DE2030102A1

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Publication number: DE2030102A1
Application number: DE19702030102
Authority: DE
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-18
Publication date: 1970-12-23
Also published as: FR2046951B1; IL34751A0; IL34751A; JPS5132799B1; BE752201A; FR2046951A1; GB1265769A; DE2030102B2; NL7008953A; JPS5250360B1

Description

Verfahren zur Herstellung eines Spaltprodukt-Teehnetiura-99m-Generators und seine Verwendung zur Herstellung von radioaktivem Technetium-99m

Priorität; 20. Juni 1969, V.St.A., Nr. 835 210

Jüngere medizinische "Untersuchungen haben gezeigt, dass Technetium-99m ein äusserst brauchbares Hilfsmittel für die Diagnose darstellt. Hochreines Technetiura-99m wird hauptsächlich als Radioisotop bei einer Vielzahl von medizinischen Untersuchungen und Diagnosen angewandt. Es ist für die abtastweise Untersuchung der Leber, der lunge, des Blutkreislaufes und von Tumoren gut geeignet, und es wird anderen radioaktiven Isotopen wegen seiner kurzen Halbwertszeit vorgezogen, woraus sich eine verminderte Strahlungsexposition der Organe ergibt.

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Zusätzlich zu den medizinischen Anwendungen kann Technetium-99m ebenfalls für industrielle Zwecke verwendet werden, z. B. bei der Messung von Strömungsmengen bzw. -geschwindigkeiten, bei der Prozeßüberwachung, in der radiometrischen Chemie und dgl. Da das Radioisotop, welches angewandt werden soll, eine solch kurze Halbwertszeit besitzt, ist es übliche Praxis, den Benutzern des Isotops das Mutterelement zuzusenden, in diesem Falle radioaktives Molybdän-99· Der Benutzer extrahiert dann das Technetium vom Molybdän-99 de nach Bedarf.

Für die medizinische Diagnose wird radioaktives Technetium-99m für gewöhnlich aus einem Generator erhalten, der das Mutterelement enthält. Der Generator wird üblicherweise hergestellt, indem "'Mo- "^mTc auf einer Aluminiumoxydsäule adsorbieren gelassen wird. Die Säule wird dann einem Krankenhaus zugeschickt, wo der Arzt die Säule auswäscht und die ""^mTc-Lösung erhält. QQm

Die -⁷^ Tc-Lösung wird einem Patienten oral oder durch intravenöse Injektion appliziert. Das radioaktive ⁷^ Tc lokalisiert sich im Gehirn, in¹ der Lunge, in der Leber, in der Milz, im Knochen und dgl. in Abhängigkeit von der Herstellung der ""^mTc-Lösung. Die Lokalisierung der Aktivität kann durch typische Abtastverfahren (scanning) nachgewiesen werden. Diese Arbeitsweise, welche für die Diagnose keine Operation erfor-' dert, wurde in den letzten vier Jahren sehr weit verbreitet und daher dehnt sich der Bedarf für ""^mTc-Generatoren rasch aus.

Der erste "^Tc-Generator wurde im Brookhaven National Laboratory entwickelt. In einem Reaktor wurde Uran bestrahlt und das durch Kernspaltung erzeugte ""Mo wurde mittels Aluminiumoxyd-Chromatographie getrennt. Das gereinigte wurde erneut auf eine Aluminiumoxydsäule aus einem

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sauren Medium adsorbiert und das "^7mTc in der Säule wurde mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewonnen. Diese Arbeitsweise wurde jedoch niemals für medizinische Zwecke angewandt, da die Reinheit d'er ⁷⁷¹¹¹Tc-Lösung aus der "Brookhaven-Säule »für medizinische Verwendung als nicht ausreichend hoch betrachtet wurde. Sie enthielt beträchtliche Mengen von Verunreinigungen an Radioisotopen, z. B. ^Ru und Jodisotope.

QQm In neuerer Zeit wurde ein medizinischer ⁷ Tc-Generator entwickelt, wie in der USA-Patentschrift J 382 152 beschrieben, indem im Reaktor bestrahltes Molybdän anstelle einer λ Uranbestrahlungsprobe angewandt wurde. Wenn Molybdän in einem Reaktor bestrahlt wird, wird ⁷⁷Mo mit einem hohen Grad von Radionuklidreinheit durch die (n, T)-Reaktion erhalten. Darüberhinaus ist die chemische Verarbeitung der bestrahlten Probe einfach. Diese Arbeitsweise wird von Herstellern für Radiopharmazeutika gegenwärtig weit verbreitet angewandt.

Wenn jedoch die Mo-Bestrahlungsprobe im Reaktor bestrahlt wird, wird nur ein äußerst geringer Anteil des Mo in radioaktives "⁷Mo durch die (n, V")-Reaktion umgewandelt. Daher ist die spezifische Aktivität des "⁷Mo, d. h. das Verhältnis OQ

der ⁷⁷Mo-Aktivität zum Gesamtgewicht von elementarem Mo - - ■ g gering. Die aktiven Adsorptionsstellen auf dem Aluminiumoxyd werden daher in Wirklichkeit von inaktivem Mo verbraucht, so daß eine größere Adsorptionskapazität zur Aufbringung einer hohen ⁷%o-Aktivität erforderlich ist. Obwohl über verschiedene Untersuchungen an Adsorbentien mit einer hohen Adsorptionskapazität für Mo berichtet wurde, ist die spezifische Aktivität von (n, V)-⁷⁷Mo proportional dem im Reaktor verfügbaren Neutronenfluß. Die

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leernsngen von inaktivem Molybdän beschränken jedoch in nachteiliger Weise die Aktivität eines ^^mTe-Generators.

Aufgabe der Erfindung war ea daher, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Spaltproäukt-TeQhnetiwin-99m~Crenerators zu entwickeln, das rasch durchzuführen ist, und aus welchem Technetium-99m mit hohem Reinheitsgrad und mit einer grösseren Konzentration, als dies bislang bekannt war, eluiert werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines Spaltprodukt-Technetiüm-99m-@enorators, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die wässrige Lösung eines anorganischen Salzes von Spaltprodukt-Molybdän-99, das eine Radionuklidreinheit von mindestens 99,99 $ besitzt, bei einem P_H-Wert von etwa 4 bis etwa 9 mit einem anorganischen Substrat, das selektiv Molybdationen zurückhält,in einem Behälter in Berührung bringt.

Vorzugsweise wird als Substrat Aluminiumoxyd oder Zirkoniumoxyd verwendet.

Nach dem erfindungsgemässen' Verfahren wird eine selektive Abtrennung von Technetium-99m von der radioaktiven Verbindung des Spaltprodukt-IIolybdän-99 mit sehr hohem Wirkungsgrad, d.h. über 80 #, erreicht. Darüberhinaus ist das erfindungsgemässe Verfahren leicht reproduzierbar, schnell und einfach durchzuführen, und es vermeidet die Notwendigkeit der Vorbehandlung und Nachbehandlung des Substrates. Im Gegensatz zu bekannten Generatoren, welche zu ihrer Herstellung gewöhnlich 2 h benötigen, können die erfindungsgemässen Generatoren bequem in weniger als 5 min hergestellt werden. Barüberhinaus besitzt die erhaltene Technetium-99m-Lösung, da Spaltprodukt-Molybdän-99 angewandt wird, eine höhere Konzentration als dies bislang möglich war. Vor der Erfindung betrug die erzielte, höchste Konzentration weniger als 10 mCi/ml. Im Gegensatz dazu kann Technetium-99 aus den erfindungsgemässen Generatoren in Konzentrationen von 1000 mCi/ml oder höher erhalten werden.

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Ohne eine verbindliche Theorie für den Mechanismus dieses Ver- - fahrens geben zu wollen, wird eine kurze Erläuterung der ange- ■ ■ nommenen Vorgänge das Verständnis der Erfindung erleichtern«

Wenn Aluminiuraoxydteilchen in Wasser eingetaucht werden, unterscheiden sich die elektrischen Oberflächenladungen wegen des Pj₁ des Wassers. Im sauren Pjj-Bereich besitzt Aluminiumoxyd positive elektrische ladungen und kann durch coulomb¹sehe Wechselwirkung negativ geladene !Teilchen anziehen. Im basischen Pjj-Bereich wirkt Aluminiumoxyd als ein Kationenaustauscher, Bei einem neutralen p_H-Wert ist die elektrische Oberflächenladung neutral, und infolgedessen findet eine Ionenaustauschreaktion nicht statt. Bei der Adsorption von Molybdat auf Aluminiumoxyd ä in einem sauren Medium tritt jedoch ein sehr komplexes Adsorptionsgleichgewicht infolge der Polymerisation von Molybdationen auf. Ein solcher Polymerisationsvorgang erscheint für. die Adsorption von Mo auf einer positiv geladenen Aluminiumöxydoberflache sehr günstig. Beispielsweise kann eine aktive Stelle auf einer Aluminiumoxydoberfläche 0,5 Atome Mo bei Pjj » 6 und 2 Atome bei p_H « 4,5 adsorbieren. Jedoch ist Aluminiumoxyd amphoter und unterscheidet sich dadurch von einem gewöhnlichen Ionenaustauscherharz. Daher verliert Aluminiumoxyd die Adsorptionsfähigkeit für Mo, wenn der p„-Wert seiner Oberfläche seinen isoelektrischen Punkt erreicht. Daher sollte die auf dem Substrat adsorbierte Molybdänmenge beim isoelektrischen Punkt Null sein. Die Adsorptionskapäzität von Molybdän auf Aluminium- " oxyd bei verschiedenen pjj-Werten wurde bestimmt. Die experimentellen Ergebnisse zeigen: (1) die Adsorptionskapazität von Aluminiumoxyd beträgt 20 mg Mo/g Aluminiumoxyd bei einem niedrigeren Pj₁ als 4,5; (2) die Adsorptionskapazität nimmt auf 2 mg Mo/g bei p_H β 4,5 - 5 ab; (3) die Adsorptionskapäzität von 2 ig Mo/g bleibt bis zu p_H « 6,5 bestehen; (4) oberhalb Pjj » 6,5 liefert das System keinen hohen Trennfaktor, wie 10 , da der isoelektrische Punkt erreicht ist· Jedoch kanu der p_H-Wert der Seladungslöeung so hohe Werte wie Pg » 9 besitzen. Die Aluminiuraoxyd-

..' säule stellt den p_H-Wert automatisch auf neutral ein. Die oben genannte Feststellung (3) sseigt die äusserst wichtige Tatsache,

< das· beim Beladen von Spaltprodukt- ⁹Mb auf Aluminiumoxyd bei

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Pjj » 4 "bis 9» WQ keine Belaaatiiiäg des Stttet^atts erforderlich ist, ei» ^T^Sc-Ctonosatov boh@P£fctivltät erhalten werden kaim_? welcher-einen frohes* S&enaf&istQX-'besitste Bei p„ unterhalb von 4 ist eine forbehanclliisg UEi Heibehandlung d©a Substrate β erforderlich.

Durch Ausschaltung der- Substrat behandlung können die ' To-Generatoren in viel kursieren Weitem hiergeat©llt werden, als derzeit bekannt ist.

Wie auvor ausgeführt, wird feel ä« ®·££inänngBgemäs Ben Verfahren Spaltprodukt-f-IolyTadän-sg angewandt, welches ©ine Haäiosiulclidreinheit von mindeateas 99₉99 ί> aufweist· Bi© Bestrahlung von Verbindungen aur Herstellung von.Spaltprodulct-Holybdän-99 ist bekannt. Hierbei wird die geeignet© Terbindung in der Bestrählungszone eines Kernreaktors» feileiieag@nerators oder ©iner IsotopennetttroneüQ,iieXl© angeordnet. Obwohl eine Yielsafol von Verbindungen" zur Verwendung in dem-.erfindungsgemässen Verfahren geeignet sind, iat dl© bevorzugt© Bestealslnagsproba üran-235. Falls andere Verbindungen vesw@nd©t w©rd©n_a ist es oft erford β rl ich, üt® MoljbiasisoBpöJißaij© aaefe äev B©strahlmag ssu isolieren. Verbindungen* welche'beispielsweise als Quelle für Spaltproduict-Molybdäii»99 vefweadei werde» kSsmen, Bchliessen unter anderem spaltbare tfoterlaliea, ζ·Β· T$Trni-*>2.3&_s Plutonium-239 und dergl. ein·

Anschliessend wird die bestrahlt© Verbiaäung in einem geeig'naten IfSsungeiaittel aufgelöst, vm& daa Mo wird selektiv ent-= fernt. Die Arbeitsweisen ssur AiiXldsung unä Isolierung eines reinen Molybdän-99 in i^?orss seines anorganischen- Salzes sind ebenfalls bekannt.

Das Spaltprodukt-Moljbdän-99 iß Farm eines anorganischen s.B. HatriuBMolybdatj lalittSBüeljMat^ AßuaoniuininelvMat' und dergl. wird dann ia eiaor wässrigen Lösung bei eisern pr von etwa 4 bis etwa 9 aufgelöst» Falls erforderlich kann der Pjj-Wert auf diesen Bereich ferete Zusats won Säu^e oder Bas© eingestellt werden. Wenn, da® ftolyMäiss&lg aufgelöst ist,

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wird die Lösung dann auf eine das Substrat, vorzugsweise AIumiiiiumoxyd oder Zirkoniumoxyd, enthaltende Säule gegossen. Vor oder nach der Beladung ist kein Waschen oder keine Behandlung der Säule erforderlich. ... ■ '*■

Die Säule oder der Generator kann entsprechend den bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. Falls beispielsweise das Radioisotop für diagnostische Untersuchungen verwendet werden soll» kann das Substrat in einem sterilen Generator enthalten sein, z.B. dem in der USA-Patentschrift 3 369 121 beschriebenen Generator. So kann der Generator aus einem hohlen tragbaren Körper bestehen, der an seiner Ober- und Unterseite mittels durchstechbarer, im Autoklaven behandelbarer VersehlÜs- " se verschlossen ist, und der ein steriles, nicht-pyrogenes Substrat enthält, auf welchem Spaltprodukt-Molybdän-99 adsorbiert ist, wobei das Molybdän-99 eine Hadionuklidreinheit von mindestens 99,99 ^cß> besitzt. Vorzugsweise ist das Substrat Aluminiumoxyd oder Zirkoniumoxyd· .

Zur Abtrennung von Technetium-99m τοη seiner radioaktiven Mutter kann die Säule ader der Generator mit einem Lösungsmittel eluiert werden. Als Lösungsmittel kann z«B· isotonische, sterile Kochsalzlösung, Methyläthylketon, Wasser oder eine verdünnte anorganische Säure verwendet werden.

Im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Arbeiten, bei welchen wasserhaltiges Zirkoniumoxyd und Aluminiunoxyd verwendet wurden, wurde ganz unerwartet und überraschend gefunden, dass beim Inbe rührungbringen eines anorganischen Substrates» wie Aluminiumoxyd, mit einer wässrigen Lösung von anorganischem Spaltprodukt-Molybdän-Salz bei ρ-, β 4- bis 9 dieses Substrat selektiv Molybdän adsorbiert, jedoch Technetium nicht zu adsorbieren scheint. Es ist ebenfalls Überraschend, dass:

(a) die Beladungskapazität des Systems derart ist, dass äquivalente Mengen von technetium als Ausbeute erhalten werden, venn physiologische Kochsalzlösung angewandt wird;

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(t>) die das Technetiumprodukt enthaltende Kochsalzlösung unerwarteterweise niedrigere Elementverunreinigungen infolge des Molybdän-adsorbierenden Substrates aufweist;.

(c) die Kochsalzlösung nennenswert mehr Technetium und weniger Molybdän enthält, als bislang bekannte, vergleichbare Systeme; und

(d) das Substrat keine Vor- oder Nachbehandlung erfordert.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Rechnetium-99m-Generators zur Herstellung von radioaktivem Technetium« Zu diesem Zweck kann man das Technetium-99m in der Säule oder dem

ng QQm

Behälter, welcher Mo-■ Tc~Aktivität enthält„ wie dieses gebildet wird, mit einer sauren, neutralen oder basischen Lösung herauslösen. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn das System mit 4 ccm-Anteilen isotonischer Kochsalzlösungen eluiert wird. Hierbei wird das Substrat mit dem gewünschten Volumen der Salzlösung in Berührung gebracht und der flüssige Anteil gesammelt.

Wie zuvor erläutert, liefert das erfindungsgemässe Verfahren eine einfache Methode· zur Herstellung von Techne.tium-99m mit hohem Wirkungsgrad. Nach diesem Verfahren kann die Gewinnung von Technetium-99m mit isotonischer Kochsalzlösung mit Wirkungsgraden von 95 fo und höher über einen Pu-Bereich von etwa 4,0 bis etwa 7,0 ohne nennenswerte Auflösung des Substrates oder Entfernung von irgendwelchem Molybdän von dem Substrat durchgeführt werden.

Ein weiterer, für das erfindungsgemässe Verfahren eharakteristischer Vorteil besteht darin, dass das Substrat und/oder das gesamte Elutionssystem sterilisiert werden kann, z.B. durch Behandlung im Autoklaven bei den normalerweise vorgeschriebenen Temperaturen und Drücken. .

Die radiometrische Analyse des eluierten Technetium~99m zeigt, dass es bis zu 95 i° des verfügbaren Technetium-99m enthält, und dass die Radionuklidreinheit grosser als 99,99 i°

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ist. Die Verunreinigung an Gesamtmetallelementen beträgt weniger als 1 ppm (Teile/Million) wie durch Emissionsspekroskopie bestimmt wurde".

Das Substrat und/oder das gesamte Elutionssystem kann mittels annehmbarer Autoklaven-Arbeitsweisen ohne Herabsetzung der Radionuklidreinheit und ohne Steigerung von Metallelement-Yerunreinigungen sterilisiert werden. .

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 · ",: - (

5 g Uranoxyd (natürliches Uran) wurden in einem Kernreaktor

13 -

15 min bei einem neutronenfluss von 10 ^ bestrahlt. Die Bestrahlungsprobe wurde in 50 ecm 3 tigern H₂O₂ und 8 ecm konzentrierter H₂SO^ aufgelöst. Nach der Auflösung wurden 50 ecm

6 #ige H₀SO_x hinzugefügt. Die Probenlösung wurde durch eine '

99 ' ' ■'/

Mo-Adsorptionssäule (1 cm χ 5 cm), welche 2 ecm silberbedeckte Holzkohle (Korngrösse 0,84 - 0,30 mm) und 2 ecm Holzkohle enthielt, geschickt. Die Säule wurde nacheinander mit 60 ecm

verdünnter Schwefelsäure und 60 ecm Wasser gewaschen. Das in

qq <=>

der Säule zurückgehaltene -.Mo wurde mit 40 ecm heisser 0,2-M NaOH eluiert. Das Elutionsmittel wurde durch eine weitere Reinigungssäule, welehe 2 ecm silberbeöchichteter Holzkohle im ~'~ i oberen Teil der Säule und 2 ecm Zirkoniumphosphat im Unterteil

99

enthielt, geschickt. Zu der so erhaltenen Lösung des Mo-Produktes wurden 5 ecm -l-j£ NaCl - 1-M HOl zugesetzt, um die

99
Mo-Lösung zu einer isotonischen Salzlösung umzuwandeln·

Die Lösung enthielt etwa 1 mCi ^Mo. Zu der isotonisch, nach

QQ

der oben angegebenen Methode erhaltenen "Mo-Salzlösung wurden 2 mg nicht radioaktiver Mo-Träger in Form von

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Natriummolybdat hinzugefügt.-Sie'Probenlösung wurde durch eine Aluminiumoxydsäule (Fabrikat Woelm; Ο,β χ 5 cm) geschickt. Die Adsorption von ⁷⁷Mo betrug > 99?999 %. Das ""^mTc wurde nach der Ansammlung in der Säule mit 10 ecm isotonischer Salzlösung eluiert und zu > 90 % gewonnen. Der "%0-Gehalt im ""^Tc-Elemesit lag in der Größenordnung von 10*" %.' Keine anderen radioaktiven Verunreinigungen wurden festgestellt, sowohl mittels eines Ge(Li)- als auch eines NaJ( 5Dl) -Kristails _s der mit eimern Gamma strahlungsanalysator gekuppelt war«,. Der Aluminiumoajyd-Durchbruch im ""^c-Eluat war sehr klein» Zi ppm« Der Gesamtgehalt an Schwermetall en betrug < 1 ppm«,

Beispiel 2 · ' ■. .

2 Ci Spaltprodukt- -%o ifurden in 10 ecm isotonischer Salzlösung aufgelöst. Die Probenlösung wurde durch eine Aluminiumoxydkolonne (Fabrikat Woelmj 1 cm 0 χ 2 cm Höh©) geschickt. Die Adsorption von ³^o betrug > 99 »995 %· Si© Gewinnung von "^⁰Tc betrug> 90 % in 4 ecm isotonischer Salzlösung. Der "^Mo-Durchbruch lag in der Größenordnung von 10 %. Die Konzentration des eluierten Technetium~99Bi war höher als 400 mCi/ml. - - ·

In der folgenden Tabelle I ist ein Vergleich eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Generators mit einem entsprechend der USA-Patentschrift 5 3B2 152 hergestellten Generator gegeben«

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- ii -

Tabelle I

Vergleich des Spaltprodukt-Technetium-99^m-G^enera'^fcors dem bekannten Generator

Beschreibung

bekannter Generator

Spaltprodukt-Technetium-99m-Generator

für die Adsorptionsund die Waschstufen
erforderliche Zeit

Menge der beladbaren
Radioaktivität

Mindestgröße des Generators

°°^mTc-Gewinnung

Typischer
Durchbruch

>2 h

<2 Ci

2 cm 0 4. cm Höhe

40 bis 90 % in 50 ml isotonischer Salzlösung

>100 Ci

0,6 cm 0 1 cm Höhe

> 90 % in 4 ml

isotonischer Salzlösung

Aus den oben angegebenen Werten ist ersichtlich, daß der Spaltprodukt-Generator schnell hergestellt werden kann, eine geringere 'Größe besitzt und dennoch eine höhere Aktivität enthält. Barüberhinaus kann Technetium-99m bei einem geringeren Molybdän-99-Durchbruch gewonnen werden.

. -Pat ent ansprüche-

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren, zur Herstellung eines Spaltprodukt-Technetium-99m-Generators, dad urch-ge kennzeichnet, dass man die wässrige Lösung eines anorganischen Salzee von Spaltprodukt-Molybdän-99, das eine Radionuklidreinheit von mindestens 99,99 ^cß> besitzt, bei einem p„-Wert von etwa 4 tes etwa 9 mit einem anorganischen Substrat, das selektiv Molybdationen zurückhält, in einem Behälter in Berührung bringt*

2. Verfahren nach Anspruch l_f dadurch gekenn-ζ ei chnet, dass man als Substrat Aluminiumoxyd verwendet.

3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Substrat Zirkoniuraoxyd verwendet.

4. Verwendung des Spaltprodukt~Technetium-99m'"^Generat^o*^>s nach Anspruch 1 bis 3 zum Herstellen von Technetium-99m durch Eluieren des Generators mit einem Lösungsmittel.

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