die Lösung mit 1 Liter Chloroform verdünnt. Das Produkt kristallisiert rasch. Es wird ^abfiltriert mit Chloroform gewaschen und durch Hindurchleiten von. S tickst of., auf dem Filter während etwa 15 min getrocknet. Dann wird etwa 4 Std, im Hochvakuum bei etwa 100 C getrocknet, Schliesslich wird durch das Lincomycin-3-propionathydrochlorid auf dem Filter etwa 6 Std, lang Luft hindurchgesaugt,

Anal.ber_efürs C₂₁H₃₉N₂O₇SGl? C 50,54,. H 7,88,"#^:;5,61,' S 6,43,

Cl 7J0 'o)?-·-·:■■' ■■■ gefunden (korrigiert für HgO-Sehalt)§ -

C 50,06, H 7*7% N 5,94, S 6,29, Cl 7,18, (H₂O 3,42),

Der relative OD^Q-Wert von Lincomyoin-3-propionat-hydroChlorid ergab sich als das 0_c29-faohe ans Wertes der Lineomycinbase auf molarer Basis₀ und zwar b©i oraler Verabreichung an Mäuse, die mit S_oaureue infiaiert war©n_o Bei subkutaner Verabreichung ©ntnpricht $er ermittelte Wert für das Zielprodukt dem O₉ 22-fachen der Lincomycinbase₀

0098/, 3 /1960 . ORiGiNAL INSPECTED

' Die Behandlung von Lincomycin-3-propionat-hydrochlorid mit einem stärk basischen Ionenaustauscherharz (hergestellt "Wie in Beispiel 1 angegeben) liefert die freie Base, die durch Zusammenbringen mit anderen Säuren wie oben beschrieben in andere Salze umgewandelt werden kann».;

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung von Lincomycin anstelle des Hydrochlorids liefert Linoomycin-3-propio- nat,

Beispiel 3

Lincomycin^-propionat-hydro chlorid . *

Eine Lösung von 20 g wasserfreiem Lincoiaycin-hydroChlorid in 20 ml Propionsäure und 20 ml t-Butylamin wird etwa 64 Std. auf Raumtemperatur gehalten. Das G-aschromatogramra einer Probe der Reaktionsmischung zeigt eine etwa 80$ige Umwandlung in das gewünschte Lincomycln-3-propionat-hydrochlorid» Das Rohprodukt wird nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise isoliert und gereinigt und man erhält eine Ausbeute ähnlich wie vorangehend beschrieben,

Beispiel 4

7-Deoxy-7(S)-chlorlincomycln-3-palmitat-hydrochlorid

52 g 7-I>eoxy-7(S)-chlorlincomycin-hydrochlorid werden in 200 ml %N-Dimethylformamid gelöst und mit 60 ml Tributylamin und 107 g Palmitinsäureanhydrid versetzt. Nach etwa 30 Std. bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch. Zugabe von 100 ml Wasser abgebrochen» Die erhaltene verdünnte Reaktionamischung wird mit 100 ml Äther extrahiert» Die wässrige Phase wird mit 200 ml Wasser gemischt, das 56»3 @ Dinatriumhydrogenphosphat | und 20,4 g Zitronensäure (Monohydtfat) enthält» Die wässrige ; Phase wird mit 1000 ml Äther extrahiert» Der Itherextrakt . | wird drei Mal mit je 2 Liter Wasser gewaschen, das pro Li-ter j 57f2 g Dinatriumhydrogenphospliat und 20,4 g Zitronensäure (Moiiohydrat) pro Liter enthält» Die üthereohicht vfird über ,

009843/19$a ORIGINAL INSPECTED j

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 800 ml Ither gelöst und das Produkt durch Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff ausgefällt. Bs wird durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und durch Hindurchleiten von Stickstoff durch den Filter getrocknet. Man erhält 7'-£⁾eoxy-7(S)-chlorlincdmycin-3-palmitat-hydrochlorid.

Beispiel 5

1'-Desmethyl-7-deoxy-7(S)-chlorlincomycin-3-hexanoat-hydrochlorid ' .

55 g 1'-Desmethyl-1'-carbobenzoxy--7-deoxy--7(S)-chlorlincomycin (hergestellt gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 676 202) wird in 200 ml ![,^-Dimethylformamid gelöst und mit 60 ml Tripropylamin und 50 ml Hexansäureanhydrid ver setzt. Die Reaktionsmischung wird etwa 24 Std« auf Raumtempe ratur gehalten. Es werden etwa 100 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung im Vakuum bei etwa 40°C zu einer zähen Flüssigkeit konzentriert. Die Flüssigkeit wird in etwa 1 Liter Methanol gelöst. Diese Lösung wird über etwa 10 g 1Obigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator während etwa 17 Std. unter einem ^wasserstoffdruck von 18 kg geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum konzentriert» Der Rückstand wird in etwa 1 Liter Wasser gelöst und wenn nötig rasch auf pH 5-6 eingestellt· Die Lösung wird mit Äther extrahiert, mit Phosphat-Öitrat-Puffer verdünnt und wie in Beispiel 1 mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrooknet rand verdampft« Der Rückstand wird in etwa 100 ml Aceton, etwa 100 ml Aceton und etwa 10 ml Wasser gelöst und langsam mit 6 η Salasäure angesäuert» Das gewünschte Produkt, 1^f-Desmethyl-7-deoxy-7(S)-« ohlorlinoomvcin-S-hexanaat-hydrachlorid, fällt in Kristall-» form aus» Wenn es in Lösung "bleibt, kann die Ausfällung durch vorsichtige Sugabe von mehr Aceton oder Hexan werden·

Beispiel 6

1·-Desmethyl-4 *—despropyl-4'-trans-pentyl-7-deoxy-7(S)-chlorlincomy c in-5-palmitat-h.ydrochlorid __m

57 g 1^!-Desmethyl-1'-carbobenzoxy-4'-despropyl-4'-transpentyl-7-deoxy-7(S)-chlorlincomycin (hergestellt gemäss der belgischen Patentschrift Mr. 672 202) wird In etwa 2 ml F,N-Dimethylformamid gelöst und mit 60 ml Tripropylamin und 107 g Palmitlnsäureanhydrld versetzt. Die Umsetzung wird nach etwa 24 Std. durch Zugabe von 100 ml Wasser abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird im Yakuum bei unter 40⁰O zu einem dicken Sirup eingedampft, Der Sirup wird in Methanol gelöst und wie in Beispiel 5 mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle-Katalysator behandelt und konzentriert. Der Rückstand (in etwa 100 ml Wasser) wird mit Äther extrahiert und die wässrige Phase mit Phosphat-Citrat—Puffer verdünnt und mit Chloroform wie in Beispiel 1 extrahiert, wodurch das gewünschte Produkt 1'-Desmethy1-4'-despropyl-4^l-trans-pentyl-7-deoxy-7(S)-chlorlincomycIn-3-palmitat—hydrochlorid erhalten wird,

Beispiel 7 - Lincomycin-^-acylat-säureadditionBBalze und freie Basen

Die entsprechenden Lincomycin-J-monoacylat-säureadditionssalze und freien Basen werden nach der in Beispiel 1 und im zweiten Absatz nach Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Ersatz des Hexansäureanhydrides durch die Anhydride der folgenden Kohlenwasserstoffcarbonsäuren erhaltenι Essig-, Butter-, Pentan-, Heptan-, Octan-, Nonan-, Decan-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan- (PaImItin-) und Octadecan-Säure und deren Isomere, Acryl-, Croton-, Undecylen-, Hexin-, Heptin- und Octin-Säure und dergleichen, gesättigte oder ungesättigte substituierte, alicyclische Carbonsäuren, z.B. Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclopenten-, Methylcyclopenten-, Cyclohexan-, Dimethylcyclohexen- und Dipropylcyclohexan-Carbonsäure und dergleichen, Cyclopentaneseig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopenten·¹ essig-, Cyclohexanbutter und Methylcyclohexanessig-Säure und

009843/1960

dergleichen, Benzoe-, loluyl-, Haphthoe-, Äthylbenzoe-, Isobutylbenzoe-, Methylbenzoe-Säure und dergleichen, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenylevalerian-, Zimt-, Phenylpropiol- und Naphthylessig-Säure und dergleichen, Cyclohexan-, 2,6-Dimethyl-;5-cyclohexg.n-1~ und 3,4-Dipropylcyclohexan-Carbonsäure, Cyclopentanessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, 4-Cyclohexylbuttersäure, (2-Methylc3''clohexyl)-essigsäure, p-lthylbenzoesäure, p-Isobutylbenzoesäure, 3-Methyl-4~"butylbenzoesäure, 3-Phenylpropionsäure, 5-Phenyl-valeriansäure, Zimtsäure, 3-Phenylpropionsäure, (1-Waphthyl)-essigsäure und dergleichen,

Beispiel 8 ■

Lincom.ycin--3·-ac.vlat-säureadditionssalze und freie Basen

Die entsprechenden Lincomycin-J-monoacylat-säureadditionssalze und freien Basen werden durch Ersatz des Hexansäureanhydrides von Beispiel 1 (und dem zweiten Paragraph danach) durch die folgenden Halogenide von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren (d.he Säurehalogeniden) erhalten? Trimethylacetylchlorid (Pivalylchlorid), Triäthylacetylchlorid, Trimethylpropionylchlorid, Trimethylbutyrylchlorid,, 2,2-, 2,3- und 3,3-Dimethylbutyrylchloridj Tributylpropionylbromid, Triäthylbutyrylfluoridj, Tripropylpropionylfluorid und dergleichen,,

Claims

PATENTAHS PRÜCRE

1· Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-3-monoacylatverbindungen der Formel (i)

(D

als freie Basen oder als Säureadditionssalze, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 C-Atomen, R^ eine Alkylgruppe mit 2 Ms einschliesslich 8. C-Atomen, R₂ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 8 C-Atomen, X das Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Hydroxylgruppe und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffoarbonsäure bedeutet, ^di.^e 1 ^bia einschliesslich 18 C-Atome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 3-Hydroxyverbindung als freie Base oder als Säureadditionssalz in Gegenwart eines sterisoh gehinderten basischen tertiären Amins mit dem Säurehalogenid oder -anhydrid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure umsetzt, die nicht mehr als 18 Ö-Atome enthält·

2». Verfahren nach Änspruoh 1_t dadurch gekennzeichnet, dass als störisoh gehindertes Amin ein stark "basisches Arain wendet wird.

009843/1060

ORIGINAL INSPECTED

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Amin Tripropylarain oder Tributylamin verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Hydroxyverbindung Lincomycin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet wird,·

5β Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Hydroxyverbindung Lincomycin-hydrochlorid, als tertiäres Amin Tripropylamin und als Säureanhydrid Hexansäure· anhydrid verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Hydroxyverbindung Lincomycin-hydrochlorid, als tertiäres Amin Tributylamin und als Säureanhydrid Propionsäureanhydrid verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Hydroxyverbindung 7-Deoxy-7-(S)-chlorlincomycin oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass als Säureanhydrid Palmltinsäureanhydrid verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von freien Basen oder Säureadditionesalzen von Verbindungen gemäss Formel (l), worin Rp ^as Wasserstoffatom bedeutet, daduroh gekennzeichnet, dass die als freie Base oder als Säureadditionssalz verwendete entsprechende 3-Hydroxyverbindung am N-Atom in 1'-Stellung eine durch Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe trägt, die nach der Umsest aurig hydrogenolytisoh abgespalten wird«

10« Verfehl¹®» nscfe. Anspruch. 9_r ö&dwoli gekennseictatt? iaas al a 3*-Bydroxw9rbindung 1

ORIGINAL ilSiSPECTED

und als Säureanhydrid Hexansäureanhydrid oder Palmitinsäureanh/ydrid verwendet. "Wirdo

11 ο Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass als 3-Hydroxyverbindung 1 ^Desmethyl-I '-Schutzgruppe-^^!- despropyl-4^l-trans-pentyl-7-deoxy-7-chlor-lincoinycin oder ein Säureadditionssalz hiervon und als Säureanhydrid Hexansäureanhydrid oder Palmitinsäureanhydrid verwendet wird«

12. Lincomycin-3-moiioacylatver'bindungen der Formel · . . -

r-0

als freie Basen oder als Säureadditionssalze, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, R^ eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 G-Atomen, R₂ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, X das Chlor-, Brom- oder Jodatom und Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 18 G-Atomen bedeutet,

13. Lincomycin-3-iQonoacylatverbindung nach Anspruch 1SL, dadurch gekennzeichnet, dass R der lormel I die Methylgruppe, R.J die trans-n-Propylgruppe, R₂ die Methylgruppe, X das 7(S)-Chloratom und Ao den Hexansäurerest bedeutet,

14. I»incomycin-3-monoacylatverbindung nach Anspruch 12L» dadurch gekennzeichnet, dass R der Formel I die Methylgruppe, R₁ die

009843/1960

trans-n-Propylgruppe, R₂ die Methylgruppe, X des 7(S)-Chloratom und Ac den Palmitinsäurerest bedeutet,

15. Lincomycin-3-nionoacylatverbindung nach Anspruch 1dl, dadurch gekennzeichnet, dass R der Formel I die Methylgruppe, R-j die trans-n-Propylgruppe, R₂ das Wasserstoff atom, X das, 7(S)-Chloratom und Ac den Hexansäurerest bedeutet.

16. Lincomycin-3-nionoacylatverbindung nach Anspruch
dadurch gekennzeichnet, dass R der Formel I die Methylgruppe,

* Ri die trans-n-Propylgruppe, R₂ das Wasserstoffatom, X das
-· 7(S)-Chloratom und Ac den Palmitinsäurerest bedeutet,

17. Lincomycin-3-nionoacylatverbindung nach Anspruch 1Λ, dadurch gekennzeichnet, dass R der Formel I die Methylgruppe, Ra die trans-n-Pentylgruppe, R₂ das Wasserstoffatom, X das
7(S)-Chloratom und Ac den Hexansäurerest bedeutet.

18. Iincomycin-3-monoacylatverbindung nach Anspruch 1JL, dadurch gekennzeichnet, dass R der Formel I die Methylgruppe, R.J die trans-n-Pentylgruppe, R₂ das Wasserstoff atom, X das
7(S)-Chloratom und Ac den Palmitinsäurerest bedeutet.

Für The Upjohn Company

It Kalamazoo (Michigan, VStA) -

Rechtsanwalt

009843/1960