CH675208A5 - - Google Patents

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CH675208A5
CH675208A5 CH3301/88A CH330188A CH675208A5 CH 675208 A5 CH675208 A5 CH 675208A5 CH 3301/88 A CH3301/88 A CH 3301/88A CH 330188 A CH330188 A CH 330188A CH 675208 A5 CH675208 A5 CH 675208A5
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CH
Switzerland
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diltiazem
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wall
molecular weight
dosage form
Prior art date
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CH3301/88A
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George V Guittard
Patrick S-L Wong
Felix Theeuwes
Richard Cortese
Original Assignee
Alza Corp
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Description

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CH 675 208 A5
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform für eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht.
Das Arzneimittel Diltiazem ist chemisch 1,5-Ben-zothiazepin-4(5H)on-3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl). Diltiazem wird therapeutisch als Kalziumionenzufüh-rungsinhibitor indiziert, wobei diese Aktivität als Kalziumkanalblocker und als Kalziumantagonist bekannt ist.
Die biologische Aktivität von Diltiazem besteht in seiner Fähigkeit, die Zufuhr von Kalziumionen während einer Membrandepolarisation von Herz- und glatten Gefäßmuskeln zu inhibieren. Das Arzneimittel Diltiazem und seine pharmazeutisch verträglichen Salze stellen einen wirksamen Dilatator für Kranzarterien, und zwar sowohl epikardiale als auch subendokardiale, dar. Diltiazem zeigt die Fähigkeit, die körperliche Bewegungstoleranz zu erhöhen, infolge seines Vermögens, den myokardialen Sauerstoffbedarf herabzusetzen. Diese biologische Aktivität wird durch eine Verringerung der Pulszahl und des systemischen Blutdrucks bei submaximalen und maximalen Belastungen bewirkt. Diese Aktivitäten zeigen, daß Diltiazem wertvoll zur Behandlung von myokardialer Ischämie und Angina infolge von Kranzarterienspasmen ist.
Derzeit wird Diltiazem durch herkömmliche ge-schwindigkeitsungesteuerte Tabletten in einzelnen Dosen von 30 bis 120 mg, die drei- oder viermal pro Tag genommen werden, verabreicht. Diese Verabreichung bedingt feststellbare Plasmagehalte innerhalb ungefähr 30 bis 60 Minuten und Spitzengehalte von ungefähr 2 bis 3 Stunden nach der Diltiazem-verabreichung. Die therapeutische Menge von Diltiazem beträgt ungefähr 50 bis 200 Nanogramm pro Milliliter Plasma, wie in «Physician's Desk Référencé», 42. Auflage auf den Seiten 1221-22, (1988) angegeben ist.
Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen wird es für den Fachmann auf dem Gebiet der Abgabe von Arzneimitteln, auf welches sich die Erfindung bezieht, deutlich, daß ein dringender Bedarf an einer Dosierungsform besteht, welche Diltiazem mit einer gesteuerten Geschwindigkeit an einen Patienten freisetzt, welcher einen kritischen Bedarf an einer kardiovaskulären Diltiazemtherapie hat. Dieses dringende Bedürfnis gilt auch für eine orale Dosierungsform, welche Diltiazem mit einer gesteuerten Geschwindigkeit und einer konstanten Dosis pro Zeiteinheit während einer längeren Zeitspanne freisetzt. Die Notwendigkeit existiert für eine geschwindigkeitsgesteuerte Dosierungsform für die gastrointestinale Freisetzung von Diltiazem, um die günstigen hämodynamischen Wirkungen von Diltiazem durch eine Dosierungsform zu erzielen, die keinem Auswaschen von Diltiazem aus der Dosierungsform unterliegt und dieses mit einer gesteuerten Geschwindigkeit freisetzt, die im wesentlichen unabhängig von der variablen Umgebung des ga-strointestinalen Traktes ist. Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der Freisetzung von Arzneimitteln ferner ersichtlich, daß eine derartige neue und einzigartige Dosierungsform, welche Diltiazem mit einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis während einer bestimmten Zeitspanne zu verabreichen vermag und gleichzeitig eine kardiovaskuläre Therapie bedingt, sowohl einen Fortschritt als auch eine wertvolle Verbesserung auf dem Medizinsektor darstellt.
Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen ist es eine Hauptaufgabe der Erfindung, eine Dosierungsform zur Freisetzung von Diltiazem in einer geschwindigkeitsgesteuerten Menge zu schaffen, wobei die Dosierungsform im wesentlichen die Nachteile beseitigt, die nach dem Stand der Technik in Kauf zu nehmen sind.
Ferner hat sich die Erfindung zum Ziel gesetzt, eine Dosierungsform zur Verabreichung von Diltiazem und seiner Additionssalze in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosierung während einer längeren Zeitspanne von bis zu 30 Stunden für eine kardiovaskuläre Therapie einschließlich Ischämie und Angina pectoris zu schaffen.
Ferner soll durch die Erfindung eine pharmazeutische Dosierungsform zur Verfügung gestellt werden, welche eine andauernde und gesteuerte therapeutische Diitiazemaktivität ermöglicht.
Ferner soll eine neue Dosierungsform zur Verfügung gestellt werden, die als osmotische Vorrichtung hergestellt wird und Diltiazem an eine biologische Rezeptorstelle zur Erzielung der gewünschten pharmezeutischen Wirkung abzugeben vermag.
Ein anderes Merkmal der Erfindung liegt in der Schaffung einer Dosierungsform, die als osmotische Vorrichtung hergestellt wird und erheblich unerwünschte Einflüsse des Magen-Darm-Trakts zu verringern und/oder zu beseitigen vermag, wobei diese osmotische Vorrichtung dennoch eine gesteuerte Verabreichung von Diltiazem während einer bestimmten Zeitspanne ermöglicht.
Außerdem soll durch die Erfindung eine Dosierungsform geschaffen werden, die als osmotische Vorrichtung aus einer Zubereitung hergestellt wird, welche im wesentlichen ein flüssigkeitsbedingtes Auswaschen von Diltiazem während der Arzneimittelfreisetzungsperiode von Diltiazem und seinen Salzen verringert und/oder verhindert.
Eine weitere Zielsetzung der Erfindung ist die Schaffung einer osmotischen Vorrichtung, die für eine orale Verabreichung von Diltiazem ausgelegt und größenordnungsmäßig festgelegt ist, wobei diese Dosierungsform eine erste Zubereitung aus Diltiazem und eine zweite kontaktierende Zubereitung aufweist, die in Übereinstimmung bezüglich der geschwindigkeitsgesteuerten Verabreichung von Diltiazem an dem Magen-Darm-Trakt eines Warmblüters wirkt.
Ferner soll durch die Erfindung eine vollständige pharmazeutische Diät aus einer Zubereitung geschaffen werden, welche Diltiazem enthält, die aus einer Dosierungsform freigesetzt werden kann, deren Verwendung nur ein Eingreifen zur Initiierung und einer möglichen Beendigung der Diät erfordert.
Außerdem soll durch die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten durch orale Verabreichung einer Verbindung ge5
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schaffen werden, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Diltiazem und ihren verträglichen Salzen besteht, und zwar in einer geschwindigkeitsgesteuerten Dosis pro Zeiteinheit an Warmblüter einschließlich Menschen, die einer kardiovaskulären Therapie bedürfen.
Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile der Erfindung sind für den Fachmann auf dem Gebiet der Freisetzung von Arzneimitteln aufgrund der folgenden näheren Beschreibung im Zusammenhang mit den Zeichnungen und den Ansprüchen ersichtlich.
Die Figuren, die nicht maßstabsgerecht gezeichnet sind, sondern nur die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung erläutern sollen, stellen im einzelnen folgendes dar:
Figur 1 ist eine Ansicht einer Dosierungsform, die als osmotische Vorrichtung hergestellt worden ist und bezüglich Form und Größe für eine orale Verabreichung des wertvollen Arzneimittels Diltiazem an den Magen-Darm-Trakt während einer längeren Zeitspanne bestimmt ist.
Die Figuren 2a und 2b sind teilweise offene Ansichten der Dosierungsformen von Figur 1, wobei ein Teil der Wand der Dosierungsform zur Erläuterung der Struktur der Dosierungsform entfernt ist.
Figur 3 ist eine graphische Darstellung, welche die Geschwindigkeit der Freisetzung von Diltiazem durch eine erfindungsgemäß erzeugte Vorrichtung wiedergibt.
Die Figur 4 ist eine graphische Darstellung, welche die kumulative Menge von Diltiazem zeigt, das während 24 Stunden freigesetzt worden ist.
In den Zeichnungen und in der Beschreibung werden gleiche Teile in den zugeordneten Figuren mit den gleichen Zahlen gekennzeichnet. Die Begriffe, die früher in der Beschreibung und in der Erläuterung der Zeichnungen sowie ihrer Ausführungsformen auftreten, werden an irgendeiner Stelle näher erläutert.
Die Figuren zeigen ein Beispiel für eine erfindungsgemäße Dosierungsform, wobei dieses Beispiel die Erfindung nicht beschränken soll. Ein Beispiel für eine osmotische Dosierungsform wird durch die Figuren 1 und 2 gezeigt.
In Figur 1 wird eine osmotische Dosierungsform durch die Bezugszahl 10 gekennzeichnet. Die Dosierungsform 10 besteht aus einem Gehäuseteil 11 mit einer Wand 12. Die Wand 12 umgibt und definiert ein durch die Figur 1 nicht ersichtliches inneres Abteil. Die Dosierungsform 10 weist wenigstens einen Durchgang 13 zum Verbinden des Inneren der Dosierungsform 10 mit der äußeren Gebrauchsumgebung auf.
Die Figur 2a zeigt eine osmotische Dosierungsform 10 in offener Ansicht, um die innere Struktur der Dosierungsform 10 zu erläutern. Gemäß der Figur 2a besteht die Dosierungsform 10 aus dem Gehäuse 11 mit der Wand 12. Die Wand 12 umgibt und definiert ein inneres Abteil 14. Die Wand 12 weist wenigstens einen Durchgang 13 oder gegebenenfalls mehr als einen Durchgang auf, wie aus Figur 2b hervorgeht, um eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem 15 und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht, aus dem Abteil 14 der Dosierungsform 10 freizusetzen. Die gegebenenfalls bevorzugten zwei Durchgänge sind deshalb geeignet, da auf diese Weise eine gelegentliche Blockierung durch das Gel, welches die Dil-tiazemschicht aufweist, zu verhindern.
Die Wand 12 der Dosierungsform 10 besteht aus einer Zusammensetzung, die gegenüber dem Durchgang eines äußeren Fluids, das in der Verwendungsumgebung zugegen ist, durchlässig und im wesentlichen gegenüber dem Durchgang von Diltiazem 15 und seinen Salzen sowie gegenüber anderen Bestandteilen in dem Abteil 14 undurchlässig ist. Die Wand 12 ist im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Arzneimittelfreisetzungszeitspanne der Dosierungsform 10 bei. Der Begriff «hält die physikalische und chemische Integrität bei» bedeutet, daß die Wand 12 nicht ihre Struktur verliert und sich nicht während der Freisetzungszeitspanne der Dosierungsform 10 verändert. Die Wand 12 besteht in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform aus einem Material, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Zelluloseester, einem Zelluloseether und einem Zelluloseesterether besteht. Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform besteht die Wand 12 aus einem Material, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Zelluloseacylat, Zellulosediacylat und Zellulosetriacylat, Zelluloseacetat, Zellulose-diacetat, Zellulosetriacetat und Ethylzellulose besteht. Die polymeren Materialien, welche die Wand 12 bilden, bestehen aus Zelluloseacetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylge-halt von bis zu 21 %, Zellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Zellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44% und Ethylzellulose mit einem Ethoxygrup-pensubstitutionsgrad von 1,5 bis 3, einem Ethoxyge-halt von ungefähr 40 bis 50% und einem Viskositätsbereich von 7 bis 100 Centipoise oder höher. Die Menge eines zellulosehaltigen Polymeren in der Wand 12 der Dosierungsform 10 beträgt gewöhnlich 65 Gew.-% bis 100 Gew.-%. Die Polymeren sind bekannt (vgl. die US-Patentschriften 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 sowie «Handbook of Common Polymers», J.R. Scott und W.J. Roff, (1971), veröffentlicht von der CRC Press, Cleveland, Ohio).
Die Wand 12 der Dosierungsform 10 weist gegebenenfalls ein aus Hydroxypropylmethylzellulose bestehendes Mittel zur Erhöhung des Fließens auf, um das Fließen von Fluid durch die Wand 12 pro Zeiteinheit zu steigern. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendete Hydroxypropylmethylzellulose besitzt ein Molekulargewicht von ungefähr 9200 bis 16000. Die Menge an Hydroxypropylmethylzellulose, die gegebenenfalls in der Wand 12 vorliegt, macht im allgemeinen 1 bis 15 Gew.-% aus. Die Wand 12 weist ferner gegebenenfalls ein aus einem Polyethylenglykol bestehendes den Fluß steigerndes Mittel auf, um das Fließen von Fluids durch die semipermiable Wand 12 zu steigern. Das Polyethylenglykol weist einen Molekulargewichtsbe5
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reich von 1500 bis 7500 auf. Die Konzentration des Polyethylenglykols in der Wand 12 macht gegebenenfalls 1 bis 15 Gew.-% aus. Die Gesamtkonzentration aller Bestandteile in der Wand 12 beträgt 100 Gew.-%.
Das innere Abteil 24 enthält ein Material, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen 15 besteht. Repräsentative nichttoxische und pharmazeutisch verträgliche Salze von Diltiazem bestehen beispielsweise aus dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Lactat, Citrat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumurat, Ascorbat, Gluconat, Aspartat, Salicylat und dergleichen. Das innere Abteil 14 enthält Diltiazem und seine Säureadditionssalze in einer Menge von 30 bis 500 mg, wobei die derzeit bevorzugten einzelnen Dosierungsformen 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg und dergleichen enthalten.
Die therapeutisch verträglichen Salze von Diltiazem sind in Wasser, in künstlicher Magenflüssigkeit und in künstlicher Darmflüssigkeit gut löslich. Beispielsweise beträgt die Löslichkeit von Diltiazem-hydrochlorid bei 37°C in Wasser 612 mg/ml, in künstlicher Magenflüssigkeit 668 mg/ml und in künstlicher Darmflüssigkeit 611 mg/ml. Diese hohe Löslichkeit führt davon weg, Diltiazem in eine osmotische Dosierungsform einzubringen und aus dieser freizusetzen, und zwar im Hinblick auf die Veröffentlichung in «J. Pharmaceutical Sciences», Band 64, Nr. 12, Seiten 1987 bis 1991, (1975). Diese Literaturstelle lehrt, daß weniger als 40% Diltiazem aus einem osmotischen System mit einer Nullordnungsgeschwindigkeit freigesetzt werden. Die freigesetzte Diltiazemmasse wird aus der Massenfreisetzungs-nullordnungsgleichung wie folgt bestimmt:
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_S_ P
worin mt die gesamte Masse des Arzneimittels Diltiazem in dem osmotischen System ist, mz die Masse von Diltiazem ist, die in der Nullordnung freigesetzt wird, p die Dichte des Diltiazemkerns ist und S die Löslichkeit von Diltiazem bedeutet.
Die Erfindung beruht auf der unerwarteten Feststellung, daß Diltiazem aus einem osmotischen System in einer Menge von mehr als 90% freigesetzt werden kann, wenn ein osmotisches System mit einem nichtnaheliegenden Diltiazemkern verwendet wird. Der Diltiazemkern besteht aus 70 bis 96 Gew.-% eines Materials, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und dessen verträglichen Salzen besteht, 0,5 bis 15 Gew.-% eine Acrylsäurepolymeren der Formel
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worin n eine positive Zahl ist, die ein Acrylsäurepo-lymeres mit einem Molekulargewicht von 2.500.000 bis 4.000.000 bedingt, 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polymeren der Formel -{CH2-CH2-0)-n, worin n eine positive Zahl ist, die ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4.000.000 bis 5.500.000 bedingt, 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht von 35.000 bis 40.000 und 0 bis 5 Gew.-% eines Materials, ausgewählt aus Schmiermitteln bestehend aus Magnesiumstea-rat und Stearinsäure, wobei das Gewicht aller Bestandteile, die den Diltiazemkern ausmachen, 100 Gew.-% beträgt.
Die Dosierungsform 10 weist im Abteil 14 eine Ausstoßzubereitung 16 auf. Die Ausstoßzubereitung 16 stößt dann, wenn die Dosierungsform 10 einer fluiden Verwendungsumgebung eingesetzt wird, den Diltiazemkern 15 aus der Dosierungsform 10 aus. Die Ausstoßzusammensetzung 16 besteht aus 70 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6.200.000 bis 7.500.000, 1 bis 20 Gew.-% eines osmotischen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem osmotisch aktiven Salz, einem Kohlehydrat, Polysaccharid, Oxid und einem in einer Säure gelösten Stoff, 1 bis 15 Gew.-% Hydroxypropylmethylzellulo-se mit einem Molekulargewicht von ungefähr 9.000 bis 16.000 und 0,0 bis 3 Gew.-% Eisen(lil)oxid besteht, wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile in der Ausstoßzubereitung 16 100 Gew.-% beträgt.
Der Ausdruck «Durchgang 13» umfaßt alle Einrichtungen und Methoden, die dazu geeignet sind, das wertvolle Arzneimittel Diltiazem 15 aus der Dosierungsform 10 freizusetzen. Der Ausgang umfaßt wenigstens einen Durchgang, welcher durch die Wand 12 hindurchgeht und das Diltiazem in dem Abteil 14 mit dem äußeren der Dosierungsform 10 verbindet. Der Begriff «wenistens ein Durchgang» umfaßt eine Öffnung, eine Düse, eine Bohrung, eine Pore, oder ein poröses Element, durch welches Diltiazem freigesetzt werden kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarrohr, einen mikroporösen Einsatz, eine mi-kroproröse Überschichtung oder dergleichen. Demgemäß ist eine Wand, die wenigstens teilweise mikroporös ist, erfindungsgemäß geeignet. Der Ausdruck umfaßt ein Material, das in der fluiden
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Verwendungsumgebung erodiert oder aus der Wand 12 ausgelaugt wird, um wenigstens einen Durchgang mit gesteuerten Freisetzungsdimensionen zu erzeugen. Repräsentative Materialien, die zur Bildung wenigstens eines Durchgangs, zweier Durchgänge oder mehr geeignet sind, sind ein erodierbares Polyglykol- oder Polymilchsäureverbin-dung in der Wand, ein gelatinöser Faden, Po-lyvinylalkohol, auslaugbare Materialien, wie durch Fluid entfernbare Porenbildner, welche Ausgangsporen mit die Freisetzungsgeschwindigkeit steuernden Eigenschaften bilden, und dergleichen. Ein Durchgang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann bzw. können in der Weise gebildet werden, daß ein Material, wie Sorbit, aus der Wand ausgelaugt wird. Der Durchgang kann jede Form haben, beispielsweise kann er rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig oder dergleichen sein. Die Dosierungsform kann mit einer oder mehreren Durchgängen in einem Abstand oder mehr als einer einzigen in einem Abstand vorgesehenen Oberfläche einer Dosierungsform konstruiert sein. Durchgänge und Vorrichtungen zur Bildung von Durchgängen werden in den US-Patentschriften 3 916 889, 4 063 064 und 4 088 864 beschrieben. Repräsentative Durchgänge, die durch eine gesteuerte Auslaugung zur Erzeugung einer vorherbestimmten Größe gebildet werden, werden in der US-Patentschrift 4 200 098 beschrieben.
Die Dosierungsform 10 wird nach Standardmethoden hergestellt. Beispielsweise werden bei einer Ausführungsform Diltiazem und die anderen Bestandteile, welche den Diltiazemkern bilden, homogen vermischt und zu einem festen Kern verpreßt. Der Kern besitzt Abmessungen, die den inneren Abmessungen der Fläche entsprechen, die durch den Kern 15 in der Dosierungsform 10 eingenommen wird. Der Kern besitzt Abmessungen, die den inneren Abmessungen der Fläche entsprechen, die durch den Kern 15 in der Dosierungsform 10 eingenommen wird. Der Kern besitzt ferner Abmessungen, die den Abmessungen der Ausstoßzubereitung zur Bildung einer kontaktierenden Oberflächenanordnung damit entsprechen. Bei dieser Herstellungsart werden Diltiazem und die anderen Bestandteile, welche den Kern bilden, mit einem Lösungsmittel vermischt und zu einer festen oder halbfesten Form nach herkömmlichen Methoden vermischt, beispielsweise durch Mahlen in einer Kugelmühle, durch Kalandrieren, durch Rühren oder durch Vermählen in einer Walze, worauf ein Verpressen zu einer vorherbestimmten Form erfolgt. Anschließend wird die Ausstoßzubereitung in Kontakt mit dem Arzneimittelkern gebracht. Der Arzneimittelkern und die Ausstoßzubereitung können in eine kontaktierende Anordnung unter Verwendung einer herkömmlichen zweischichtigen Verpressung gebracht werden. Der kontaktierende Arzneimittelkern und die Ausstoßzubereitung werden mit einer semipermeablen Wand überschichtet. Die Wand kann durch Kompressionsbeschichten, Ausformen, Aufsprühen, Eintauchen oder durch Luftsuspensionsmethoden aufgebracht werden. Die Luftsuspensions- und die Lufttaumelmethode bestehen darin, den verpreßten Arzneimittelkern und die Ausstoßzubereitung in einem Luftstrom, welcher die wandbildende Zubereitung enthält, zu suspendieren und einer Taumelbehandlung zu unterziehen.
Nach einer anderen Herstellungsform wird die Dosierungsform 10 nach der Naßgranulationsmethode hergestellt. Bei der Naßgranulationsmethode werden das Diltiazem und die Bestandteile, welche die Diltiazemzubereitung ausmachen, unter Verwendung eines organischen Colösungsmittels, wie Iso-propylalkohol/Methylenchlorid 80/20 v/v (Volumen/ Volumen) als Granulationsfluid vermischt. Die Bestandteile, welche die Diltiazemzubereitung ausmachen, werden durch ein 40-Maschensieb geschickt und gründlich in einem Mischer vermischt. Andere gegebenenfalls eingesetzte Bestandteile der Diltiazemzubereitung werden in einem Teil des Granula-tionsfluids aufgelöst und der Arzneimittelmischung unter herkömmlichem Vermischen in einem Mischer zugesetzt. Das Granulationsfluid wird zugesetzt, bis eine Mischung erzeugt wird, wobei diese feuchte Mischung dann durch ein 20-Maschensieb in offene Tröge gedrückt wird. Die Mischung wird während 18 bis 24 Stunden bei 50°C in einem Luftumlaufofen getrocknet. Die getrockneten Granalien werden dann durch ein 20-Maschensieb klassiert. Anschließend wird ein Schmiermittel, wie Magnesi-umstearat, das durch ein 80-Maschensieb geschickt worden ist, dem trocken gesiebten Granulat zugesetzt und mit diesem in einem V-Mischer während 5 bis 10 Minuten vermischt. Die Masse wird zu einer Schicht, beispielsweise in einer Manesty®-Schichtpresse mit drei Stationen, verpreßt. Die Geschwindigkeit der Verpressung wird auf 30 Upm und die maximale Belastung auf 2 Tonnen eingestellt. Die Diltiazemschicht wird gegen die Ausdrückzubereitung gepreßt und der zweischichtige Arzneimittelkern einer Überziehungsvorrichtung zugeführt.
Ein anderes Herstellungsverfahren, das zur Herstellung des Arzneimittelkerns und der Ausstoßzubereitung verwendet werden kann, besteht darin, die pulverisierten Bestandteile, die den Arzneimittelkern oder die Ausstoßzubereitung bilden, getrennt in einem Fließbettgranulator zu vermischen. Nachdem die pulverisierten Bestandteile in dem Granulator vermischt worden sind, wird ein Granulierungsfluid, wie beispielsweise Polyvinyl-pyrrolidon in Wasser, auf die Pulver aufgesprüht.
Die beschichteten Pulver werden dann in dem Granulator getrocknet. Dieses Verfahren granuliert alle vorliegenden Bestandteile, während das Granulierungsfluid zugesetzt wird. Nachdem das Granulat getrocknet worden ist, wird ein Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, dem Granulat in einem V-Mischer zugesetzt und darin 5 bis 10 Minuten eingemischt. Das Granulat wird dann in der beschriebenen Weise verpreßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Ein Vorrichtung zum Freisetzen von Diltiazem wird wie folgt hergestellt: Zuerst werden 9,40 kg Diltiazemhydrochlorid, 0,10 kg Carbomer®934-P-
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Acrylsäurepolymeres mit einem Molekulargewicht von ungefähr 3.000.000 und 0,20 kg Polyethylen-oxid mit einem Molekulargewicht von ungefähr 5.000.000 einem Mischer zugesetzt und 18 Minuten lang zur Erzeugung einer gleichmäßigen Mischung vermischt. Dann werden 0,20 kg Polyvinylpyrroli-don mit einem Molekulargewicht von ungefähr 38.000 mit 350 ml eines wasserfreien Ethylalkohols unter Bildung eines Granulierungsfluids vermischt. Dieses Granulierungsfluid wird dann langsam den vermischten Bestandteilen zugesetzt und alle Bestandteile werden zur Erzeugung einer feuchten Masse vermischt. Die feuchte Masse wird in einem Luftumlaufofen während 17 bis 23 Stunden bei Zimmertemperatur (ungefähr 25°C) zum Abdampfen des Ethylalkohols getrocknet. Dann wird das trockene Granulat weitere 2 bis 4 Stunden bei 50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein 30-Maschensieb geschickt. Anschließend werden 0,10 kg des Schmiermittels Magnesiumstearat der trockenen Mischung zugesetzt und 9 Minuten lang zur Erzeugung einer homogenen Masse eingemischt. Die Diltiazemmasse wird gelagert, bis eine Ausstoßmasse zur Herstellung der fertig zusammengesetzten Vorrichtung erzeugt worden ist.
Die Ausstoßzubereitung wird wie folgt hergestellt: Zuerst werden 4,35 kg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7.000.000, 0.35 kg Natriumchlorid und 0,25 kg Hydroxypropylmethylzellu-lose mit einer Viskosität von 5 Centipoise in einem Mischer während 8,2 Minuten unter Erzeugung einer gleichmäßigen Mischung vermischt. Dann werden 350 ml eines denaturierten wasserfreien Ethylalkohols als Granulierungsfluid zur Erzeugung einer feuchten Masse zugesetzt. Anschließend wird die granulierte feuchte Masse durch ein 30-Maschensieb unter Bildung eines feuchten Granulats geschickt. Das feuchte Granulat wird dann auf Trögen ausgebreitet und das feuchte Granulat bei Zimmertemperatur von 25°C während 20 bis 25 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird dann durch ein 20-Maschensieb geschickt. Die Ausstoßzubereitung ist nunmehr fertig zur Herstellung der fertigen Vorrichtung.
Das Granulat aus der Diltiazemzubereitung wird als erste Zufuhr einem Aufgabetrichter zugeschickt, während das Granulat, welches die Aus-stoßzubereitung bildet, als zweite Beschickung einem Aufgabetrichter zugeleitet wird. Die Aufgabetrichter werden auf eine Zweischichtenpresse aufgesetzt und die Diltiazemzubereitung wird auf die Ausstoßzubereitung aufgepreßt.
Anschließend werden die verpreßten Zubereitungen mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die Wandbildungszubereitung wird wie folgt hergestellt: Zuerst wird ein Colösungsmittel hergestellt durch Vermischen von 80 Teilen Methylenchlorid mit 20 Teilen Methanol (Gewicht/Gewicht) und Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% wird langsam zugesetzt. Dann wird Hydroxypropylmethylzel-lulose mit einem Molekulargewicht von 11.300 dem Colösungsmittel unter Rühren zugegeben, worauf sich die Zugabe von Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350 anschließt. Die wandbildenden Bestandteile werden in dem Colösungsmittel unter Bildung einer Lösung aus 80% Zelluloseacetat, 10% Hydroxypropylmethylzellulose und 10% Polyethylenglykol mit 3% Feststoffen aufgelöst. Die verpreßten Massen werden in eine Beschich-tungseinheit eingebracht und mit einer semipermeablen Wand überzogen.
Anschließend werden die wandbeschichteten Zubereitungen aus der Beschichtungsvorrichtung entfernt und eine Ausgangsöffnung wird durch die Wand mittels eines Lasers gebohrt. Die Dosierungsformen werden dann in einer relativen Feuchtigkeit von mehr als 50% und bei 50°C während 48 Stunden zur Entfernung von restlichen Lösungsmitteln getrocknet. Die Dosierungsformen werden für eine orale Verabreichung an den Magen-Darm-Trakt eines Menschen großen- und formmäßig ausgestaltet.
Die nach dieser Herstellungsmethode erzeugte Vorrichtung enthält eine Diltiazemdosis von 360 mg. Die Diltiazemzubereitung enthält 94 Gew.-% Diltiazem, 1 Gew.-% Acrylsäurepolymeres, 2 Gew.-% Po-lyethylenoxid-Coagulans mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 2 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Ausstoßzubereitung wiegt 135 mg und enthält 87 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7.000.000, 7 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylzellulose und 1 Gew.-% Ei-sen(lll)oxid. Die semipermeable Wand enthält 80 Gew.-% Zelluloseacetat, 10 Gew.-% Polyethylenglykol und 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylzellulose. Die Vorrichtung setzt Diltiazem während 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Freisetzungsgeschwindigkeit von 15,3 mg/Stunde frei.
Beispiel 2
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird eingehalten zur Herstellung einer Vorrichtung aus den folgenden Bestandteilen: einer Diltiazemzubereitung aus einer 240 ml-Dosis Diltiazem mit einer 10%igen Überdosis in der Zubereitung, 2,81 mg Acrlysäurepolymerem mit einem Moleiulargewicht von 3.000.000, 5,62 mg Polyethylenoxid-Coagulans mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 5,62 mg Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 38.000 und 2,81 mg Magnesiumstearat, einer Ausstoßzubereitung aus 80,25 mg PolyethyIenoxid-303 mit einem Molekulargewicht von 7.000.000, 6,46 mg Natriumchlorid, 4,61 mg Hydroxypropylethylzellulo-se mit einem Molekulargewicht von 9200 und 0,92 mg Eisen(III)oxid und einer semipermeablen Wand mit einem Gewicht von 22,20 mg Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 10% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350. Die Vorrichtung weist 380 fim-Durchgänge auf und zeigt eine Freigabegeschwindigkeit in mg pro Stunde, wie sie aus der Figur 3 hervorgeht.
Beispiel 3
Es wird die beschriebene Arbeitsweise zur Schaffung einer Freisetzungsvorrichtung aus fol-
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genden Bestandteilen eingehalten: Eine Diltiazemzubereitung mit einem Gewicht von 280 mg aus 94% Diltiazemhydrochlorid, 1% Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 3.000.000, 2% Povidone®-Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 88.000 und 1% Stearinsäure, einer Ausstoßzubereitung mit einem Gewicht von 90 mg aus 87% Polyox® 303 mit einem Molekulargewicht von 7.500.000, 7% Natriumchlorid, 5% Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 1% Eisen(lll)oxid sowie einer semipermeablen Wand mit einem Gewicht von 21,20 mg aus 80% Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350 und 10% Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200. Die Vorrichtung weist ein Paar 380 jim Ausgangsöffnungen auf und bedingt eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 10,2 mg/ Stunde.
Die kumulative Menge der Diltiazemhydrochlorid-freisetzung geht aus Figur 4 hervor.
Beispiel 4
Dieses Beispiel betrifft ein Verfahren zur Freisetzung eines Materials, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht, an einen Patienten, der Diltiazem und seine Salze benötigt. Dieses Verfahren besteht aus folgenden Stufen:
(a) oraler Verabreichung einer Vorrichtung an einen Menschen aus
(1) einer Wand aus einer semipermeablen Zubereitung, wobei die Wand ein Abteil umgibt und definiert, und das Abteil besteht aus
(A) einer Diltiazemzubereitung aus 70 bis 96 Gew.-% eines Materials, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht, 0,5 bis 15 Gew.-% Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 2.500.000 bis 4.000.000, 0,5 bis 20 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4.000.000 bis 5.500.000 und 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polyvinyl-pyrrolidons mit einem Molekulargewicht von 35.000 bis 40.000.
(B) einer Ausstoßzubereitung aus 70 bis 95 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 6.200.000 bis 7.500.000, 1 bis 15 Gew.-% Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht von ungefähr 9.000 bis 16.000,
(2) wenigstens einem Durchgang in der Wand zur Freisetzung des Materials, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und seinen Salzen besteht, aus der Vorrichtung, wobei der Durchgang einen Querschnitt von 0,25 bis 0,64 mm aufweist,
(b) Freisetzung von Diltiazem und seinen Salzen durch die Vorrichtung, die Fluid durch die Wand in das Abteil aufnimmt, was zur Folge hat, daß die Diltiazemzubereitung eine freisetzbare Zubereitung bildet und daß die Ausstoßzubereitung die Diltiazemzubereitung durch den Durchgang drückt, wobei das Diltiazem oder ein Diltiazemsalz an einen Menschen, der einen Bedarf daran hat, verabreicht wird.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß die vorliegende Erfindung auf dem Gebiet der Diltiazemthe-rapie eine nichtnaheliegende Dosierungsform zur Verfügung stellt, die einen praktischen medizinischen Wert besitzt. Wenn auch die Erfindung im Detail in bezug auf ausführbare Ausführungsformen beschrieben worden ist, so ist dennoch darauf hinzuweisen, daß verschiedene Veränderungen, Modifikationen, Substitutionen und Weglassungen erfolgen können, ohne daß dabei der Rahmen der Erfindung verlassen wird. Es ist daher beabsichtigt, daß die Erfindung auch die Äquivalente innerhalb des Rahmens der Ansprüche umfaßt.

Claims (8)

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem aus
(a) einer Wand, die
(b) ein Abteil umgibt und bildet,
(c) einer Diltiazemzubereitung in dem Abteil aus 70 bis 96 Gew.-% eines Materials, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Diltiazem und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht, 0,5 bis 15 Gew.-% einer Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 2.500.000 bis 4.000.000, 0,5 bis 20 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 4.000.000 bis 5.500.000 und 0,5 bis 20 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht von 35.000 bis 40.000,
(d) einer Ausstoßzubereitung in dem Abteil aus 70 bis 95 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 6.200.000 bis 7.500.000, 1 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylzellulose mit einem Molekulargewicht von 9.000 bis 16.000 und
(e) wenigstens einem Durchgang in der Wand zur Freisetzung von Diltiazem aus der Vorrichtung.
2. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diltiazem im wesentlichen mit einer Nullordnungs-freisetzungsgeschwindigkeit während der Zeit freigesetzt wird.
3. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus Zelluloseacetat besteht.
4. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus Hydroxypropylmethylzellulose besteht.
5. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% besteht.
6. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus Ethylzellulose besteht.
7. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand wenigstens teilweise aus einer mikroporösen Zusammensetzung besteht.
8. Vorrichtung zur Freisetzung von Diltiazem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausstoßzubereitung Natriumchlorid aufweist.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5108756A (en) * 1989-01-12 1992-04-28 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US6283951B1 (en) * 1996-10-11 2001-09-04 Transvascular, Inc. Systems and methods for delivering drugs to selected locations within the body
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
DE60027728T2 (de) * 1999-08-04 2007-04-26 Astellas Pharma Inc. Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US6753011B2 (en) 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6352721B1 (en) * 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
MY142204A (en) * 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
NZ553587A (en) 2004-08-13 2010-12-24 Boehringer Ingelheim Int Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmacutically acceptable salt thereof
EA201001086A1 (ru) 2004-08-13 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ ее изготовления и ее применение

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4235236A (en) * 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
IT1153487B (it) * 1982-04-15 1987-01-14 Prophin Lab Spa Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4624847A (en) * 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
EP0205336B1 (de) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral-Arzneizubereitung mit Retardwirkung
US4753802A (en) * 1986-03-19 1988-06-28 Alza Corporation Verapamil dosage form
DE3778662D1 (de) * 1986-11-14 1992-06-04 Ciba Geigy Ag Orales osmotisches system fuer metoprolol mit verbesserten formulierungseigenschaften.

Also Published As

Publication number Publication date
NO883838D0 (no) 1988-08-29
NL194747C (nl) 2003-02-04
FI92553C (fi) 1994-12-12
DK485688A (da) 1989-12-03
GB2219205B (en) 1992-07-15
NO883838L (no) 1989-12-04
AR241635A1 (es) 1992-10-30
GR880100574A (en) 1990-05-11
NO174766C (no) 1994-07-06
ES2008813A6 (es) 1989-08-01
FR2632306B1 (fr) 1990-11-16
DE3829941A1 (de) 1989-12-14
GB2219205A (en) 1989-12-06
GB8820461D0 (en) 1988-09-28
IT8867791A0 (it) 1988-09-02
US4859470A (en) 1989-08-22
JP2590226B2 (ja) 1997-03-12
FI884057L (fi) 1989-12-03
IT1223799B (it) 1990-09-29
DK175396B1 (da) 2004-09-27
ATA214588A (de) 1991-09-15
NO174766B (no) 1994-03-28
AT394311B (de) 1992-03-10
CA1311687C (en) 1992-12-22
PT88405A (pt) 1990-06-29
DK485688D0 (da) 1988-09-01
NL8802181A (nl) 1990-01-02
SE8803085D0 (sv) 1988-09-02
ZA886436B (en) 1989-05-30
IE61861B1 (en) 1994-11-30
FR2632306A1 (fr) 1989-12-08
FI92553B (fi) 1994-08-31
JPH01313432A (ja) 1989-12-18
SE8803085L (sv) 1989-12-03
MX174157B (es) 1994-04-25
BE1001935A3 (fr) 1990-04-17
DE3829941C2 (de) 1997-07-03
FI884057A0 (fi) 1988-09-02
IE882642L (en) 1989-12-02
KR960006062B1 (ko) 1996-05-08
PT88405B (pt) 1995-07-18
KR900000076A (ko) 1990-01-30
GR1000197B (el) 1992-03-20
AU612398B2 (en) 1991-07-11
SE503508C2 (sv) 1996-06-24
LU87327A1 (fr) 1989-03-08
AU2152788A (en) 1989-12-07
NL194747B (nl) 2002-10-01

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