DE2017409B2 - Oral anwendbares, cytostatisches Mittel - Google Patents
Oral anwendbares, cytostatisches MittelInfo
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Description
Die-Erfindung betrifft ein oral anwendbares, cytostatisches
Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens einer
Schicht aus einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Methacrylsäurederivat mit ei- si>
nem Molekulargewicht zwischen 100000 und 150000 überzogen ist, wie es Gegenstand des älteren deutschen
Patents 1792447 ist.
Das ältere deutsche Patent 1792447 betrifft ein oral anwendbares, cytostatisches Mittel mit einem s>
Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens einer Schicht aus
a) einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Acrylsäurederivat oder
Methacrylsäurederivat mit einem Molekularge- w wicht zwischen 100000 und 150000 oder
b) einem pharmazeutisch geeigneten Celluloseacetatphthalat
überzogen ist.
Die cytostatische, antivirale und immunosuppres- r>
sive Wirkung von Cytosinarabinosid bei parenteraler Anwendung ist bekannt. Ferner beschrieben Evans
et al (Cancer Research, 24 [ 1964] 1285) auch die orale
Wirksamkeit von Cytosinarabinosid-Hydrochlorid als Cytostatikum in Mäusen, beispielsweise zur Behänd- ~>ι>
lung von Leukämie und bestimmten Tumoren. Es bestand jedoch das Problem, eine orale Darreichungsform
zu schaffen, dis gleichzeitig
a) eine chemische bzw. biologische (zum Beispiel enzymatische) Zersetzung des Wirkstoffes ver- -ts
hindert,
b) die Resorption des Wirkstoffs durch den Organismus zumindest nicht nachteilig beeinflußt,
c) unerwünschte Nebenwirkungen des Wirkstoffs möglichst weitgehend reduziert, t>o
d) ein optimales Verhältnis zwischen Freigabe des Wirkstoffs aus dem Mittel, Verweildauer in den
zur Resorption des Wirkstoffs bestimmten Organen sowie der Ausscheidungsrate aus dem Organismus
gewährleistet und μ
e) eine möglichst hohe Lagerungsstabilität des Mittels sicherstellt.
Insbesondere soii das Mittel ein möglichst vorteilhaftes
Verhältnis zwischen aufzuwendender Wirkstoffdosis und therapeutischer Wirkung unter Vermeidung
von schädlichen Nebenwirkungen gewährleisten. Der Lösung dieser Aufgabe kommt gerade im
Falle der Cytostatika und insbesondere des Cytosinarabinosids eine entscheidende Bedeutung zu. Hierbei
kann eine zunächst scheinbar geringfügige Verbesserung für den Erfolg oder Mißerfolg des Medikaments
bei der Behandlung des Patienten ausschlaggebend sein.
Bislang konnte noch keine befriedigende Lösung dieser Aufgabe gefunden werden. So erhält man beispielsweise
durch Aufbringen der vielfach benutzten »magensaftbeständigen und dünndarmlöslichen«
Überzüge aus natürlichem Material (zum Beispiel Schellack, Zein, Keratin, Mischungen aus Schellack
und »Castor Oil« gemäß Schwedischer Pharmakopöe, Mischungen aus Schellack und Monooelat gemäß Dänischer
Pharmakopöe etc.) sowie von synthetischen Materialien (beispielsweise Copolymerisaten von Styrol
oder Vinyläthern mit Maleinsäureanhydrid etc.) Mittel, die die oben unter a) bis e) genannten Voraussetzungen
nicht oder nur in einem erheblich geringeren Maße erfüllen, als es eigentlich erwünscht ist.
Es wurde nun gefunden, daß man überraschend vorteilhafte Mittel der eingangs genannten Art erhält,
wenn man den wirkstoffhaltigen Kern mit einem in besonderer Weise herausgegriffenen Methacrylsäurederivat
mit einem Molekulargewicht zwischen 100 000 und 150000 überzieht.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein oral anwendbares,
cytostatisches Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, das mit mindestens
einer Schicht aus einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Methacrylsäurederivat
mit einem Molekulargewicht zwischen 100 000 und 150000 überzogen ist, gemäß Patent 1792447,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß auf einen Kern, enthaltend die Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff,
ein anionisches Copolymerisat aus Methacrylsäure und einem niederen Methacrylsäurealkylester mit einer
Säurezahl zwischen 180 und 300 aufgebracht ist, wobei das Copolymerisat aus Methacrylsäure und niederem
Methacrylsäurealkylester im molekularen Verhältnis von 3:1 bis 1:3 besteht und sein Molekulargewicht
110000 bis 150000 beträgt.
Das erfindungsgemäße Mittel unterscheidet sich in vorteilhafter Weise von den bisher bekannten oralen
Darreichungsformen, indem es die oben angegebenen Voraussetzungen a) bis e) in äußerst befriedigender
Weise erfüllt. Diese Überlegenheit war nicht von vornherein zu erwarten, da mit einer gewissen störenden
Wechselwirkung zwischen dem basischen Wirkstoff Cytosinarabinosid und dem erfindungsgemäß
verwendeten anionischen Copolymerisat aus Methacrylsäure und einem niederen Methacrylsäurealkylester
gerechnet werden mußte, wobei eine gewisse Säureempfindlichkeit des Wirkstoffes zu berücksichtigen
ist, der dazu neigt, sich in Spongouridin umzulagern. In unerwarteter Weise wird nun erfindungsgemäß
ein Mittel bereitgestellt, das aufgrund der günstigen Dosierungsmenge, der Herabsetzung der
Nebenwirkungen, der Freigabe des Wirkstoffs und der Resorption desselben sowie seiner Lagerungsstabilität
als überraschend vorteilhaft anzusehen ist. Dabei erlaubt das erfindungsgemäße Mittel die Freigabe des
Wirkstoffs in einem für die Resorption besonders geeigneten
Abschnitt des Darmtrakies.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht der Überzug des die Cytosinarabinosid-Base
enthaltenden Kerns aus einem Copolymerisat aus
Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester in einem molekularen Verhältnis von 2:1 bis
1:1 und noch bevorzugter in einem Verhältnis von etwa 1:1. Dabei ist ein Copolymerisat als besonders
günstig anzusehen, dessen Molekulargewicht 125 000 bis 140000 beträgt.
Im allgemeinen besteht der Überzug aus 20 bis 40, vorzugsweise 25 bis 35 Schichten des Copolymerisats.
Das erfindungsgemäße Mittel kann insbesondere bei Krankheitszuständen, wie sie in den folgenden
Veröffentlichungen beschrieben sind, eingesetzt werden: S. Witte und D. M. Goldenberg, »Die Medizinische
Welt«, 18 (1967) 1838 bis 1640, »Erste klinische
Erfahrungen mit dem Antimetaboliten Cytosin-Arabinosid bei der Chemotherapie von Hämoblasto-
sen und verwandten Krankheiten«; D. S. Fischer, E. P. Cassidy und A. D. Welch, »Biochem. Pharmacol.
15 (1966) 1013 bis 1022, »Immunosuppression durch Pyrimidin-Nucleosid-analoge«.
Für die Bekämpfung der genannten Krankheiten wird das erfindungsgemäße Mittel vorzugsweise in einer
täglichen Dosis von 1,5 bis 4,0 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei diese Dosis zum Beispiel in
vier Einzeldosen verteilt gegeben werden kann.
Herstellung von 1000 Dragees
90,0 g einer Mischung aus
50,0 g Cytosinarabinosid
37,5 g mikrokristalline Cellulose
90,0 g einer Mischung aus
50,0 g Cytosinarabinosid
37,5 g mikrokristalline Cellulose
2,5 g Magnesiumstearat
werden zu Kernen von je 90 mg verpreßt.
werden zu Kernen von je 90 mg verpreßt.
Die abgesiebten Kerne werden mit ca. 30 Schichten des weiter unten beschriebenen anionischen Copolymerisats
von Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester versehen, indem man insgesamt
ca. 10 g, bezogen auf das Trockengewicht dieses Copolymerisates, in Form einer Lösung von ca.
14 Gew.-% in Isopropylalkohol, welche ca. 1,2% Phthalsäuredibutylester enthält, auf die Kerne aufbringt
und zwischen jedem Auftragen nach Einstreuen von insgesamt ca. 20 g Talkum mit einem Warmluftgebläse
trocknet. Anschließend werden die Kerne über Nacht im Warmluftschrank getrocknet. Hierauf
werden auf die Kerne insgesamt 10 g einer Paste, enthaltend 35 Gew.-% Gummi arabicum, 15 Gew.-%
Saccharose, 0,5 Gew.-% Titandioxid, 0,5 Gew.-% > Tartrazin-Aluminiumlack, 0,5 Gew.-% p-Hydroxybenzoesäure-methylester,
0,5 Gew.-% p-Hydroxybenzoesäurepropylester und 49 Gew.-% entmineralisiertes
Wasser in 3 bis 4 Schichten aufgetragen. Anschließend wird die Gesamtmasse der dragierten
ι» Kerne mit einer Lösung, enthaltend 80 Gew.-% Saccharose,
0,5 Gew.-% Tartrazin-Aluminiumlack und 19,5 Gew.-% entmineralisiertes Wasser in mehreren
Schichten auf ein Gesamtgewicht von 160 g gebracht. Schließlich werden die so hergestellten Dragees noch
i~> mit insgesamt ca. 3 g einer Emulsion, enthaltend
30Gew.-% Polyäthy'.englykol, 20Gew.-% Saccharose,
15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% entmineralisiertes Wasser in 1 bis 2 Schichten behandelt.
Die Herstellung von ! 000 Dragees, enthaltend je-
Die Herstellung von ! 000 Dragees, enthaltend je-
-'Ii weils 100 mg Cytosinarabinosid-Base, erfolgt in der
entsprechenden Weise, wobei sich die oben angegebenen Mengen der Bestandteile jeweils verdoppeln.
Das obenerwähnte anionische Copolymerisat von Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkyl-
-'"> ester hat eine Säurezahl von etwa 225 bis 260 (mg
KOH/g Trockensubstanz). Das mittlere Molekulargewicht beträgt 130000 bis 140000. Das Verhältnis
von Methacrylsäure zu Methacrylsäureester ist etwa 1:1
Dichte
20
= 0,845
Berechnungsindex n»„ = 1,39.
Anstelle dieses Copolymerisates kann auch ein Gemisch zweier entsprechender anionischer Copolymerisate
aus Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester verwendet werden, weiche die obengenannten
Daten (Molekulargewicht, Dichte, Brechungsindex) aufweisen, jedoch jeweils eine Säurezahl
von ca. 290 bis 180 besitzen, wobei das Mischungsverhältnis der beiden Copolymerisate
zweckmäßigerweise ca. 1:1 beträgt. Bei dem niederen Methacrylsäureester handelt es sich vorzugsweise um
den Methylester.
Claims (1)
- Patentanspruch:Oral einwendbares, cytostatisches Mittel mit einem Gehalt an Cytosinarabinosid-Base als Wirk- ί stoff, das mit mindestens einer Schicht aus einem pharmazeutisch geeigneten, Säuregruppen enthaltenden Methacrylsäurederivat mit einem Molekulargewicht zwischen 100000 und 150000 überzogen ist, gemäß Patent 1792447, dadurch i<> gekennzeichnet, daß auf einen Kern, enthaltend die Cytosinarabinosid-Base als Wirkstoff, ein anionisches Copolymerisat aus Methacrylsäure und einem niederen Methacrylsäurealkylester mit einer Säurezahl zwischen 180 und 300 aufgebracht ι "> ist, wobei das Copolymerisat aus Methacrylsäure und niederem Methacrylsäurealkylester im molekularen Verhältnis von 3:1 bis 1:3 besteht und sein Molekulargewicht 110000 bis 150000 beträgt, i -><>
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702017409 DE2017409C3 (de) | 1970-04-11 | 1970-04-11 | Oral anwendbares, cytostatisches Mittel |
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| DE19702017409 DE2017409C3 (de) | 1970-04-11 | 1970-04-11 | Oral anwendbares, cytostatisches Mittel |
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Also Published As
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