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Phenoxycarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung Die Erfindung betrifft neue Antiarteriosklerosemittel.
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Die Arteriosklerose ist eine Krankheit, von der ältere Menschen befallen
werden und für die es bisher keine befriedigende Therapie gab. Die Ursache der Arteriosklerose
ist bis jetzt unbekannt. Sie äussert sich histopathologisch in der Abscheidung von
Lipiden im Blut. Dementsprechened widmete sich die orden schung dem gestörten Lipidstoffwechael
und/aussergewöhnlich hohen Oholesterinblutspiegeln wurde besondere Beachtung geschenkt.
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Es sind verschiedene experimentelle und klinische Tatsachen bekannt
geworden, die auf eine Beziehung zwischen der Arteriosklerose und einem erhöhten
Cholesterin- odei Lipidblutspiegel hinweisen. Somit ist die Entwicklung von Arzneistoffen
zur Verringerung eines erhöhten Cholesterin- oder Lipidblutspiegels yon besonderer
Bedeutung zür Verhinderung der Arteriosklerose.
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Es wurden zwar in den verschiedensten Laboratorien grosse Anstrengungen
unternommen, derartig Arzneistoffe zu entwickeln, und es wurde eine Anzahl von ihnen
auch klinisch untersucht, doch erwies sich keine dieser Verbindungen vollständig
befriedigend. Einige dieser Verbindungen Sind verhältnismässig wirksam, doch haben
sie unangenehme Nebenwirkungen, während andere Verbindungen ungenügend wirksam sind,
so das sie in grossen Dosen verabfolgt werden müssen. Zu einer praktisch verwendeten
Gruppe von Antiarteriosklerosemitteln gehört der α-(p-Chlorohenoxy)-isobuttersäureäthylester.
Dessen Aktivität zur Erniedrigung des Cholesterinblutspiegels ist Jedoch nicht sehr
hoch, und es zeigt schändliche Nedemwirkungen, z.B. Hypertrophie der Weber.
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Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Arzneistoffe zu schaffen,
die den Cholesterin- und Lipidblutspiegel wirksam erniedrigen und praktisch ungiftig
sind. Diese Aufgabe wird durch die Er--findung gelöst Gegenstand der Erfindung @ind
somit neue Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen-Formel 1
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Waasserstoffatome, C1-8-Alkylreste,
unsubstituierte oder substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppen
bedeuten oder R¹
und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden gegebenenfails substituierten sind, einen/Cycloalkyliaenrest bilden,
R³ und R4, die gleich, oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder C1-4-Alkzreste
sind, Y eine Hydroxylgruppe, ein C1-4-Alkoxyrest eine Phenoxygruppe oder eine Aminogruppe
der allgemeinen Formel
ist, in der R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, C14-Alkylreste,
unsubatituierte oder halogen-, alkyl- ,oder alkoxysubstituierte Phenylgruppen, unsubstituierte
oder halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituierte Aralkylreste oder unsubstituierte
oder halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituierte Cycloalkylreste sind, A ein Wasserstoffatom
oder ein Rest der allgemeinen Formel
ist, in der R3, R4 und Z die angegebene Bedeutung haben, und D und E, die gleich
oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome sind, und R4 sin C1-4-Alkylrest
ist, wenn die Reste R¹ und R2 Methylgruppen sind. Diese Verbindungen können erfindungsgemäss
dadurch hergestellt werden, dass man entweder (a) ein Bisphenol der allgemeinen
Formel
in der R¹, R², D und E die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Keton der allgemeinen Formel III R3 - CO - R4 (III) in der R3 und R4 die
vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Chloroform in Gegenwart von mindestens
3 Moläquivalenten eines Alkalimetallhydroxids zu einer Phenoxycarbonsäure der algemeinen
Formel Ia
kondensiert, in der A' ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel
ist, oder (b) das Bisphenol der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäureverbindung
der allgemeinen Formel IV
in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, kondensiert oder (c) das
Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel Ia mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel H -in
der Y@ ein C1-4-Alkoxyrest, eine Phenoxy- oder Aminogrupoe
der allgemeinen Formel
ist, unter Bildung des entsprechenden Esters oder Amias einer Phenoxycarbonsäure
der allgemeinen Formel lb
zur Umsetzung bringt, in der R1, R2, R3, R4, D; E und Y' die vorstehend angegebene
Bedeutung haben und A" ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel
ist, in der R3, R4 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
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Der Ausdruck "unsubstituierte" oder "halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituierte
Phenylgruppe"bedeutet eine Gruppe der allgemeinen Formel
der G ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest ist
und p den Wert 1 bis 5 hat. Der Ausdrück
"unsubstituierter" oder
"halogen-, alkyl- oder alkoxysubstituierter Aralkylrest" bedeutet einen Res,t der
allgemeinen Formel
in der J ein niederer Alkylenrest, eine Benzyliden- oder Phenäthylidengruppe ist
und G und p die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Der Ausdruck "unsubstituierter
oder halogen-, -alkyl- oder alkoxysubstituierter Cycloalkylrest bedeutet eine Gruppe
der allgemeinen Formel
in der G und p-die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Der Ausdruck "gegebenenfalls
substituierter Czcloalkylindenrest", der aus den Resten R¹ und R² zusammen mit dem
Kohlenstoffatom gebildet wird, an das diese Reste gebunden sind, bedeutet einen
Rest der allgemeinen Formel
in der M ein Halogenatom, ein niederer Alkylrest, eine Phenyl-oder Naphthylgruppe
oder ein Alkoxyrest Sst, m den Wert O oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1
bis 5 ist, und n eine ganze Zahl mit einem Wrt v'o'n 3 bis 8 it.
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Beispiele für die Alkylreste R3, R4, R5, R6, G und M sind die Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele
für die Alkoxyreste Z, G und M sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-,
n-Butoxy-, isobutoxy-, und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für niedere Alkylenreste
J sind die Methylen-, Äthylen-, n-Propylen- und.
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Isopropylengruppe. Beispiele für die Halogenatome D, E, G und M sind
Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
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Die Verfahrensweisen (a), (b) und (c) können durch die nachstehend
wiedergegebenen -Reaktionsschemata erläutert werden: Verfahren a)
| D |
| R1½0 oH |
| + CPIC1 e- Rg - CO - R4' |
| > R2 |
| I |
| (II) (TII) |
| D R) R4 |
| Alkslimetall l2 L i0 e COOH |
| tdroxid \ ,< |
| H . .e a |
| B2 |
| B |
| (Ia) |
Verfahren b)
Verfahren c)
Die vorstehend wiedergegebenen Verfahren werden nachstehend im einzelnen erläutert;
Verfahren a) Umsetzung eines Bisphenols (II) mit Chloroform und einem Keton (III)
in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids Bei dieser Umsetzung wird mindestens 1
Ilol Chloroform tropfenweise zu einem Gemisch aus 1 Mol eines Bisphenols der allgemeinen
Formel II und mindestens 1 Mol eines Ketons der allgemeinen Formel III, in Gegenwart
von mindestens 3 Mol eines Alkalimetallhydroxids
gegeben. Beispiele
für die verwendbaren Alkalimetallhydroxide sind Natriumdioxid und KaliUmhydroxid.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 150°C während 3 bis 40 Stunden durchgeführt.
Je nach den Reaktionsbedingungen, z.B den Mengenverhältnissen der Reaktionsteilnehmer,
der Reaktionste"mperatur und der Reaktionszeit, fällt als Hauptprodukt entweder
eine Monocarbonsäure der allgemeinen Formel Ia an, in der A' ein Wasserstoffatom
ist, oder eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel la, in der A' der Rest
COOH ist. Bei der' Umsetzung von etwa 1 Mol des Ketons der allgemeinen Formel-III
mit etwa 1 Mol Chloroform und etwa 3 Mol Alkalimetallhydroxid je 1 Mol' des Bisphenols
der allgemeinen Formel II erhält-man die Monocarbonsäure als Hauptprodukt, während
bei Verwendung überschüssiger Mengen des Ketons, Chloroform und Alkalihydroxid die
Dicarbonsäure als Hauptprodukt erhalten wird.; Die Monocarbonsäure und die Dicarbonsäure
können durch übliche Reinigungsverfahren wie Umkristallisation oder Chromatographie,
voneinander getremt werden.
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Die Umsetzung kann in Gegenwart von überschüssiger Chloroform und
bzw. oder des Ketons der allgemeinen Formel III oder in Gegewart oder Abwesenheit
eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan, Benzol oder Toluol, durchgefuhrt werden.,,
Die verfahrensgemäss eingesetzten Bisphenole der allgemeinen Formel II können nach
dem in der Zeitschrifft J. Am. Chem. Soc., Band 61 (1939)t Seite 545 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Verfahren b) Kondensation eines Bisphenols der allgemeinen Formel
II mit einem α-Halogen- oder α-Hydrxycarbonsäurederivat der allgemeinen
Formel IV Wenn der Rest X in dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IV ein
Halogenatem bedeutet, wird 1 Mol des Bisphenols der allgemeinen Formel II in einem
inertem Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert und mit mindestens 1 Mol einer
Base zur Bildung des entsprechenden Salzes umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch
mit mindestens 1 Mol des α-Halogencarbonsäurederivats der allgemeinen Formel
IV, in der X ein Halogenatom bedeutet, versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das
Reiktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält die entsprechenden
Phenoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I.
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Beispiele für die in diesem Verfahren verwendbaren inerten Verdünnungsmittel
sind Benzol und Toluol. Beispiele für verwendbare Basen sind Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallcarbonate, Natriummetall, Natriumhydrid und
tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin und Pyridin.
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Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20 bis 120°C durchgeführt.
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Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, z.B. den Mengenverhältnissen
der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur, und der Reaktionszeit, erhält
man entweder die Monocarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in der A ein
Wasserstoffatom ist. oder die Dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in
der A den Rest
bedeutet. Wenn die Base und bzw.
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oder das α-Halogencarbonsäurederivat oder allgemeinen Formel
IV
in äquimolaren Mengen zum Bisphenol der allgemei-nen Formel
II eingesetzt werden, erhält-man hauptsächlich das Monocaronsäurederivat. Das Dicarbonsäurederivat
wird als Heuptprodukt erhalten, wenn sowohl die Base als auch das «-Halogencarbonsäurederivat
der allgemeinen Formel IV in einer Henge von mindestens 2 Mol /Mol des Bisphenols
der allgemeinen Formel II eingesetzt werden Bei Verwendung einer Carbonsäureverbindung
der allgemeinen Formel IV, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird 1 Mol des
Bisphenols der allgemeinen Formel 1I mit mindestens 1 Mol des α-Hydroxycarbonsäurederivats
der allgemeinen Formel IV, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines
såuren BAtalysators, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsen-Säure, Borsäure,
Natriumhydrogensulfat oder Kaliumhydrogensulfat, und in Gegenwart oder Abwesenheit
eines inerten Verdünnungsmittels zur Umsetzung gebracht. Beispiele für verwendbare
Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol und Dioxan. Der saure -Katalysator wird in
einer Menger von 0,01 bis 0,5 Mol je Mol des Bisphenols eingesetzt. Die Umsetzung
wird bei Temperaturen von 10 bis 900C durchgeführt.
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Je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, z.B. den Mengenverhältnissen
der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit' erhält man
entweder das Monocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel, in der A ein Wasserstoffatom
bedeutet, oder das Dicarbonsäurederivat der allgemeine Formel I, oder A den Rest
bedeutet.
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oVerfahren c) Veresterung oder Amidierung eines Phenoxycarb onsäurederiva-t.s
der allgemeinen Formel Ia Das Phenoxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel Ia.
oder sein reaktionsfähiger Ester wird nach üblichen Veresterungs-oder Amidierungsverfahren
in den entsprechenden bester oder das Amid der allgemeinen Formel überführt, z.B.
durch Behandlung mit einem Veresterungsmittel oder einem Amin oder Ammoniak. Der
Ausdruck "reaktionsfähiger Ester" des Phenoxycarbonsäurederivats der allgemeinen
Formel Ia bedeutet z.B. ein Acylhalogenid, ein intramolekulares Säureanhydrid, einen
Ester oder ein Salz der Säure Der Ausdruck Veresterungsmittel bedeutet z.B. einen
Alkohol, ein Phenol, Diazomethan, ein Dialkylsulfat, ein Alkylhalogenid oder ein
Alkylhalogensulfit.-Die Veresterung bzw. Amidierung des Monocarbonsäurederivats
der allgemeinen Formel la, in-der Al ein Wasserstoffatom bedeutet, liefert den Monoester
bzw. das Monoamid der allgemeinen Formel Ib, in der A' ein Wasserstoffatom be'id"'eutet.
Die Veresterung oder Amidierunz des licarbonsäurederivats der allgemeinen Formel
Ia.
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in der A' den Rest
bedeutet, ergibt einen Diester oder ein Diamid der allgemeinen Formel Ib. in der
A' den Rest
bedeutet, sowie einen Monoester oder ein Monoamid der allgemeinen Formel-Ib, in
der A" ein Wasserstoffatom bedeutet, je nach den Reaktionsbedingungen, den Mengenverhä-ltnissen
der Reaktionsteilnehmer, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit.
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so erhält man z.B. einen Diester der Allgemeinen Formel Ib, in
zu
en es
und Y' einen Alkoxyrest bedeutet, wenn man 1 Mol des Dicarbonsäurederivats, wobei
A@ den Rest
bedeutet, mit mindestens 2 Mol eines Alkohols oder mindestens 2 Mol Diazomethan
zur Umsetzung bringt, oder 1 Mol eines Salzes des Phenoxydicarbonsäurederivats mit
mindestens 2 Mol eines Dialkylsulfates, eine Alkylhalogenids oder eines Alkylhalogensulfits
behande lt, oder ein Mol eines Säurehalogenids oder eines intramolekularen Säurehydrids
des Phenoxydicarbonsäurederivats mit mindestens Mol eines Alkohols oder phenols
kondensiert. Bei der Umsetzung des intramolekularen Säurehydrids des Phenoxydicarbonsäurederivats
mit dem Alkohol oder Phenol kann man auch einen Monoester der allgemeinen Formel
Ib erhalten, in der A" ein Wasserstoffatom und Y' einen Alkoxyrest oder die Phenoxygruppe
bedeutet.
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Das bei diesem Verfahren eingesetzte Phenoxycarbonsäurederivat der
allgemeinen Formel Ia wird nach dem Verfahren (a) ode (b) erhalten. Im Verfahren
der Erfindung können die Phenonoxycarbonsäurederivate der allgemeine Formel I, in
der Y eine Hydroxylgruppe und bzw. oder A ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzung
mit einer Base in das entsprechende Salz überführt werden. Die Salzbildung erfolgt
an der Carboxyl- und bzw. oder phenolischen Hydroxylgruppe, Alkametallsalze können
durch Umsetzung des Phenonoxycarbonsäurederivats der allgemeinen Formel I, in der
Y eine Hydroxylgruppe und bzw. oder A ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder ammoniak
oder mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, in einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie
Methanol
oder Äthanol, oder mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat, oder -nicarbonat in
einem organischer Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methanol, und gegebenenfalls
in Gegenwart einer geringen Menge Wasser hergestellt werden. Die erhaltenen Alkalimetallsalze
können durch doppelte Umsetzung mit einem Erdalkalimetallsalz, wie Calciumchlorid,
in die entsprechenden Erdalkalimetallsalze überführt werden.
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Nach dem Verfahren der Erfindung können folgende Phenoxycarbonsäurederivate
hergestellt werden: Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2@2H3]2
Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2 Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(CH3)(C2H@)CO2H]2 Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2
3-Cl-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 2-Cl-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-CH3-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
2-CH3-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-Cl-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H5]2 2-Cl-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H11]2
3-CH3-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2C(CH3)3]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH(CH3)2]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CO2C(CH3)3]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2
Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH(CH3)2]2
Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H5]2
Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H11]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H4(4-Cl)]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H4(4-CH3)]2
Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H10(4-Cl)]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H4(4-t-Bu)]2
Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 Cyclo-C5H8[p-C6H4OC(C2H5)(C2H5)CO2H]2
3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-C2H5-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-t-bu-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-F-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-I-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
3-CH3O-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 2-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
2-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
3-CH3O-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2
3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2 3-CH3O-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2 2-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2
2,3-di-Cl-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 2,3-di-CH3-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
3,4-di-Cl-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
3,5-di-CH3O-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 2-Cl-3-CH3-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
3-CH3O-4-Cl-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH(CH3)2]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2C(CH3)3]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2
Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH(CH3)2]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H5]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H11]2
Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H4(4-Cl)]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H4(4-CH3)]2
Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H4(4-OCH3)]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHC6H10(4-Cl)]2
Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2 4-CH3-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
4-CH-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 4-Cl-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 4-CH3O-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
4-Cl-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 2-C6H5-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 4-C6H5-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
2-C10H7-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 4-C10H7-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
Cyclo-C7H12[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
Cyclo-C7H12[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
Cyclo-C7H12[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2(CH3)3]2 Cyclo-C7H12[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2 Cyclo-C7H12[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
2-Cl-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3,4-di-Cl-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
4-Cl-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 2-CH3-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3,4-di-CH3-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
4-CH3-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 3,4-di-CH3O-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
4-CH3O-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C8H14[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C8H14[p-C6H4OC(CH3)2CO2H5]2
Cyclo-C8H14[p-C6H4OC(CH3)2CONH]2 Cyclo-C8H14[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 3-Cl-cyclo-C8H13[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
4-CH3-Cyclo-C8H13[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 4-CH3O-Cyclo-C8H13[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 Cyclo-C9H16[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
Cyclo-C9H16[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 Cyclo-C6H10[p-C6H4OCH2COOC2H5]2 4-CH3-cyclo-C6H9[p-C6H4OCH2COOC2H5]2
Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 Cyclo-C4H6[p-C6H4OC(C2H5)CO2C2H5]2 3-Cl-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
2-Cl-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3-CH3-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
2-CH3-cyclo-C4H5[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3-C2H5-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3-t-Bu-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3-F-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3-I-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3-CH3O-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 2-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 2-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 3-CH3O-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
3-CH3-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2 3-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2
3-CH3O-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2 2-Cl-cyclo-C5H7[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2
2,3-di-Cl-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 2,3-di-CH3-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3,4-di-Cl-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3,5-di-CH3O-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
2-Cl-4-CH3-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3-CH3O-4-CH3-cyclo-C5H6[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
Cyclo-C6H10[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH(CH2C6H5)C6H5]2 2-CH3O-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
4-Cl-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
4-CH3O-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 2-Cl-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
2-C6H5-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 4-C6H5-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
2-C10H7-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 4-C10H7-cyclo-C6H9[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
Cyclo-C7H12[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 2-Cl-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
3,4-di-Cl-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 4-Cl-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
2-CH3-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3-4-di-CH-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
4-CH3-cyclo-C7H11[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 3,4-di-CH3O-cyclo-C7H10[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
4-CH3O-cyclo-C7H11[p-C7H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 CH2[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 CH2[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
CH2[p-C6H4OC(CH3)2CO2NH2]2 CH2[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH(CH3)2]2 CH2[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
CH2[p-C6H4OC(C2H5)(C2H5)CO2H]2 CH2[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
CH3CH[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C(CH3)3]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH2CH2CH3]2
(CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CONH2]2
(CH3)2C[p-C6H4OC(C2H5)CO2H]2
(CH3)(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2
(CH3)(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H5]2 (C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2NH2]2
(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2 (C2H5)C[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2
(CH3)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(C2H5)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C2H5)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(C2H5)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2 (C2H5)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH(CH3)2]2 (CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(C2H5)2CO2H]2
[CH3(CH2)2][CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 [CH3(CH2)2][CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
[CH3(CH2)2][CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CONHC2H5]2 [CH3(CH2)2][CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
[CH3(CH2)3]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 [CH3(CH2)3]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 [CH3(CH2)3]2C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)COOH]2
(CH3)[CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)[CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2 (CH3)[CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(C2H5)[CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
[CH3(CH2)2][CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 [CH3(CH2)3][CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
[CH3(CH2)4]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)[CH3(CH2)5]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C2H5)[CH3(CH2)5]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
[CH3(CH2)2]CH3(CH2)5C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)[CH3(CH2)5C p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(C2H5)[CH3(CH2)6]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)[CH3(CH2)7]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)[CH(CH3)2]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(CH3)[CH3(CH3)(C2H5)]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 [CH(CH3)2]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(CH3)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH3)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2NH2]2 (CH3)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H]2
(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)(C6H5CH2)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C6H5CH2)2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(C6H5)(C6H5CH2)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)(C6H11)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C6H5)(C6H11)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(C6H11)2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C6H11)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (CH3)(C5H9)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(CH3)(C7H13)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
(C6H5)(C5H9)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C5H9)(C5H9)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2 (C5H9)(C7H13)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2H]2
CH2[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 CH2[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2CH3]2 CH2[p-C6H4OC(C2H5)(C2H5)CO2C2H5]2
CH3CH[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)2C[p-C6H4OC(CH3)2(C2H5)CO2CH3]2
(CH3)2C[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2
(CH3)(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
(C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (C2H5)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2CH3]2 (C2H5)C[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2
(CH3)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
(C2H5)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4O-C(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
(CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH2CH2CH3)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(C2H5)2CO2C2H5]2
[CH3(CH2)2[CH3(CH2)3]C[p-C6H4O-C(CH3)2CO2CH3]2 [CH3(CH2)2[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
[CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 [CH3(CH2)3]C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)COOC2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)4]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)[CH3(CH2)4]C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)4]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 [CH3(CH2)2][CH3(CH2)4]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
[CH3(CH2)3][CH3(CH2)4]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 [CH3(CH2)4]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)5]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (C2H5)[CH3(CH2)5]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
[CH3(CH2)2][CH3(CH2)5]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH3)[CH3(CH2)6]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(C2H5)[CH3(CH2)6]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH3)[CH3(CH2)7]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)[CH3(CH2)7]C[p-C6H4OC(CH3)2CONHCH3]2 (CH3)[CH(CH3)2]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)[CH(CH3)(C2H5)]C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 [CH(CH3)2]2C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2CH3]2 (CH3)(C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2C2H5]2 (C6H5)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)(C6H5CH2)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (C6H5CH2)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(C6H5)(C6H5CH2)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)(C6H11)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (C6H5)(C6H11)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (C6H11)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(C6H11)(C6H5CH2)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH3)(C5H9)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (CH3)(C7H13)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(CH3)(C7H13)C[p-C6H4OC(CH3)2CON(C2H5)2]2 (C6H3)(C5H9)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 (C5H9)(C5H9)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2
(C5H9)(C7H13)C[p-C6H4OC(CH3)2CO2C2H5]2 B-[CH2COOH]2 B-[CH(CH3)COOH]2 B-[CH(C2H5)COOH]2
B-[CH(n-C3H7)COOH]2 B-[CH(i-C3H7)COOH]2 B-[CH(n-C4H9)COOH]2 B-[CH(i-C4H9)COOH]2
B-[CH(t-C4H9)COOH]2 B-[C(CH3)2COOH]2 B-[C(CH3)(C2H5)COOH]2 B-[C(CH3)(n-C3H7)COOH]2
B-[C(CH3)(i-C3H7)COOH]2 B-[C(CH3)(n-C4H9)COOH]2 B-[C(CH3)(i-C4H9)COOH]2 B-[C(CH3)(t-C4H9)COOH]2
B-[C(C2H5)2COOH]2
B-[C(C2H5)(n-C3H7)COOH]2 B-[C(C2H5)(i-C3H7)COOH]2 B-[C(C2H5)(n-C4H9)COOH]2 B-[C(C2H5)(i-C4H9)COOH]2
B-[C(C2H5)(t-C4H9)COOH]2 B-[C(n-C3H7)2COOH]2 B-[C(n-C3H7)(i-C3H7)COOH]2 B-[C(n-C3H7)(n-C4H9)COOH]2
B-[C(n-C3H7)(i-C4H9)COOH]2 B-[C(n-C3H7)(t-C4H9)COOH]2 B-[C(i-C3H7)2COOH]2 B-[C(i-C3H7)(i-C3H7)COOH]2
B-[C(i-C3H7)(n-C4H9)COOH]2 B-[C(i-C3H7)(t-C4H9)COOH]2 B-[C(n-C4H9)2COOH]2 B-[C(n-C4H9)(i-C4H9)COOH]2
B-[C(n-C4H9)(t-C4H9)COOH]2 B-[C(i-C4H9)2COOH]2 B-[C(i-C4H9)(t-C4H9)COOH]2 B-[C(t-C4H9)2COOH]2
H2C(B')p-C6H4OCH2CO2H H2C(B')p-C6H4OCH(CH3)CO2H H2C(B')p-C6H4OCH(C2H5)CO2H H2C(B')p-C6H4OC(CH3)2CO2H
H2C(B')p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H H2C(B')p-C6H4OC(CH3)(n-oder-i-C3H7)CO2H
H2C(B')p-C6H4OC(C2H5)(C2H5)CO2H
H2C(B')p-C6H4OC(n-or-i-C3H7)(n-or-i-C4H9)CO2H CH3CH(B')p-C6H4OCH2CO2H CH3CH(B')p-C6H4OCH(CH3)CO2H
(CH3)2C(B')p-C6H4OCH2CO2H (CH3)2C(B')p-C6H4OCH(CH3)CO2H (CH3)2C(B')p-C6H4OC(CH3)2CO2H
(CH3)2C(B')p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H (CH3)(C2H5)C(B')p-C6H4OC(C2H5)(n-or-i-C3H7)CO2H
(CH3)(C2H5)C(B')p-C6H4OCH2CO2H (CH3)(C2H5)C(B')p-C6H4OC(C2H5)2CO2H (C2H5)2C(B')p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H
(CH3)(n-or-i-C3H7)C(B')p-C6H4OC(C2H5)(C2H5)CO2H (C2H5)(n-or-i-C3H7)C(B')p-C6H4OC(CH3)(n-or-i-C3H7)CO2H
(n-or-i-C3H7)(n-or-i-t-C4H9)C(B')p-C6H4OC(CH3)2CO2H (i-C3H7)(n-C4H9)C(B')p-C6H4OC(CH3)2CO2H
(CH3)(n-C5H11)C(B')p-C6H4OC(CH3)2CO2H (CH3)(n-C5H11)C(B')p-C6H4OC(CH3)(C2H5)COOH
(C2H5)[n-CH3(CH2)6]C(B')p-C6H4OC(CH3)(C2H5)CO2H
Ferner können erfindungsgemäss
auch die Methylester, Äthylester, n-Propylester, Isopropylester-, n-Butylester,
Isobutylester oder tert.-Butylester der vorgenannten Monocarbonsäuren und die Natrium-,
Kalium-, Calcium-, Nagnesium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze der Monocarbonsäuren
hergestellt werden.
-
In den vorstehend aufgeführten Verbindungen bedeutet der Rest B eine
Gruppe der. Formel
und der Res't B' bedeutet eine Gruppe er Formel
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können z.B.
-
oral verabfolgt werden. Gewöhnlich beträgt die oral verabfolgte Tagesdosis
bei Erwachsenen 0,01 bis 10 g, vorzugsweise 0,05 bis 3 g. Der Wirkstoff kann zu
üblichen Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung verarbeitet werden* Er kann z.B.
in einer Kapsel eingeschlossen, in flüssiger Form, in Tablet-tenform oder.in Pulverform
vorliegen. Zur Herstellung von Arzneipräparaten -wird der Arzneistoff mit geeigneten
Trägerstbffen--vermischt.
-
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
-
Beispiele 1 bis 18 Allgemeine Verfahrensvorschrift Ein Gemisch aus
einem Bisphenol und einem Keton wird mit-zerstossenem Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid
versetzt. Das Gemisch wird unter- Rühren bei 20 bis 80°C tropfenweise mit" Chloroform
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf 50 bis 150°C erhitzt. Danach
wird das Reaktionsgemisch eingedampft.
-
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen wird das
erhaltene Gemisch mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure
angesäuert. Man erhält ein öliges Produkt, das mit. Äther extrahiert wird. Die-
Ätherlösung wird mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert, mit
Ather gewaschen, angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wird durch Unikristallisation oder Chromatographie gereinigt."Die Ergebnisse sind
in Tabelle I zusammengestellt.
| Tabelle I |
| D D R³ R4 D R³ R4 |
| # KOH oder # # # # # # |
| R¹ #-OH NaOH R¹ #-O-C-COOH R¹ #-O-C-COOH |
| #C# + CHCl3+R³-CO-R4 # #C# oder #C# |
| R² #-OH R² #-O-C-COOH R² #-OH |
| # # # # # |
| E E R³ R4 E |
| Bsp. Ausgangsverbindungen Reak- Produkt |
| D tion |
| # |
| R¹ #-OH KOH CHCl3 Zeit. Strukturformel physikali- |
| Nr. #C# R³-CO-R4 oder Std. sche Kon- |
| R² #-OH NaOH- g (Temp.) stanten |
| # g g - Ausbeute, g |
| E |
| g |
| 24 g 10 F. 159°- |
| #-[-#-OH]2 CH3COCH3 KOH (40° - #-[-#-OC(CH3)2COOH]2 160°C |
| 1 10 g 61 g 17 g 50°C) Rück- 10 g (aus C6H6) |
| fluss |
| #-#-OH 2 23 g F. 155°- |
| 2 CH3-CO-CH3 KOH (35° - 10 #-[-#-OC(CH3)2COOH]2 157°C |
| 10 g 65 g 28,4 g 40°C Rück- 8 g (aus Äther- |
| fluss Petrol- |
| äther) |
| 3 CH3-#-[-#-OH]2 CH3COCH3 KOH 28 g 10 CH3-#-[-#-O-C(CH3)2COOH]2
F. |
| (40° - Rück- 16 g 164°- |
| 18 g 97.2 g 47,8 g 50°C) fluss 166°C |
| 4 #-[-#-OH]2 CH3-CO-C2H5 KOH 12 g 20 #-[-#-O-C(CH3)(C2H5)-COOH]2
F. |
| (35° - Rück- 141°- |
| 6 g 44 g 16,2 g 45°C) fluß 1 g 143°C |
| CH3 CH3 F. |
| #C[-#-OH]2 CH3COCH3 KOH 96.8 g 10 #C-[-#-OC(CH3)2COOH]2 142°- |
| 5 CH3 (30° - Rück- CH3 142.5°C |
| 50 g 336 g 115 g 35°C) fluß 53.2 g |
| 6 #-[-#-OH]2 CH3-CO-CH3 KOH 7 g 9.5 #-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2
F. |
| (30° - Rück- 134°- |
| 3.84 g 30 g 12.5 g 40°C) fluß 5 g 135°C |
| 7 #-[-#-OH]2 CH3-CO-n-C3H7 KOH 24 g 35 #-[-#-O-C(CH3)(n-C3H7)COOH]2 |
| (45°- nD21 |
| 15 g 120 g 36 g 50°C) 90°C 2 g 1,5328 |
| # # |
| # # nD30 |
| 8 C-[-#-OH]2 CH3COCH3 KOH 22.7 g 10 C-[-O-C(CH3)2COOH]2 1,5610 |
| # # gelblich- |
| CH3 (30° - Rück- braunes |
| 15 g 78,8 g 38,8 g 40°C) fluß 19,4 g Öl |
| CH3 CH3 |
| # # |
| 9 C-[-#-OH]2 CH3-CO-CH3 NaOH 17 g 10 C-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2
nD21 |
| # # 1,5431 |
| C5H11 (30° - Rück- C5H11 hell- |
| 10 g 56 g 25 g 40°C) fluß 12,5 g braunes |
| Öl |
| 10 Cl-#-OH CH3-CO-CH3 KOH 40.8 g 8 Cl-#-O-C(CH3)2-COOH |
| # # F. 173°C |
| CH2 CH2 farblo- |
| # # se Kristel- |
| Cl-#-OH (30° - Rück- Cl-#-O-C(CH3)2-COOH |
| 25 g 141,5 g 69,8 g 40°C) fluß 21,6 g |
| CH2-[-#-OH]2 CH3-CO-CH3 KOH 47,6 g 7 CH2-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2
F. |
| 11 (35° - Rück- 108° - |
| 20 g 151,2 g 101,4 g 40°C) fluß 5g 110°C |
| CH3 CH3 |
| # # |
| # CH3-CO-CH3 KOH 14,46 g 8 # |
| # # F. |
| 12 C-[-#-OH]2 C-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 165° - |
| # # 166°C |
| CH3 (30° - Rück- CH3 |
| 10 g 50,1 g 24,4 g 40°C) fluß 2,1 g |
| CH3 CH3-CO-CH3 KOH 17 g 7 CH3 nD27 |
| # # 1,5431 |
| 13 C-[-#-OH]2 C-[-#-O-C(CH3)2COOH]2 |
| # # |
| n-C5H11 (30° - Rück- |
| 10 g 56 g 35 g 35°C) fluß 12,5 g |
| #-O-C(CH3)2-COOH |
| # |
| 14 #-#-#-OH#2 CH3COCH3 KOH 14,4 g 5 # F. |
| # 181°- |
| (30°C- Rück- #-OH 182,5°C |
| 26,8 g 100 g 32 g 40°C) fluß 8 g |
| CH3 |
| # |
| #-O-C-COOH |
| # # |
| 15 #-#-#-OH#2 CH3COC2H5 KOH 14,4 g 15 # C2H5 F. |
| # 138°- |
| (35°C- Rück- #-OH 141°C |
| 26,8 g 93,6 g 32 g 45°C) fluß 8 g |
| CH3 |
| # |
| #-O-C-COOH hellbrau- |
| # # ner |
| 16 #-#-#-OH#2 CH3-CO-n-C3H7 KOH 14,4 g 20 # n-C3H7 herzar- |
| # tiger |
| (35°C- #-OH Stoff |
| 26,8 g 112 g 32 g 45°C) 90°C 2 g |
| CH3 |
| CH3 # |
| CH3 # #-O-C-COOH |
| # # # |
| 18 C-#-#-OH#2 CH3COC2H5 KOH 7,5 g 10 C C2H5 nD23 1,5440 |
| # # # |
| n-C5H11 (40°C- Rück- # #-OH |
| 15 g 170 g 20 g 50°C) fluß n-C5H11 |
| 1 g |
| CH3 CH3 #-OC(CH3)2-COOH |
| # # # |
| 17 C-#-OH#2 CH3COC2H5 KOH 21 g 5 C F. |
| # # #-OH 132°- |
| CH35H11 (35°C- Rück- CH3 135°C |
| 50 g 168 g 57,7 40°C) fluß 11,2 g |
Beispiele 19 bis 29 Verfahrensvorschrift Eine Lösung aus dem Bisphenol
in wasserfreiem Toluol wird mit einer Toluolsuspension von Natriumhydrid unter Kühlung
versetzt. Nach kurzem Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung eines α-Halogencarbonsäurederivats
in Toluol tropfenweise versetzt und mehrere Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem
kbkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das Toluol abdestilliert.
Es hinterbleibt ein Rohprodukt, das durch Umkristallisation oder Chromatographie
gereinigt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
| Tabelle II |
| R³ R4 |
| # # |
| R³ R4 R³ R4 #-O-C-COY |
| R¹ # # NaH R¹ # # R¹ # |
| #C-[-#-OH]2 + Br - C - COY # #C-[-#-O-C-COY] oder #C |
| R² R² R² # |
| #-OH |
| Bsp. Ausgangsverbindungen Toluol Reaktion Produkt |
| Physi- |
| R¹ R³ R4 Temp. kali- |
| # # # °C Zeit. Strukturformal sche |
| Nr. C-[-#-OH]2 Br-C-CDY (ml) Std. Konstan- |
| # Ausbeute. ten |
| R² (g.) (g.) |
| CH3 F. |
| # |
| 19 #-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 20 60- 2 #-]#-OC(CH3)2COOC2H5]2
103,5°- |
| # |
| CH3 80 104,5°C |
| 2 g 11,2 g 1,5 g |
| CH3 F. |
| # |
| 20 #-[-#-OH]2 Br-C-COOH 20 60- 2 #-]#-OC(CH3)2COOH]2 159°- |
| # |
| CH3 80 160°C |
| 2 g 11,2 g 0,5 g |
| CH3 F. |
| # |
| 21 CH3-#-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 20 60- 2 CH3-#-[#-O-C(CH3)2COOH]2
164°- |
| # |
| CH3 80 166°C |
| 2 g 11,2 g 0,3 g |
| CH3 |
| # |
| 22 #-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 20 60- 2 #-[-#-O-C(CH3)2COOC2H5H]2
nD23,5 |
| # |
| CH3 80 1,5274 |
| 3,84 g 15 g 1,3 g |
| CH3 CH3 |
| # # |
| 23 #-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 20 60- 2 #-[-#-O-C-COOC2H5]2 nD27,5 |
| # # |
| CH3 80 CH3 1,5170 |
| 2 g 10 g 0,8 g |
| CH3 CH3 CH3 hell |
| # # # gel- |
| 24 C-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 20 60- 2 C-[-#-OC(CH3)2COOC2H5]2
bes |
| # # # Öl |
| CH3 CH3 80 CH3 nD22 |
| 10 g 17 g 5,5 g 1,5233 |
| CH3 |
| CH3# # CH3# F. |
| 25 C-[-#-OH]2 Br-C-COOH 100 60- 2 C-[-#-OC(CH3)2-COOH]2 141°- |
| CH3# # 80 CH3# 143°C |
| CH3 |
| 2 g 5 g 2,5 g |
| CH3 CH3 CH3 |
| # # # nD22 |
| 26 C-[-#-OH]2 Br-C-COOH 100 60- 2 C-[-#-OC(CH3)3-COOH]2 1,5431 |
| # # 80 # |
| n-C5H11 CH3 n-C5H11 |
| 2 g 7 g 1,5 g |
| CH3 CH3 CH3 CH3 |
| # # # # nD27 |
| 27 C-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 100 60- 2 C-[-#-O-C-COOC2H5]2 1,5076 |
| # # 80 # # |
| n-C5H11 C2H5 n-C5H11 C2H5 |
| 2 g 8 g 1,5 g |
| CH3 |
| # ##-OC(CH3)2-COOC2H5 F. |
| 28 #-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 20 70- 3 # 117,5°- |
| # 80 ##-OH 118,5°C |
| CH3 |
| 2 g 1,5 g 1,2 g |
| CH3 |
| CH3# # |
| 29 C-[-#-OH]2 Br-C-COOC2H5 80 ml CH3# ##-O-C(CH3)2-COOC2H5 |
| CH3# # Benzol Rück- 2 C nD22 |
| CH3 fluss CH3# ##-OH 1,5472 |
| 5 g 3,7 g 3,2 g |
Beispiele 30 und 31 Allgemeine Verfshrensvorschrift Ein Gemisch
aus dem Bisphenol und α-Hydroxyisobuttersäuremethylester wird bei 20 bis 80°C
mit 10 bis 20 0 Schwefelsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch
bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Natriumcarbönatlösung und Benzol behandelt.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
-
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
-
Tabelle III
| Bsp. Ausgangsverbindungen Produkt |
| Physika- |
| CH3 lische |
| R¹ # Reaktions Strukturformel, Konstan- |
| #C-[-#-OH]2 HO-C-COOC2H5 H2SO4 zeit. ten |
| R² # Std. |
| CH3 |
| g g g |
| 30 #-[-#-OH]2 1 #-[-#-O-C(CH3)2-COOC2H5]2 F. |
| 103°- |
| 26,8 g 26,4 g 10 g 50°C 15 g 104,5°C |
| CH3 CH3 nD21 |
| # # |
| 31 C-[-#-OH]2 27 g 20 g 1,5 C-[-#-OC(CH3)2-COOC2H5]2 1,5138 |
| # 70°C # hellgel- |
| n-C5H11 n-C5H11 13 g bes Öl |
Beispiele 32 bis 47 Allgemeine Verfahrensvorschrift Ein Gemisch
aus einem Phenoxycarbonsäurederivat, einem Alkohol, einigen Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure und gegebenenfalls Benzol wird eine bestimmte Zeit unter Rückfluss
gekocht. Hierbei wird das bei der Umsetzung gebildete Wasser zusammen mit dem Lösungsmittel
abdestilliert. Das Lösungsmittel wird dem Reaktionsgemisch wieder zugeführt. Nach
beendeter Umsetzung wird das ReaktionsGemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiern
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Rohprodukt, das durch
Umkristallisation oder Chromatographie ereinigt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle
IV zusammengestellt.
| Tabelle IV |
| R³ R4 |
| # R³ R4 |
| R¹ #-O-C-COOH + Alkohol # # Y' = Alkoxy |
| #C# (konz.-H2SO4) R¹ #-O-C-CO-Y' R³ R4 |
| R² #-O-A' #C # |
| R² #-O-A" A' = -H oder -C-COOH |
| R³ R4 |
| # |
| A" = -H oder -C-COY' |
| Bsp. Ausgansverbindungen Reak- Produkt |
| tion |
| R³ R4 Physika- |
| # lische |
| R¹ #-O-C-COOH Alkohol Benzol Zeit, Strukturformel Konstan- |
| No. #C Std. ten |
| R² #A' Ausbeute, g |
| g g g |
| 32 #-[-#-O-C(CH3)2-COOH] 99 % Benzol #-[-#-O-C(CH3)2COOC2H5]2
F. |
| 10 g C2H5OH 5 g 103°- |
| 7,0 g 30 g 10 104°C |
| 33 #-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 99 % Benzol #-[-#O-C(CH3)2COOC2H5]2
F. |
| 5 g C2H5OH 2 g 73°- |
| 10 g 25 (ml) 8 75°C |
| hell- |
| gelbes |
| 34 CH3-#-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 99 % - Benzol 8 CH3-#-[-#-O-C(CH3)2-COOC2H5]2
Öl |
| C2H5OH nD23 |
| 5g 30 g 20 g 3 g 1,5280 |
| CH3 CH3 hell- |
| # # gelbes |
| 35 #-[-#-O-C-COOH]2 99 % - Benzol 15 #-[-#-O-C-COOC2H5]2 Öl |
| # C2H5OH # nD23 |
| C2H5 C2H5 1,5295 |
| 5 g 20 g 20 g 3,5 g |
| hell- |
| gelbes |
| 36 #-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 CH3 Benzol 30 #-[-#-O-C(CH3)2-COOC2H5]2
Öl |
| #CH-OH nD23 |
| CH3 1,5193 |
| 5 g 20 g 30 g 5,4 g |
| hell- |
| gelbes |
| 34 #-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 99 % - Benzol 7 #-[-#-O-C(CH3)2-COOC2H5]2
Öl |
| C2H5OH nD23,5 |
| 4,3 g 15,0 g 20,0 g 3 g 1,5274 |
| CH3 CH3 |
| # 99 % - Benzol 30 # nD27,5 |
| 38 #-[-#-O-C-COOH]2 C2H5OH #-[-#-O-C-COOC2H5]2 1,5170 |
| # # |
| n-C3H7 n-C3H7 |
| 5 g 20 g 20 g 0,5 |
| CH3 CH3 |
| #C-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 99 % - Benzol 8 #C-[-#-O-C(CH3)2COOC2H5]2
nD20,2 |
| 39 CH3 C2H5OH CH3 1,5232 |
| hellgel- |
| 5,5 g 20 g 20 g 4 g bes Öl |
| CH3 CH3 |
| # # |
| 40 C-[-#-O-C(CH3)2-COOH]2 99 % - Benzol 10 C-[-#-O-C(CH3)2COOC2H5]2
nD22 |
| # C2H5OH # 1,5138 |
| n-C5H11 n-C5H11 hell- |
| 5,3 g 10 g 20 g 4,2 g gelbes |
| Öl |
| #-O-C(CH3)2-COOH 99 % - - 8 #-O-C(CH3)2COOC2H5 |
| # C2H5OH # F. |
| 41 # # 117° - |
| # # 118°C |
| #-OH #-OH |
| 5 g 100 ml 4,5 g |
| CH3 CH3 |
| # # |
| #-O-C-COOH 99 % #-O-C-COOC2H5 |
| # # C2H5OH - 8 # # nD20,5 |
| 42 # C2H5 # C2H5 |
| # # 1,5600 |
| #-OH #-OH |
| 10 g 100 g 8 g |
| C3H7(n) C3H7(n) |
| # # |
| #-O-C-COOH 99 % Benzol 18 #-O-C-COOC2H5 nD23,5 |
| # # C2H5OH # # |
| 43 # CH3 # CH3 1,5580 |
| # # |
| #-OH #-OH |
| 3 g 50 g 30 g 0,8 g |
| CH3 |
| # |
| #-O-C(CH3)2-COOH CH3 #-O-C(CH3)2-COOCH |
| # # # # F. |
| 44 # CHOH - 30 # CH3 108°- |
| # # # 110°C |
| #-OH CH3 #-OH |
| 3 g 60 ml 1,1 g |
| CH3 #-O-C(CH3)2-COOH CH3 #-O-C(CH3)2-COOC2H5 |
| # # 99,5 % # # nD22 |
| C C2H5OH Benzol 10 C |
| # # # 1,5472 |
| #-OH CH3 #-OH |
| 35,3 g 50 g 100 g |
| CH3 C2H5 CH3 C2H5 |
| # # # # |
| # #-O-C-COOH 99,5 % Benzol 21,5 # #-O-C-COOH nD22 |
| 46 ## # C2H5OH ## # 1,5436 |
| C CH3 C CH3 |
| ## 200 ml 100 g ## |
| # #-OH # #-OH |
| n-C5H11 27 g n-C5H11 24,5 g |
| CH3 CH3 CH3 |
| # # # |
| # #-O-C-COOH 99,5 % Benzol 21,5 CH3 #-O--C-COOC2H5 nD26,5 |
| 47 ## # C2H5OH #C# # 1,5480 |
| C C2H5 CH3 #-OH C2H5 |
| ## 50 ml 50 ml 8,2 g |
| # #-OH |
| CH3 10 g |
Beispiele 48 bis 51 Allgemeine Verfahrensvorschrift Durch Umsetzung
eines 1,1-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-carbonsäurederivats mit Thionylchlorid wird das
Säurechlorid erhalten.
-
In ein Gemisch eines Amins, wasserfreiem Äther und Diäthylamin wird
tropfenweise eine Lösung'des vorgenannten Säurechlorids in wasserfreiem Äther bei
einer -Temperatur von 10 bis 1500 gegebein. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch
bei der .
-
gleichen Temperatur gerührt und anschliessend noch einige St'unden
unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle
abfiltriert und umkristallisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
| Tabelle V |
| R³ R4 R³ R4 |
| R¹ # # Base R¹ # # |
| #C-[-#-O-C-COCl]2 + Amin # #C-[-#-O-C-CO-Y"]2 |
| R² Lösungsmittel R² |
| Y" = Aminrest |
| Bsp. Ausgangsverbindungen Reak- Produkt |
| tion |
| R1 R3 R4 Lösungs- Temp., Strukturformel Physika- |
| # # # imin Base mittel °C Ausbeute, g lische |
| C-[-#-O-C-COCl]2 Std. Konstan- |
| # ten |
| R2 |
| 48 #-[-#-O-C(CH3)2-COCl]2 H2N-CH-CH2 N(C2H5)3 Äther 20- #-[-#-O-C(CH3)2- |
| # # 50 ml + 30°C: CONH-CHCH2-#]2 F. |
| # # 50 ml 5 Std. # 148,5 - |
| Rück- # 150°C |
| fluß |
| 2 Std. |
| 9 g 6,7 g 1,7 g 3 g |
| 49 #-[-#-O-C(CH3)2-COCl]2 N2N-# N(C2H5)3 Äther 10°C: #-[-#-O-C(CH3)2- |
| 30 ml 1 Std. CO-NH-#]2 F. |
| 20- 109 - |
| 30°C: 110°C |
| 3 Std. |
| Rück- |
| fluß |
| 5 g 2,1 g 2,1 g 2 Std. |
| 50 #-[-#-O-C(CH3)2COCl]2 H2N-#-Cl N(C2H5)3. Äther 10°C: #-[-#-O-C(CH3)2-
F. |
| 15 ml 2 Std. CONH-#-Cl]2 135° - |
| + 20 20- 137°C |
| ml 30°C: |
| 3 Std. |
| Rück- |
| fluß |
| 2 Std. |
| CH3 |
| # |
| 51 #-[-#-O-C(CH3)2COCl]2 H2N-CH N(C2H5)3 Äther 10°C: #-[-#-O-C(CH3)2- |
| # 30 ml 1 Std. CH3 F. |
| CH3 20- # 133° - |
| 30°C: CONH-CH 134°C |
| # |
| 2 Std. CH3 |
| Rück- |
| fluß |
| 5 g 1,24 g 2.12 g 2 Std. |
-
Beispiel 52 Herstellung von cyclo-C6H10-[p-C6H4OC(CH3)2CONH2]2 Ein
Gemisch aus 10 ml 28 %-igem wässrigem Ammoniak und 50 ml 1,2-Dichloräthan wird tropfenweise
mit einem Gemisch aus 30 ml 1,2-Dichloräthen und 9 g des Säurechlorids versetzt,
das durch.
-
Umsetzung von lO g 1,1-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-cyclohexan-O,O-diisobuttersäure
und 5 g Thionylchlorid erhalten worden war.
-
Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe bei 0 bis 5°C gehalten.
Nach beandeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 10°C gerührt, anschliessend
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird' abdestilliert. Es hinterbleiben
4 g Produkt in Form hellgelbes Kristalle, die durch Umkristallisation gereinigt
werden.
-
C H N ber.: 71,20 7,82; - 6,39 gef.: 70,92 7,76 6,37 Beispiel 53
Herstellung von H2C-[p-C6H4OC(CH3)2COOC2H5]2 Ein Gemisch aus 20 g Bis-(4-hydroxyphenyl)-methan,
151,2 g Aceton und I01,4 g Kaliumhydroxid wird bei 35 bis 40°C tropfenweise mit
47,6 g Chloroform versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss
gekocht Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand
mit Wasser versetzt und mit Äthe ex-trafliert. Der Ätherextrakt wird eingedampSt.
-
Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem durch Behandlung mit
einer Säure die freie Carbonsäure in Freiheit, gesetzt wird.
-
Die rohe freie Carbonsäure wird mit Äthanol versetert, und der er
haltene
Ester wird an aktiviertem neutralem Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Ausbeute
10 g Ester; nD20 = 1,5185.
-
C H ber.: 70,07; 7,26; gef.: 70,27; 7,37.
-
Beispiel 54 Herstellung von (CH3)2C[p-C6H4-O-(CH3)2COOK]2 Die in Beispiel
5 erhaltene Dicarbonsäure wird unter gelindem Erwärmen mit 10 -iger wässriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt.
-
Man erhält farblose Plättchen, die in Wasser etwas löslich sind.
-
F. > 220°C.
-
Die Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei der
Erniedrigung des Cholesterinblutspiegels wurde an mäusen untersucht, denen 500 mg/kg
Triton WR 1359* intravenös injiziert worden waren. Triton WR 1359 ist ein oxyäthyliertes
tert.-Octylphenol-Formaldehyd-Kondensats. Die Testverbindungen werden in einer Dosis
von 50 mg/kg unmittelbar nach der Injektion der Tritonlösung und 24 Stunden später
oral verabreicht.
-
Danach werden die Mäuse getötet und der Cholesteringehalt im Serum
bestimmt. Die Cholesterinspiegelsenkung wird ausgedrückt in % des Serumcholesterinspiegels
einer Kontrollgruppe. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt.
-
Tabelle VI Verbindung von Cholesterinspiegel-Beispiel senkung, b%
2 -19 4 -64 6 -29 7 -55 8 -24 10 -19 11 -20 12 -19 14 -57 15 -83 16 -89 17 -58 18,
-18 19 -25 20 -70--50 22 -20 23 -43 24 -20 25 -38 26 -22 27 -34 28 -42 29 -60 31
-20 33 -20-34 -21 36 -22 42 -64 - 43 -27 44 -47 46 -18 47 -56
Verbindung
von Cholesterinspiegel-Beispiel senkung, % 48 -20 49 -21 50 51 -19 52 -20 53' 32.
-
54 -42 Clorfibrate -16 [α- (p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylaster]