DE2043404A1

DE2043404A1 - 7beta Alkjl steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2043404A1
Application number: DE19702043404
Authority: DE
Inventors: John Claude Campbell Allan Kalamazoo Mich Babcock (V St A )
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-09-03
Filing date: 1970-09-02
Publication date: 1971-03-11
Also published as: AU1874270A; GB1298974A; FR2070665B1; FR2070665A1; ZA705567B; NL7012967A; BE755689A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPl.-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

023 FRANKFURTAM

AOEU)NSlRASStM

-1. Sep. 1370

Unsere Nr. 16

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

γβ-Alkyl-sterolde und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden drei Klassen

Alkyl

R'O

Alkyl

109811/2071

In den obigen Formeln bedeutet "Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, X einen Rest OR und Y Wasserstoff, einen niedrigen (C, bis Cg) Alkylrest, niedrigen Alkenylrest, Äthinylrest, niedrigen Alkyläthinylrest, wobei R ein Wasserstoffatom oder die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt; X und Y können ferner zusammen das Sauerstoffatom einer 17-Ketogruppe bilden. R' bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, cyclischen Alkylrest, Tetrahydropyranylrest oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von speziellem Interesse sind Verbindungen der Formel

Alkyl

die nach drei verschiedenen Methoden, die nachstehend erläutert werden, hergestellt werden können. Eine dieser Methoden umfaßt die Synthese der beiden anderen obigen Verbindungsklassen und deren Verwendung als Zwischenprodukte.

Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar aufgrund ihrer antihormonalen Wirkung, insbesondere der antiöstrogenen Wirkung, die sie bei verbessertem therapeutischem Index ausüben. Die Verbindungen wirken als Antagonisten gegenüber den biologischen Effekten exogen verabreichter oder endogen gebildeter Hormone, insbesondere östrogene, wobei sie selbst einen minimalen androgenen,

1090 1 1 /2071

2U43404

östrogenen oder heptatotoxischen Effekt ausüben, verglichen mit den YcC-Alkyl-epimeren und verwandten, in 7-Stellung nicht alkylierten Analogen. Die Verbindungen der Formel 1 liefern bei der Aromatisierung in vivo 7ß-alkyl-substituierte 3-Hydroxy-östratriene, die relativ schwache östrogene darstellen. Die Verbindungen der Formel I üben somit mäßige androgene Wirkung bei stark verbessertem Verhältnis von androgener zu östrogener Wirkung aus. Die Verbindungen der Formel I sind ferner verwendbar bei der Behandlung von auf Hormone ansprechendem Krebs wie-Brustkrebs, und sie erzeugen Rückbil- ' düngen und verlängern das Leben der damit in geeigneter Dosis behandelten Patienten. Die Verbindungen der Formel I sind ferner verwendbar als empfängnisverhütende Mittel, als Mittel zur Herabsetzung des Cholesterinspiegels sowie als antifungale Mittel. Die Verbindungen der Formel I können an Menschen und wertvolle Haustiere auf oralem, buccalem, intramuskulärem, subcutanem Wege oder topisch verabreicht werden, z.B. in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, öllösungen, wäßrigen Suspensionen, Cremes und Salben. Geeignete Dosen i» der Humanmedizin liegen bei 25 bis 1000 Milligramm pro Tag bei oraler Verabreichung, 50 bis 1000 mg pro Woche bei parenteraler Ver- d abreichung, und topische Präparate enthalten 0,2 bis

Die drei Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden in den folgenden Beispielen näher erläutert .

Das erste Verfahren kann durch folgendes Schema dargestellt werden:

1 0 9 8 1 1 / 2 Ü 7 1

ν Alkyl

OH

Alkyl

Bel diesem Verfahren werden die beiden Stereo-Isomeren, die in der ersten Verfahrensstufe gebildet werden, in konventioneller Weise getrennt, und die erfindungsgemäße Verbindung wird aus der ß-Komponente hergestellt.

Die erste Verfahrensstufe erfolgt unter den an sich bekannten Grignard-Bedingungen. Das 6- Dehydro-19-nortesteron, das als Ausgangsmaterial dient, wird vorzugsweise zunächst in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, und das Alkyltnagnesiumbromid wird vorzugsweise in Form einer ätherischen Lösung, zusammen mit einem Kupfer(l)-Salz wie Cuprohalogenid, zugesetzt. Vorzugswelse wird die Reaktion bei Temperaturen weit unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei 0 C oder darunter durchgeführt.

1 0 Γ H 1 1 / 2 ,· / 1

Die beiden epimeren Reaktionsprodukte können chromatographisch getrennt werden.

Die zweite Verfahrensstufe kann durchgeführt werden, indem man anstelle der in der U.S. Patentschrift 5 jHl 557 offenbarten 7^c -Epimeren, die wie vorstehend beschrieben hergestellten 7ß-Eplmeren verwendet und so gemäß Beispiel 29 der genannten Patentschrift die 3,17-Di one herstellt. Diese können ihrerseits gemäß Beispiel ^O und j51 in die entsprechenden 17öC -Äthinyl-und 17oC Alkyläthinyl-derivate (i) überführt werden. Aus diesen {

können durch katalytische Reduktion die entsprechenden \7X -niedrig-Alkyl-Verbindungen I gemäß Beispiel 32 der genannten Patentschrift gebildet werden. Durch Einwirkung eines Grignard-Heagenses auf 7ß-Alkyl-19-norandrost-4-en-3>17-dione erhält man, nach entsprechendem Schutz der 3-Ketogruppe, ebenfalls die in 17^c-Stellung durch niedrige Alkylreste substituierten Produkte I.

Die obigen Verbindungen mit einer 17-Hydroxylgruppe können durch geeignete Acylierungsverfahren, wie beispielweise in Beispiel 4|; der genannten Patentschrift offenbart, in die gewünschten 17-Acyloxy-Verbindungen überführt werden. Besteht Y In der obigen Formel aus "

/•aaserntoff, so erfolgt die Umwandlung in das 17-Aeylat nach bekannten Methoden, wie beispielsweise dem Verfahren von Beispiel 27 der genannten Patentschrift.

Die zweite Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I geht über folgende Stufen«

1098 1 1/2071

Alkyl H

Alkyl HO

<JCX

„^S^^Vs/S Alkyl

nledrig-Alkyl

IV

II

Alkyl

III

Die obigen Verbindungen II und III gehören zur neuen Verbindungsklasse gemäß der zweiten, eingangs aufgeführten Formel.

Die erste otufe des obigen Verfahrens, nämlich die Bildung von 7ß-Alkyl-üstron, erfolgt mittels bekannter Aromatisierungsverfahren. Die so erhaltenen Verbindungen werden dann unter Anwendung konventioneller Mittel und Reaktionsbedingungen in Verbindungen der Formel II überführt; beispielsweise durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-Lri-tert.-butoxyhydrid und dgl., duroh Alkylierung mit einem niedrigen Alkylmagnesiumhalogenid oder Alkylinierung mit einer Äthinyl- oder niedrlg-AlkylÄthinyl-metallverbindung. Die Verbindungen der Formel III werden dann hergestellt« Indem man

10981 1/2071

die Verbindungen der Formel II in für das östradiol und 17-substituierte östradiole bekannter Weise veräthert oder verestert. Die obige Reihenfolge kann auch umgekehrt werden. Die Verbindungen der Formel III, in denen R ein niedriger Alkylrest ist, werden dann der Birch-Reduktion unterworfen, indem man sie beispielsweise (in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) in ein Alkalimetall wie z.B. Lithium und ein niedriges Alkanol, wie z.B. Methanol, Äthanol ader t-Butanol, enthaltendes flüs- {

siges Ammoniak gibt. Dabei erhält man Verbindungen der Formel IV (7ß-Alkyl->niedrig-alkoxy-östra-2,5(lO)-dien-17ß-ol, 17-niedrig-Alkylderivate). Das Produkt der Formel IV, worin Y Wasserstoff ist, wird durch Oppenauer-Oxydation in das 17-Keton überführt, beispielsweise durch Behandlung mit Aluminiumalkoxyd und einem Keton in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Petroläther, Dioxan oder dgl. Die Oxydation kann auch mit Chromsäure in Pyridin erfolgen. Die 7ß-Alkyl-17c£.-alkinyl-;5-niedrigalkoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ole der Formel IV werden erhalten, indem man das obige 17-Keton mit einer Alkinyl-Alkalimetallverbindung wie Natriumacetylid, Kaliumacetylid, " Lithiumacetylid, den entsprechenden Methylacetyliden, Äthylacetyliden, Propylacetyliden oder Butylacetyliden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd umsetzt unter Bildung des entsprechenden 7ß-Alkyl-17oC-alkinyl-3-niedrigalkoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ols. Letztere Verbindung wird auch erhalten durch Erhitzen von 7ß-Alkyl-j5-niedrigalkoxy-öatra-2,5(10)-dien-17-on mit einem Alkinylmagnesiumhalogenid (hergestellt durch langsames Einleiten eines Gases wie Acetylen, Methylacetylen, Propylacetylen

10 9 8 11/2071

I ϋ 4 3 A Ü

oder Butylacetylen durch eine ätherische Lösung eines Alkylmagnesiumhalogenids wie Methylmagnesiumbromid) in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Äther, Benzol oder dgl.

So wird durch obige Verfahrensschritte das 3-Methoxy-7ß-methyl-östra-2,5(lO)-dien-17-on in das 3-Methoxy-17X-äthinyl-7ß-methyl-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol und die entsprechenden 17-Methyläthinyl-, Äthyläthinyl-, ψ Propyläthinyl- oder Butyläthiny!verbindungen überführt.

Die 3-niedrig-Alk:oxy-7ß-alkyl-östra-2 ,5( 10) -dien-l'i -one werden in die entsprechenden 3-niedrig-Alkoxy-7ß, 17OC dialkyl-üstra-2,5(lo)-dien-l7ß-ole überführt durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenid unter Grignard-Bedingungen. Die 17-Alkiny!verbindungen der Formel IV können ferner über Palladium katalytisch hydriert werden unter Bildung der entsprechenden 17-Alky!verbindungen.

Die Verbindungen der Formel IV können durch milde Hydro- ^ lyse in die Verbindungen der Formel V überführt werden. Die Hydrolyse erfolgt in einem neutralen, mit wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol und Wasser mit einer schwachen üäure wie Oxalsäure, Malonsäure, Essigsäure oder Propionsäure. Auf diese weise werden die 7ß-Alkyl-j)-niedrig-alkoxy-östra-2,5( 17)-dien-17ß-ole, deren 17χ -Alkyl-Analoga und 17 Ji -Alkinyl -Analoga sowie das 17-Keton zum 17ß-Hydroxy-7ß-alkyl-üstra-5(10)-en-3-on, dessen 17-Alkyl-Analoga und 17X-Alkinyl-Analoga sowie dem 17-Keton umgewandelt.

Diese Verbindungen der Formel V werden in einem wäßrigen Medium, das eine starke Üäure enthält, in die entsprechenden Δ l\_ -Ketone überführt..

«.ie die Verbindungen der Formel I, /,eigen auch die Verbindungen der Formel V nützliche antihormonale Wirkung, insbesondere anti-östrogene Wirkung, bei verbessertem therapeutischem Index. D.h.·» die Verbindungen stellen Antagonisten der biologischen Wirkungen exogen verabreichter oder endogen gebildeter Hormone, insbesondere von östrogen, dar, wobei sie selbst minimale androgene, östrogene und hep/atotoxische Wirkung zeigen. Diese verbesserten Wirkungen zeigen sich insbesondere im Vergleich zu den 7£ -Alkyl-epimeren und den analogen in 7-otellung nicht alkylierten Verbindungen. Daneben können die Verbindungen der Formel V eingesetzt werden zur Behandlung von auf Hormone ansprechendem Krebs wie Brustkrebs, und sie erzeugen Rückbildungen und verlängern das Leben der mit entsprechenden Dosen behandelten Patienten. Die Verbindungen der Formel V sind ferner brauch bar als empfängnisverhütende Mittel, Mittel zur lenkung des Cholesterin^] e^ein und Anti-Pilzmittel. Die Verbindungen der Formel V können an Menschen und wertvolle Haustiere oral, buccal, intramuskulär, subcutan und topJsch verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, üelatinekapseln, Öilösungen, wäßrigen üuapenaionen, Cremes und halben. Brauchbare Dosen für die Humanmedizin liegen bei 'd^lj bis JOOO mg pro Tag bei oraler Verabreichung, bei ^Lj0 bis 1000 mg pro Woche· bei parenteral er Verabreichung und bei 0,2 bis 2,_υ bei topincher Anwendung·

ua:· dritte Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 verläuft wie folgt»

10 0 β 1 1/2071

VlI

Alkyl

VIII

Die Umwandlung des lg-Hydroxy-androsta-^o-dien-},17-dions in 19-Hydroxy-7ß-alkyl-androst-4-en-;5,17-dion erfolgt gemäi3 der Y-Alkylierung des an erster otelle beschriebenen Herstellverfahrens. Dabei wird das 7ß-lsomer in wesentlich günstigere^, Menge erhalten. Falls erwünscht, kann die Trennung der Isomeren durch konventionelle chromatographische Verfahren erfolgen. Man erhält dabei das 17-Keton der Formel VII und das IJ£ -substituierte 17J3-Hydroxy-Produkt VIII, wobei die Alkylsubst Ituenten in 7- und 17-Stellung identisch sind.

Verbindungen der Formel VIII, in welchen der 17-Substituent Y ist, d.h. Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest, Äthinyl- oder niedriger Aikylathinylrest, werden erhalten, indem man zunächst die Verbindung VIl acyliert unter Bildung des entsprechenden 19-Acetats, das 3-Pyrolidinyl-enamin herstellt (nach Beispiel ^O der u.ü. Patentschrift 3 j)4l 557) und dann entweder mit Llthiumalutninlumhydrid reduziert (Y - Wasserstoff) mit einem AlkylrnagnesJumhalogenid alkyliert (Y = niedriger Alkylrest) oder mit einem Acetylen- oder niedrig-Alkyl-Acetylen-Metallsalz alkinyliert (Y = Äthinyl oder niedriges Alkyläthinyl), wobei in jedem Fall das Enamin hydrolysiert wird, damit man die gewünschte Verbindung VIII mit Y -

1 0 9 8 1 1 / 2 ü 7 1

Wasserstoff, niedriges Alkyl, Äthinyl oder niedriges Alkyläthinyl, erhält.

Die Produkte der Formel X

HOCH

Alkyl _t

VII/VIII '

in der X und Y die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, werden durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, beispielsweise Chromsäure, wie nachstehend näher erläutert in die 7ß-Alkyl-3,17-dioxo-androst-4-en-19-carbonsäure und 17ß-Hydroxy-7ß-alkyl, 17£ -substituierte (Y)-j5-oxoandrost-4-en-19-carbonsäure überführt.

Ist Y Wasserstoff, so werden beide Hydroxylgruppen in 17- und 19-Stellung oxydiert und man erhält die 7ß-Alkyl-3,17-dioxo-östr-4-en-19-carbonsäure, zwecks Herstellung der 7ß-Alkyl-17ß-hydroxy-5-oxo-östr-4-en-19-carbonsäure muß man das 17-Monoacetat der Verbindung VIII (mit Y = Wasserstoff) " herstellen,^ indem man diese Verbindung VIII mit Y = Wasserstoff mit etwa 1 Äquivalent Acetanhydrid in Pyridin umsetzt, ehe die Reaktion mit dem Oxydationsmittel erfolgt, und anschließend das resultierende 7ß-Alkyl-17ß-hydroxy- ^-oxo-östr-^-en-^-carbonsäure-^-acetat mit einer verdünnten Säure hydrolysieren.

Die obigen 7ß-Alkyl-19-carbonsäuren werden durch Decarboxylierung in die entsprechenden 7ß-Alkyl-östr-^)(10)-enj5-one (v) überführt, beispielsweise unter Behandlung mit

1 0 U ·.; : V / η

2ÜA34Ü4

einer tertiären Stickstoffbase (z.B. Pyridin) bei mäßigen Temperaturen (z.B. 50°C) . Die Umwandlung der decarboxylierten 7ß-Alkylderivate (V) in die entsprechenden 7ß-Alkylöstr-4-en-5,17-dione und -en-3-one (i) erfolgt durch Behandlung mit wäßrigen Säuren, wie vorstehend bereits beschrieben.

Beispiel 1

k 7-Methy1-19-nor-testosteron

Zu einer Aufschlämmung von 302 g Kupfer(i)-Chlorid in 5^ 1 Tetrahydrofuran werden 15>8 1 ^m-ätherisches Methylmagnesiumbromid zugegeben. Dann erfolgt der Zusatz von 2648 g o-Dehydro-l^nor-testosteron, in 5^ 1 Tetrahydrofuran gelöst. Die Umsetzung erfolgt unter Stickstoff und bei Temperaturen zwischen 0 und -17°C. Nach 30 Minuten Reaktionszeit werden 19 1 10/jige Salzsäure zugegeben. Das Keaklionsprodukt wird mit einem Gemisch aus Toluol und Methylenchlorid extrahiert und nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die ^ organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Plorisil (Magnesiumsilikat) chromatographiert und mit Methylenchlorid, anschließend mit 5$ Aceton-Skellysolve B-Hexanen (nach-folgend mit Hexan bezeichnet) und dann mit 10$ Aceton-Hexan eluiert. Das mit 10# Aceton-Hexan eluierte Material wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man l400 g rohes 7£-Methyl-19-nortestosteron erhält. Eine weitere Portion Kristalle (5^2 g) wird ferner enthalten, welche wesentlichen Mengen des gewünschten 7ß-Methyl-Isomeren enthält.

ζ ο ; : / 2 υ 71

25 g der zweiten Portion werden mit 200 ml Äther etwa
15 Minuten lang aufgeschlämmt und dann filtriert. Man
erhält ein nahezu weißes Produkt (15 g); der größte
Teil des farbgebenden Materials und öliges Produkt verbleibt in der Ätherlösung. Das hell gefärbte Produkt ergibt bei der Dünnschichtenchromatographie auf Florisil-Tafeln, daß zwei Substanzen vorliegen, die nahe beieinander wandern. Die Tafeln werden 3 oder 4 χ in 30$ Äthylacetat-70# Cyclohexan entwickelt. Die getrennten Flecken können im UV-Licht oder durch Besprühen mit Permanganat ermittelt werden. Der hell gefärbte Feststoff wird in
Methylenchlorid-Hexan gelöst und an einer mit 400 g Florisil gepackten und mit Hexan benetzten Säule chromatographiert, die zwischen 5 1 4^-Aceton Hexan und 5 1 l6# Aceton-Hexan unter Verwendung von 400 ml-Fraktlonen eluiert wird. Die Fraktionen 21 bis 27, die wollartige Kristalle des gewünschten 7ß-Isomeren enthalten, werden vereinigt und 2 χ aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man 3*3 g des Produkts vom Schmelzpunkt 134 bis 134,5⁰C erhält.

Anal. Ber. für C₁^H₂₀O₁, (288,41): C: 79,12; H: 9,78;

gefunden: C: 78,62; H: 9*7^

* ⁼ ^{16 650}' °

NMR- und IR-Spektrum bestätigen die zugeordnete Struktur.

Beispiel ?.

7<C- und 7fl-A*thyl-19-nor-testo8teron

Eine Lösung von 50 ml Äthylmagnesiumbromld (3m in Diäthylather) wird mit 50 ml Tetrahydrofuran (über Tonerde gereinigt) verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der ge-

1 0 S ά ι ι / 2 0 7 1

kühlten Lösung werden 0,75 g Kupfer (I)-Chlorid und dann 4,3 g o-Dehydro-ig-nortestosteron, in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gerührt, und Lösungsmittel und Lösungen werden mit Stickstoff durchspült. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten werden 50 ml ^η-Salzsäure, mit Natriumchlorid gesättigt, zugegeben. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert und mit 3n-Salzsäure, mit Natriumchlorid gesättigt, und dann nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, 2 χ mit 2#iger Natriumhydroxydlö- -Jung, mit Natriumchlorid gesättigt, dann wieder mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird an einer Säule mit 200 g Florisll chromatographiert. Die Fraktionen werden dünnschichtenchromatographisch untersucht, worauf 7.C- und 7ß-Äthyl-Komponenten getrennt werden.

Die letzten Fraktionen des Chromatogramms bestehen hauptsächlich aus dem 7<£.-Isomer. Diese Fraktionen werden vereinigt und aus Äther-Hexan, dann aus Äther und 2 χ aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei man 0,5 g 7JL-Äthyl-19-nortestosteron vom Schmelzpunkt 138,5 bis l4l,5°C erhält.

Anal. Ber. für C₂₀H^₀O₂ (302,4): Cj 79*42; H: 10,00

gefunden: C: 80,00; H: 10,44

Ί alk 243 mvi , £ - 16 900, £/_n + 16° ( CHCU) i^umax ' ^υ <>

Das NMR-Spektrum bestätigt die 7 χ-Äthylgruppe.

1 Ü 0 8 1 1 / 2 (J 7 1

Saulenrtickstand und Rückstände der Mutterlauge werden vereinigt und nochmals an Plorlsil Chromatograph!ert. Das 7ß-Äthyl-Epimere wird zuerst eluiert und kann vom 7<£ -Äthyl-Epimeren getrennt werden. Die 7ß-Äthyl-Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,37 g 7ß-Äthyl-19-nor-testosteron vom Schmelzpunkt 146 bis 148⁰C erhält.

Anal. Ber. für C₂₀H₅₀O₂(302,44): C: 79,42; H: 10,00

* gefunden: C: 79,l8; H: 10,31

η Alk 241 mu , ( » l6 750

& max '

Das NMR-Spektrum bestätigt die 7ß-Äthyl-Struktur.

Beispiel 3

7ß-Propyl-19-nor-testosteron

Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei man das Äthylmagnesiumbromid durch Propylmagnesium-bromid ersetzt. Es werden zwei Produkte, das 7<£ -Propyl-Epimere und das 7ß-Propyl-19-nortesteron gebildet und nach der Vor- ™

schrift von Beispiel 2 aufgearbeitet.

Beispiel 4 7ß-Methyl-19-nor-testosteron-acetat

Eine Lösung von 1 g 7ß-Methyl-19-nortestosteron in 6 ml trockenen Pyridine und 6 ml Acetanhydrid wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen.

* ' klar

10 9 8 11/2071

20A3404

Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit Äther extrahiert, mit verdünnter Säure und dann mit verdünnter Base gewaschen und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und an 50 g Plorisil chromatographiert unter Eluieren mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan. Die produkthaltigen Fraktionen (^ max 24o mu) werden vereinigt und ergeben im wesentlichen reines 7ß-Methyl-19-nortest-" osteron-acetat. Falls erwünscht, kann das Produkt aus wäßrigem Methanol kristallisiert werden. Ersetzt man das Acetanhydrid durch andere Kohlenwasserstoffcarbonsäureanhydride, z.B. Propionsäure-, Buttersäure-, Trimethylessigsäure-, Heptansäure-, Cyclopenthy!propionsäure-, Decansäure-, Benzoesäureanhydrid oder dgl., so erhält man entsprechend das Propionat, Butyrat, Trimethylacetat, Heptanoat, Cyclopentylpropionat, Decanoat, Benzoat und dgl.

Nach folgender Methode werden Ester der I¹J₀C -substituierten Analoga hergestellt:

fc Ein Gemisch aus 1 g 7ß-.Methyl-17<c-äthinyl-19-nortestosteron, 20 ml Acetanhydrid und 1 ml Pyridin wird unter Rühren 1 Stunde lang in Stickstoffatmosphäre auf 14O°C erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml wasser 2 Stunden lang gerührt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, es besteht aus einem Gemisch aus dem gewünschten 7ß-Methyl-17oC-athinyl-19~nortestosteron-17-acetat und dem entsprechenden 3-Enol-3,17-diacetat. Letztere Verbindung wird hydrolytisch in die gewünschte Verbindung überführt durch 1-stündiges Kochen des obigen Produkts am Rückfluß mit 100 ml Methanol, das 2 ml konzentrierte Salzsäure enthält.

1 0 0 I 1 1 / 2 ü 7 1

Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert» Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelost und an Magnesiumsilikat (Plorisil) chromatographiert. Die Säule wird mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan eluiert und diejenigen Fraktionen des Sluats, die gemäß Papierchromatogramm das gewünschte Produkt enthalten, werden zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene Feststoff wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man das 7ß-Methy 1-1 T^- äthinyl-19-nortestosteron-17-aeetat in Form eines kristallinen Feststoffs.

Analog erhält man durch Umsetzen von Tß-M äthinyl~19-nortestosteron oder 7ß-Äthyl-17o£-äthinyl-19-nortestosteron mit dem entsprechenden Kohlenwasserstoffcarbonsäureanhydrid beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 150° C die entsprechenden 17-Acylate wie das 17 -Pr ο ρ inn·:«. I, 17-Butyrat, 17-Valerat, 17-Hexanoat, 17-Trimethylacetat, 17-Isobutyrat, 17-Isovalerat, 17-Cyclohexancarboxylfit, 17-Oyclopentylpropionat, 17-p-Hexylox;^propionat, 17-Benzoat, 17-Hemisuccinat, 17-Phenylacetat, 17-Acrylat, 17-Orotonat, 17-Undecylenat, 17-Propiolat, 17-Ginnamat, 17-Kaleat und 17-Oitraconat.

iieiapiel ^cj

Ik-Me thyl-19~nor-androot-4~en-3»17~dion

Zu einer Aufachlärnmung von 1,4 g Chromtrioxyd in 15 ml Pyridin v/ird unter Rühr on und Kühlen eine Lösung von 1,4 β 7ß-I«Iethyl-19-nortestosteron in 15 ml Pyridin züge-

811/2071

BAD ORJG^.' -\L

setzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) 20 Stunden lang gerührt, dann wird mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Äther verdünnt. Das resultierende Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde ("Celite") filtriert. Die Filterschicht wird mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Benzol, dann mit Wasser und schließlich mit dem Misch-Lösungsmittel gut gewaschen. Piltrat und organische Schicht der Waschlauge werden vereinigt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Jede wäßrige Waschlösung wird mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Benzol rückextrahiert,Die vereinigten organischen Schichten werden dann getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Feststoff wird abfiltriert. Man erhält auf diese Weise das 7ß-Methyl-19-norandros t-4-en-3,17-dion.

Geht man im obigen Verfahren von 7ß-Äthyl-19-nortestosteron aus, so wird analog das 7ß-Äthyl-19-norandrost-4-erhalten.

Beispiel 6

7ß-Methyl-17<C -äthinyl-19-nor-testosteron

Zu einer Lösung von 10 mg 7ß-Methyl-19-norandrost-4-en-3,17-dion in wenig siedendem Methanol wird 1 Tropfen Pyrrolidin zugegeben. Die resultierende Lösung wird eingeengt und dann abkühlen gelassen. Der sich beim Abkühlen abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, er besteht aus dem 7Ö-Methyl-19-norandroßt«4-en-^, 17-cUon-5»pyrrolldinylenamin.

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Ein Milliliter einer 20$igen Suspension (Gewichtsprozent) von Natriumacetylid in Xylol wird zentrifugiert und der abgetrennte Peststoff wird in 6 ml frisch destillierten Dimethylsulfoxyds gelöst. Dem resultierenden Gemisch wird das obige Enamin zugegeben, und das resultierende Gemisch wird 5 Stunden lang unter Stickstoff gehalten. Dann wird überschüssiges Natriumacetylid durch langsame Zugabe von Wasser zerstört. Man setzt etwa 2 ml Wasser und 5 ml Methanol zur Erzielung einer klaren Lösung zu, die dann auf dem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt wird. Das dabei er- ( haltene Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und durch Umkristallisieren aus Aceton und Hexan erhält man das 7ß-Methyl-17cC -äthinyl-19-nortestosteron. Falls erwünscht, kann das Produkt vor der Kristallisation durch Ghromatographieren an Florisil gereinigt werden.

Auf analoge Weise erhält man bei Verwendung von Natriummethylacetylid als Ausgangsmaterial das 7ß-Methyl-17<£- methyl-äthinyl-19-nortestosteron. "

Beispiel 7 '
7ß-Methyl-l7dC-äthyl-19-nor-testosteron

Eine Suspension von j50 mg 1^'igem Palladium/Kohle-Katalysator in 20 ml Dioxan (gereinigt nach Fieser, Methods of Organic Chemistry, 2. Aufl., S. 369) wird mit Wasserstoff bei Normaldruck gesättigt. Der Suspension werden dann mg 7ß-Methyl-17_<C-äthinyl-19-nortestosteron zugegeben und

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das Gemisch wird bei Normaldruck hydriert, bis 2 Äquivalente Wasserstoff verbraucht sind. Dann wird das Gemisch durch eine Schicht aus Diatomeenerde ("Celite") filtriert und das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Produkt, das analog aus 50 mg Ausgangsmaterial erhalten worden war, vereinigt. Die vereinigten Rückstände werden in Methylenchlorid gelöst und an 50 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert, das mit Hexan benetzt ist. Die Säule wird mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan eluiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund der IR-Analyse als das gewünschte 7ß-Methyl-17-/1-äthyl-19-nortestosteron enthaltend erkannt wurden, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.

Auf gleiche !«'eise erhält man bei Verwendung von 7ß-Methyl-17oC-methyläthinyl-19-nortestosteron als Ausgangsmaterial das 7ß-Methyl-17<C-propyl-19-nortestosteron.

Beispiel 8

7ß_;17dC -Dimethyl-19-nor-testosteron

Eine Lösung von 2,7 g 7ß-Methyl-19-norandrost-4-en-5,17-dion-3-pyrrolidylenamin in 70 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb kurzer Zeit unter Rühren und unter Stickstoff zu 25 ml einer 3M-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthylather zugegeben. Das resultierende Gemisch wird destilliert, bis die Dampftemperatur etwa 55°C erreicht, dann wird der Rest etwa 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dem so erhaltenen Gemisch wird vorsichtig unter Rühren eine eiskalte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, dann erfolgt Zusatz von IJO ml Methanol und 25 ml einer

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5/äigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung. Das Gemisch wird bei 40 C unter Stickstoff mehrere Stunden lang gerührt und dann bei vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 100 g Magnesiumsilikat (Florisil) chromatographiert. Die Säule wird mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan eluiert. Diejenigen Eluatfraktionen, die bei der IR-Analyse keine C-17 Carbonylabsorption zeigen, werdenjvereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man das yß, 17<5C-Üimethyl-19-nortesto5teron in Form eines kristallinen Feststoffs erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Methylmagnesiumbromids durch Propylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid oder niedrige Alkenylmagnesiumbromlde wie Allylmagriesiumbromid und 2-Buteny!magnesiumbromide so erhält man die Verbindungen 7<£ -Methyl-17,/! -propyl-19-nortestosteron, ^r(Q-Methyl-17,£ -isopropyl-19-nortestosteron, 7ß-Methyl-17c£L-butyl-19-nor-testosteron und 7ß-Methyl-17<£ -niedrigalkenyl-19-nortestosteron wie z.B. 7ß-Methyl-17cC-allyl~19-nortestosteron und 7ß-Methyl-17dC-(<£-methally)-19-nortestosteron.

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20434CU

Beispiel 9
7ß-Methyl-17ß-hydroxyandrosta-l,4~dien-3-on

Ein Gemisch aus 8 g 7ß-Methy!testosteron, 8 mg Quecksilber, 6,5 ml Essigsäure, 5 g Selendioxyd und 300 ml t~Butylalkohol wird unter Rühren und unter Stickstoff 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann werden weitere 2,0 g Selendioxyd zugesetzt, und nach insgesamt 7-stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch unter einem starken Stickstoffstrom auf etwa 200 ml eingeene Nach dem Verdünnen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äther wird die Lösung 3 x mit frisch bereiterer Ammoniumsulfidlösung, 2 χ mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung «2 χ mit Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt.

Das so erhaltene Produkt kann in bekannter Weise durch Chromatographieren an Plorisil und Eluieren mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan gereinigt werden. Diejenigen Eluatfraktionen, die aufgrund des Papierohromatogramms als das 1-Dehydro-Produkt enthaltend identifiziert werden, werden vereinigt und umkristallisiert, wobei das reine Produkt erhalten wird.

Beispiel 10

7ß-Methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion

7ß-Methyl-17Ö-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on wird mit einer Lösung von 20 g Natriumblchromat-dihydr»t, in 200 ml Essig· säure gelöst, oxydiert. Das Reaktlonsgemisoh wird in einem

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kalten Wasserbad gerührt und dann mehrere Stunden lang stehen gelassen, worauf es in etwa ·Ί 1 Wasser gegossen wird. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung wird nach an sich bekannten Verfahren (siehe Chimia 20, (1966)) zum 7ß-Methylöstron aromatisiert.

Beispiel 11
7ß-Methyl-östradior

Zu einer Lösung von 100 mg 7ß-Methylöstron in 5 ml Methanol werden 1 Tropfen Wasser und 40 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa 15 Minuten wird wenig weiteres Natriumborhydrid zugegeben, und man läßt die Reaktion nochmals einige Minuten lang fortschreiten. Dann wird überschüssiges Natriumborhydrid mit Essigsäure zerstört, Wasser wird zugesetzt und die Lösung wird mit 2n-Salzsäure neutralisiert. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, getrocknet und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Eine analysenreine Probe zeigt das für 7ß-Methy!östradiol zu erwartende Spektrum. "

Ersetzt man' das 7ß-Methylöstron durch das nachfolgend beschriebene 7ß-Methylöstron-3-benzoat, so erhält man das 7ß-Methylöstradiol-5-benzoat, Ferner erhält man mit anderen Acylaten des 7ß-Methylöstrons (wie z.B. dem Acetat, Propionat, Hexanoat oder dgl.) bei Anwendung des obigen Verfahrens andere 7ß-Methyl6stradiol-3-acylate wie beispielsweise das 7ß-Methyl·^östradiol-3-acetat, -3-propionat, -3-hexanoat und dgl.

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Ferner erhält man bei Ersatz des 7ß-Methylöstrons in obigem Verfahren durch 7^ß~Methylöstron-3-äther (nachfolgend beschrieben), wie z.B. den 7ß-Methylöstron-3-methyläther, -3-cyclopentylather, -2-tetrahydropyranyläther und dgl) die entsprechenden 7ß-Methylöstradiol-3-äther wie 7^ß-Methylöstradiol-3-methylather, -3-cyclopentylather, -3-tetrahydropyranylather und dgl.

Beispiel 12

7ß-Methyl-17<£ -äthiny1-östradiol

Zu etwa 30 ml flüssigen Ammoniaks, in einem Trockeneis/ Acetonbad gekühlt, werden 1 g Kalium und dann Acetylen zugesetzt, bis die blaue Färbung verschwindet. Dieser Lösung werden sodann 0,5 g 7ß-Methylöstron, in Dioxan gelöst, -zugesetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden lang am Rückfluß gekocht, und überschüssiger Ammoniak wird entweichen gelassen. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch Wasser zu» Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure und dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Dann wird der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Das Produkt 7ß-Methyl-17dC-äthinylöstradiol (II) kann durch Chromatograph!sehe Auftrennung des Rückstands erhalten werden.

Analog erhält man durch Ersatz des Acetylens durch Methylaeetylen die Verbindung 7ß-Methyl-17dC-rnethyl-äthinyl-■ östradiol.

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Beispiel Iy .

7Q, YJ -Dimethyl-östradiol

Eine Lösung von 2,75g 7ß-Methylöstron in Tetrahydrofuran wird innerhalb kurzer Zeit unter Rühren in 25 ml einer J5m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch destilliert, bis die Dampftemperatur 55 C erreicht hat, und der Rückstand wird anschließend etwa 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Sodann wird dem Reaktionsgemisch eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, dann erfolgt Zusatz von 1^0 ml Methanol und 25 ml einer 5iwigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung. Das Gemisch wird gerührt, unter utickstoff mehrere οtunden lang erwärmt und bei vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an FIorisil chromatographlert. Die Florisll-üäule wird mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan eluiert. Diejenigen Eluatfraktionen, die keine C-I7 Carbonylabsorption zeigen, werden vereinigt und durch Umkristallisieren gereinigt, wobei man das 7fl,ΐγχ -Dimethylöstradiol (ll) erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz de3 Methylmagnesiumbromids durch Propylmagneslumbromid, I8opropylmagneslumbromid, Butylmagnesiumbromid, Allylmagnesiumbromid und 2-Buteny!magnesiumbromide so erhält man

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die Verbindungen 7ß-Methyl-17<£-/propy !.östradiol, 7ß-Methyl-r/X-isopropy !östradiol, 7ß-Methyl-17₀C-butylöstradiol, 7ß-Methyl-17X-allylöstradiol bzw. 7ß-Methyl-17jC-(2-butenyl)-östradiol. Mit Grignard-Reagent_-3n, die stärker sterisch gehindert sind., tritt eine gewisse Reduktion des 17-Ketons ein» und zur Herstellung des reinen 7ß-Methyl-17_c£. -substituierten Östradiols empfiehlt es sich, zu chromatographieren.

Beispiel Ik

7Q~Methyl-östron-3-methyläther

Zu 4 g Yß-Methylöstron, in einer Lösung aus 6,k g Kaliumhydroxyd, Ik ml Wasser und 21 ml Methanol gelöst, werden Lk ml Dimethylsulfat unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur unterhalb j$5°C sugetropf t. DerjpH-Wert des Reaktionsgemischs wird durch entsprechenden Zusatz von wäßriger Kaliumhydroxydlösung bei etwa 10 gehalten. Nach beendeter Reaktion wird Wasser zugesetzt und das kristalli ne Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und durch Umkristallisieren gereinigt.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfats durch das entsprechende üialkylsulfat, so erhält man den 7Ü-Methylöstron-;>-äthylather, -^-propyläther, -2-isopropyläther, -JJ-butylähter, -3-s-butylather, -ji-pentyläther, -3-hexylather, -3-heptylather bzw. -J>-octylather.

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Beispiel 15
7ß-Methyl-östron-5-cyclopentyläther

Ein Gemisch aus 1 g 7ß-Methylöstron und 1 g Cyclopentylbromid wird langsam zu einer Lösung von Natriumäthylat (hergestellt aus 0,1 g Natrium und 8 ml absoluten Äthanols) zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand wird mit wenig Wasser behandelt. Man erhält einen Niederschlag aus 7ß-Methylöstron-3-cyelopentylather, der aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert wird.

Beispiel 16

7ß-Methy1-östron-3-tetrahydropyranylather

Zu einer Lösung von 4 g 7ß-Methylöstron in 40 ml Tetrahydrofuran (durch Percolieren durch eine Säule aus Ton- g erde gereinigt) und 8 ml frisch destillierten Dihydro- ™ pyrans werden 0,7 ml Phosphoroxychlorid unter Rühren in Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen in einem Eisbad zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und nach weiteren 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Äther und Eis gegossen. Die Ätherschicht wird abgesondert, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 5,1 g des 7ß-Methylöstron-3~tetrahydropyranyläthers erhält.

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Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Dihydropyrans durch:

(1) Dihydrofuran,

(2) 5-Hydroxymethyldihydropyran, 5-Carboxy-dihydropyran,

so erhält man

(1) 7ß-Methylöstron-J-tetrahydrofuranylather,

(2) 7ß-Me thy lös tr on-j5- (5-heydroxymethy 1) -t etrahydr opyranyläther,

(5) 7ß-Methylöstron-3-(5-carboxy)-tetrahydropyranyläther.

Beispiel 17
7ß-Methyl-östron-5-acetat

Zu 1 g 7ß-Methylöstron werden 2 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann wird zur Ausfällung des Produktes und zur Zerstörung von überschüssigem Acetanhydrid Wasser zugesetzt. Beim Umkristallisieren aus Aceton und Hexan erhält man das 7ß-Methylöstronj5-acetat.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, Jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids dr]uch

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20434QA

(1) Benzoesäureanhydrid,

(2) Propionsaureanhydrid,

(3) Butyrylchlorid,

(4) Isovalerylchlorid,

(5) Decanoylchlorid,

(6) Hexansäureanhydrid,

(7) sek.-Octansäureanhydrid,

(8) Caprinsäureanhydrid,

(9) Undecylsäureanhydrid oder (ΙΟ) Dodecanoylchlorid,

so erhält man

(1) 7ß-Methylöstron-j5-benzoat,

(2) 7ß-Methylüstron-3-propionat,

(3) 7ß-Methylöstron-^-b.utyrat,

(4) 7ß-MGthylöstron-3-i-valerat, (3) 7ß-Methylöstron-j5-decanoat, ((j) fß-MeLhylöstron-jJ-hexanoat,

(7) 7ß-Methylöstron-^-sek.-ootanoat, (3) yß-Mei.hylöstron-jJ-caproat, (9). 7ß-MethyJ b'stron-.i—undecanoafc bzw. (10) 7ß-Methylöatron-jJ-dodecanoat.

Beispiel 18

7ß-Methyl-östraciiol-^-AlkyJäther und '-.5-ACy!derivate

wiederhoJt man die Verfahren der entsprechenden obigen Beispiele unter Ersatz des 7ü~Methyiöstrons duroh die vorstehend aufgeführten ^-Äther und jl-Aoy^lderivate, so erhält man die entsprechenden 7ß-Methyl-J7<^-alkyl-

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östradiol->-äther und -3-acylate; 7ß-Methyl-17_c äthinylöstradiol-3-äther und -jj-aoylate sowie γβ- Methylöstradiol-3-äther und -2-acylate.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise der Beispiele 153 16, 17 und 18 aus entsprechenden 7ß-Methyl-17_o£- niedrig-alkylöstradiolen wie 7ß,17Jl-Dimethy!östradiol, 7ß-Methyl-17_oC-äthylöstradiol und dgl., 7ß-Methyl-17<£- äthiny!östradiol und 7ß-Methyl-17<£ -methyläthinylöstradiol die entsprechenden 3-Acylate (z.B. das 3~Acetat, 3-Hexanoat, ^-Cyclopentylpropionat und dgl.) bzw. die 3-Äther (z.B. 3-Methyl-, J-Gyclopentyl-, 3-Tetrahydropyranyläther und dgl.). 7ß-Methylöstradiol, die ±'[£- Alkyl- und -Äthinyl-Analogen sowie die obigen ;-ather und 3-Acylate (II und Hl) sind Gonadotropin-Inhibitoren sowie den Gholesterinspiegel senkende, fungicide, empfängnisverhütende und gegen Turnorsn wirksame Mittel von verbessertem therapeutischem Index·

Beispiel 19

7ß-Methyl-p-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol

Zu einer Lösung von etwa 60 ml frisch destillierten flüssigen Ammoniaks werden unter Kühlen in Trockeneis (festes Kohlendioxyd) / Aceton 0,92 g 7ß-Methylöstradiol-3-methylather Jn ^O ml gereinigten Tetrahydrofurans, I^ ml t-Butylalkohol und schließlich 0,6 g Lithiumdraht in kleinen ütücken zugegeben. Nach 4 1/2 stunden werden die Lösungsmittel mit einem starken stickstoffstrom entfernt. Das Produkt wird durch Zusatz von Wasser ausgefällt, gesammelt," gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei

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man das kristalline 7ß-Methyl-3-methoxyöstra-2,5(lo)-dien-17ß-ol erhält.

Beispiel 20

7ß-Methyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on

Das Produkt von Beispiel 19 wird in 100 ml Toluol gelöst. Zur Entfernung von Spuren Wasser werden etwa 10 ml abdestilliert dann.werden 9 ml Cyclohexanon zugesetzt und die Lösung wird nochmals durch azeotrope Destillation getrocknet. Nach Zusatz von 0,9 g Aluminiumisopropylat wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff etwa 1 1/2 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann werden 5 ml mit Natriumkaliumtartrat gesättigten Wassers zugegeben, und während etwa 10 Minuten wird Wasserdampf durch das Reaktionsgemisch gelei-tet, bis die Hauptmenge des Cyclohexanon-Kondensationsprodukts entfernt ist. Ein sich während der Wasserdampfdestillation bildender Niederschlag wird mit Äther extrahiert, mit gesättigter Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch die Kristallisation aus Hexan wird eine erste Portion an 7ß-Methyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on erhalten; eine weitere Portion erhält man aus Methanol.

Beispiel 21

17 X-Äthinyl-7ß~methyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol

Zu 0,3 g 7ß-Methyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on, in 10 ml trockenen Toluole gelöst und in einem Eisbad gekühlt, werden 0,6 g des Lithiumacetylid-Sthylendiamln-Komplexes zugegeben. Nach etwa 3 Stunden werden weitere

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0,3 6 des Komplexes zugesetzt. Nach etwa 7 Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm nur geringe Spuren an Ausgangsmaterial im Reaktionsgemisch an. Nach Kühlen in einem Eisbad wird Wasser zugetropft. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Toluol befreit, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der nach dem Chromatographieren an Plorisil und Kristalli- W sieren aus wäßrigem Methanol das 17^C -Äthinyl-7ß-methyl-3-methoxyöstra-2,5(lO)-dien-17ß~ol ergibt.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplexes durch Lithium· methylacetylid, -propylacetylid oder -butylacetylid, so erhält man das 17oC-Propinyl-, 17oC-Pentinyl- und 17X-Hexinyl-7ß-methyl-3-methoxy-östra~2,5(10)-dien-17ß-ol.

Beispiel 22

17<C -Ä'thinyl-17ß-hydroxy-7ß-methyl-östr-5(10)-en-3-on

Das Produkt von Beispiel 21 wird in einer mit Stickstoff durchspülten Lösung aus 45 ml Methanol, 6 ml Wasser und 0,6 g Oxalsäure gelöst. Man rührt etwa 30 Minuten lang, dann wird die Hälfte des Lösungsmittels auf einem Trommelverdampfer entfernt. Danach erfolgt Wasserzugabe und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ä'therextrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird in eine Chromatographiersäule mit 100 g Plorisil, welches mit Hexan benetzt ist, gegossen.

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-'25 -

Die Eluierung erfolgt zwischen > 1 eines Gemischs von 2.% Aceton in Hexan und 3 1 eines Gemischs aus 10$ Aceton in Hexan. Die das 17«C -Äthinyl-17ß-hydroxy~7ß-methylostr-5(10)-en-5_on enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man diese Verbindung in reiner Form erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Verwendung anderer Alkiny!verbindungen wie z.B. der 17dC-Propinyl-, 17o£ -Pentinyl- oder 17oC -Hexinylverbindung, so erhält man das 17<£-Propinyl-, 17<£.-Pentinyl- bzw. 17<£ Hexinyl-17ß-hydroxy-7ß-methylöstr-5(10)-en-3-on.

Beispiel 23

Eine Lösung von 2,75 g 7ß-Methyl-3-methoxyöstra-2,5(lO)-dien-17-on in 70 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb kurzer Zeit unter RUhren in Stickstoffatmosphäre zu 25 ml einer j3m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther züge- a setzt. Das resultierende Gemisch wird destilliert, bis die Dampftemperatur 55°C erreicht hat, dann wird der Rest etwa 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dem so erhaltenen Gemisch wird vorsichtig unter Rühren eine eiskalte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, dann erfolgt Zusatz von ml Methanol und 25 ml einer 55^1 gen-wäßrigen Natriumhydroxydlösung. Das Gemisch wird bei 40°C unter Stickstoff mehrere Stunden lang gerührt und dann bei vermindertem Druck auf etwa 1/5 seines Volumens eingeengt. Der Rest wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter SaIz-

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säure, verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 100 g Plorisil chromatographiert. Die Säule wird mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Hexan eluiert und diejenigen Eluatfraktionen, die gemäß IR-Analyse keine C-17 Carbonylabsorption zeigen, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das 3-Methoxy-7ß,VJcC -dimethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol in Form eines kristallinen Peststoffs.

Arbeitet man nach obigem Verfahren,jedoch unter Ersatz des Methylmagnesiumbromids durch Propylmagnesiumbromid, Isobutylpropylmagnesiumbromid oder Butylmagnesiumbromid, so erhält man die Verbindungen j5-Methoxy-7ß-methyl-17«C-propylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol, 3-Methoxy-7ß-methy1-17<£- isopropylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol bzw. j5-Methoxy-7ß-methyl-

Beispiel 24
17ß-Hydroxy-7ß-methyl-östr-5(10)-en-3-on

Das gemäß Beispiel 19 erhaltene 7ß-Methyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol wird in einer Lösung aus 45 ml Methanol, 6 ml Wasser und 0,6 g Oxalsäure gelöst. Das Gemisoh wird etwa 30 Minuten lang gerührt und dann wird etwa die Hälfte des Lösungsmittels auf einem Trommelverdampfer ent fernt.

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•O5 - "■

Sodann wird Wasser zugesetzt und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbioarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 100 g Florisil, mit Hesan benetzt, chromatographiert. Die Eluierung der Säule erfolgt zwischen 5 eines Gemische aus 2$ Aceton in Hexan und 3 1 eines Gemischs aus 10$ Aceton in Hexan. Die das gewünschte 17ß-Hydroxy-7ß-methylöstr-5{10)-en-3-on enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Verwendung von 7ß-Methyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on und rfoC-Methyl« und 17_<£.-Äthyl-7ß~methyl-3-methoxyöstra-2,5(lO)-dien-17ß-olen oder dgl., so erhält man das 7ß-Methylöstr-5(10)-.en-3,17-dion, l7ß~Hydroxy-7.ß,17dC~dimethyl-Östr-5(10)-en-3-on und 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-17dC-äthylöstr-5(10)-en-3-on.

Beispiel 25

Umwandlung in Verbindungen der Formel I

Etwa 0,3 g 7ß-Methyl-17ß-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on, hergestellt wie oben beschrieben, in 5 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml 2,5n-Salzsäure werden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf einem Trommelverdampfer eingeengt und der Rest wird mit Diäthyläther verdünnt. Die organische Schicht wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei man ein Reaktionsprodukt erhält, aus 1098 11/207 1

2Q434U4

welchem das gewünschte 7ß-Methyl-19-nortestosteron vom Schmelzpunkt 134 bis 134,5 C durch Kristallisation aus Aceton-Hexan erhalten wird.

Auf analoge Weise erhält man ausgehend von den oben beschriebenen 17JC -Alkyl-, 17X-Äthinyl-, 17<£,-Propinyl- und 17-Ketoverbindungen (Beispiele 23 und 24) die entsprechenden Produkte der Formel I.

Die Verbindungen mit der/-^ ' -3-Keto-struktur im Ring A (V), z.B. 17ß-Hydroxy-7ß-methylöstra-5(10)-en-3-on zeigen die gleichen günstigen Eigenschaften, die vorstehend in Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I erwähnt sind. Die Verbindungen der Formeln I und V können in bekannter Weise formuliert werden (California Medicine, Bd. Ill, S. 38, Juli 1969). Sie sind verwendbar zur Behandlung von metastatischem Brustkrebs und anderen endocrin-ansprechenden Krebsformen unter Verwendung der vorstehend angegebenen wie auch der nachstehend erwähnten sowie aus obiger Publikation ersichtlichen Dosen.

Beispiel 26

19-Hydroxy-7ß-methylandrost.»4-en-3,17-dlon und hydroxy-7ß, 17<C -dimethyl-androsWl-en^-on

100 ml J5m-Methylmagnesiumbromid in Äther werden zu einem Gemisch aus 1,6 g Kupfer(I)-Chlorid in 240 ml gereinigten Tetrahydrofurans zugegeben. Dieser Lösung wird eine Lösung von etwa 8 g 19-Hydroxy-androsta-4,6-dien-3,17-dion und 0,8 g teilweie^ gelösten Kupfer(l)-Chlorids in 300 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.

10 8 8 11/2071

Die Umsetzung erfolgt unter Stickstoff und unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Salz-Bad. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Äther und verdünnter Salzsäure gegossen, welches Eis enthält und mit Natriumchlorid gesättigt ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung und nacheinander mit durch Natriumchlorid gesättigter verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherphase wird dann getrocknet und filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der i Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und an FIorisil (Magnesiumsilikat) unter Verwendung von Methylenchlorid und steigende Mengen Aceton enthaltendem Methylenchlorid chromatographiert. Diejenigen einander benachbarten Fraktionen, die eine IR-Absorption nahe 1735 cm" (17-Keton) und UV-Absorption nahe 244 myu (Δ -j5-Keton) zeigen, werden vereinigt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man das 19-Hydroxy-7ß-methylandrost-4-en-3,17-dion erhält. Die aneinander angrenzenden Fraktionen ohne IR-Absorption nahe 17^5 cm" , jedoch mit ereiner UV-Absorption nahe 244 nyj. werden ebenfalls vereinigt und aus wäßrigem Methanol urnkristalllsiert, wobei man das 170,19-Dihydroxy-7ß,17«£ -dimethylandrost-4~en-3-on erhält. Zu Beginn eluier- " te Fraktionen ohne konjugierte Ketori-Absorption im Infrarot und Ultraviolett machen geringere Mengen aus Nebenprodukten der Grlenard-Reaktion in 3-Stellunß aus.

Beispiel ?y

yü-MethyJ-j;, 1.7-di oxoandront-4-eri-19-^fiarbonaäure

Zu eJner l.öüuriK von etwa ^'00 my, 19-Hydroxy-7ü-tnethylandront-'f-on-j', 17-d.lon, in 15 ml Aceton Kelöot, werden unter Hüliren und KUhlunp; in einem Einbad 8 ml Chrom-üiäure-

g (hergeutellt aua ?'{ g Chromtrioxyd und 2^ ml kon-10 9 0 1 1/2071

20434

zentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf 100 ml verdünnt) zugetropft. Nach 1 Stunde wird überschüssige Chromsäure mit Isonropanol zerstört * Dann wird Wasser zugegeben und das Produkt wird mit 5 Portionen Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man die feste 7ß-Methy1-5,17-dioxoandrost-4-en-19-carbonsäure, die durch Umkristallisieren oder Gegenstromverteilung weiter gereinigt werden kann.

Auf gleiche V/eise erhält man bei Ersatz des Ausgangsmaterials durch 17ß,19-Dihydroxy-7ß,17oC-dimethyl-4-androsten-3-on die 17ß-Hydroxy-7ß,17dC-dimethyl-3-oxoandrost· 4-4n-19-carbonsäure.

Beispiel 28

7ß-Methyl-östr-5(10)-en-5,l7-dion

10 g 7ß-Methyl-3,17-dioxoandrost-4-en-19-oarbonsäure werden mit 10 ml Pyridin vermischt und bei 50⁰C 1 Stunde lang gerührt, dann wird auf einem Trommelverdampfer bei vermindertem Druck und einer Temperatur von etwa 40 C eingeengt . Das dabei entstehende Produkt 7ß-Methylöstr-5(10)-en-3,17-dlon kann durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan oder durch Chromatographieren an Plorisil gereinigt werden.

Auf analoge Weise erhält man bei Ersatz des AusgangsmaterialG durch 17ß-Hydroxy-7ß_i Vf₀C -d line thy l-;)-oxoandrost-

das 17ß-Hydroxy-7ü, 1? c/L~dimethyl-östr-

(lO)-ei-.-ji-on.

1 0 CM : ; / 2 ü 7 1

- 59 -

Beispiel 29
7ß-Methyl-östr-4-en-5,17-dion

Zu einer Lösung von 0,5 g 7ß-Methylöstr-5(10)-en-5,I7-dion in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser wird 1 ml 2n-Salzsäure zugesetzt. Naöh etwa 18-stündigem Rühren oder beendeter Umsetzung, ersichtlich aus dem Dünnschiehtenehromatogramm, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Auf gleiche Weise wird bei Ersatz des Ausgangsmaterials dureh 17ß*Hydroxy-7ß,17<£ -dimethyl-östr-5(10)-en-5-on das 17ß-Hydroxy-7ß,17cC~dimethyiöstr-4-en-3-on erhalten.

Beispiel 30

l-östr-5{ 10) -eti-3, ^-äioh->dimethylketal

Zu finer Lötung von 5 g Malons^uiein I50 ml Methanol w#r#tn 10 g.7ß-Meth|rl8str*-i(io5*en-^,17*.d|.oa zugesetzt» voloff. das öe^ijifti während der Zugabe gerührt und bei 20 bis 25°£ gefaaltfsjm w|rd. unfeer Rühren wird die Temperatur sodann iiööh'efcWi 6 ;t)is 8 Stunden lang aufrecht erhalten, wobei der Verlayf der Umsetzung durch Dünnschichtenchromatographie verfolgt wird.

10 9811/207 1

Danach wird das Reaktionsgemisch in mit Natriumbicarbonat gesättigtes Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt 7ß-Methylöstr-5(lO)-en-?,17-dion->dimethylketal wird aus Aceton-Hexan kristallisiert. Es kann durch Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographieren an Florisil weiter gereinigt werden.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Methanols durch andere Alkanole wie z.B. Äthanol, n-Propanol, ri-Butanol, so erhält man entsprechend das 3-Diäthylketal; 3-Di-n-propylketal und das 3-üi-n-butylketal des 7ß-Methyl-östr-5(lO)-en-3,17-dions.

Beispiel Jl

7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17oC -äthiny 1-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal

Eine Lösung von 4 g 7ß-Methylöstr-5(10)-en-3,17-dion-3-dimethylketal in 300 ml Äther und 20 ml Toluol wird auf O⁰C abgekühlt, dann wird Acetylen durch die Lösung geleitet. Ferner wird eine Lösung von 60 ml Natrium-t-amylat in Toluol-t-Amylalkohol zugetropft. Die Lösung wird während der Acetylenzuleitung etwa 15 Stunden lang bei 0 C gehalten, dann wird das Gemisch in eine Ammoniumchloridlösung von -5⁰C gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit kalter Ammoniumchloridlösung gewaschen und getrocknet.

1 G ο :'';·;/ 2 r '/

Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird aus Äther oder einem Gemisch aus Äther und Hexan kristallisiert (oder an Florisil gereinigt), wobei man die Titelverbindung erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren jedoch unter Ersatz des Acetylens durch

(1) Methylacetylen und

(2) Trifluormethylacetylen,

so erhält man

(1) 7u-Methyl-17ß-hydroxy-17_<£,(l~propinyl)-5(10)-östren-^-on-dimethylketal bzw.

0') 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17oC-trifluormethyläthinyli>(lO)-üstreri-o-on-j5-dimethylketal.

Beispiel ^d.

7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17cC-äthinyl-5(10)-östren-j5-on-3-dimethylketal A

Eine Natriumacetylid-üuspension (20^ in Xylol) wird zentrifugiert und der Schlamm wird mit 10 ml Dimethylsulfoxyd auf geschlämmt. Ein Gemisch aus 2 g 7ß-Methyl-5(10)-östren-j>,17-dlon-2-dirnethylketal und 10 ml Dimethylsulfoxyd wird mit dem tJatriumacetylJd vermischt. Dann wird das Gernlnch etwa 1/2 .'Jtunde lang bei Raumtemperatur gehalten, und nach weiteren 16 stunden wird Wasser zugegeben und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter ^äure, Natriumbloarbonatlösung und wasser gewaschen, dann wird das Lösungsmittel entfernt und man erhält einen öligen HUck.'itand .

10 9 8 1 1/2071

Dieser wird an neutraler Tonerde chromatographiert. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes erhält man die Titelverbindung in reiner Form. Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Natriumacetylids durch

(1) Natrium-methylacetylid oder

(2) Natrium-trifluormethylacetylid,

so erhält man

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17X.( 1-propinyl)-5( 10)-östren-3-on-^Tiniethylketal bzw.

(2) Tß-Methyl-rfß-hydroxy-rfX-trifluormethyläthinyl-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal.

Beispiel 33

7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17cC-^äthyl-5( 10)-os tren-3-on-3-dimethylketal

Ein Katalysator, bestehend aus einer Suspension von 100 mg Ι'/ά Pa Had ium /Kohle in 30 ml Dioxan (gereinigt unter Hindurchleiten durch eine Säule aus neutraler Tonerde) wird bei Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Dann wird eine Lösung von 0,4 g γβ-Methy I ~l^r( Q-hydroxy-YJ JZ -äthinyl-5(lO)-östren-3-on-3-dimethylketal in 3 ml Dioxan durch einen üuinm.! stopfen in den Keaktlonskolben eingespritzt. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis 2 Mol 'Wasserstoff (66,5 ml) bei Normaldruck verbraucht wurden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Fi.I trat; wird auf einem Trommelverdampfer zur Trockene eingedampft, uer Rückstand wird an einer Säule aiit K~:S g K lor* \πί I ohroi.iatograpfufirt. Das elulerte Material wlx'd a..io wHßrtger:: M-st!".ano.i unkri.stalliaiert.,, wobei man aah 7 ώ- ;''t^>r.n.:.^fi-.:_iY£-hydroxy-17^--Sthyl-3 (10)-öatreri-"i-on-.;-dlv.v-_>L:v· «ζϊ&ι erhält. 1098 11/2071

2043A0A

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jeöoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der folgenden Verbindungen:

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-r££ (l-propinyl)-5(lO)-östren-3-on-3-<äimethy lketal und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17eC-trifluormethylathiny 1-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal,

so erhält man

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17^C (1-propy1)-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17_<£ (3,3,3-trifluorpropyl)-5-(ίο)-östren-3-on-3-dimethylketal.

Beispiel 34

7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17X-vinyl-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal

Ein Katalysator, bestehend aus einer Suspension von 100 mg \% Palladium/fcohle in 30 ml Pyridin, wird bei Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Dann wird eine Lösung von Q,4 g

: i-on-3/

7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17<A-^äthinyl-5(10)-östren-3-dimethylketal in 5 ml Pyridin in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Hydrierung wird so lange fortgesetzt, bis 1 Mol Wasserstoff (33*25 ml) bei Normaldruck verbraucht ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird auf einem Trommelverdampfer zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit 125 g Florisil chromatographiert. Das eluierte Material wird a-us wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man das 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17<£-viny 1-5(10)-östren-3-on-.3-dimethylketal erhält.

10981 1 /2071

20Α3Λ04

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch folgende Verbindungen:

(1) 7ß-Methyl-l?ß-hydroxy-17X (l-proplnyl)-5(10)-

östren-3-on-3-dimethylketal und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17oC-trifluormethyläthinyl 5(10)-östren-^-on-3-dimethylketal_i

so erhält man

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17<£(l-propenyl)-5(lO)-östren-^-on-j5-dimethylketal und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17cC-(3,3_i3-trifluor-lpropenyl)-5(lO)-östren-j5-on-3-dimethylketal.

Beispiel 35

7ß,17_c/C-Dimethyl-17ß-hydrox.y-5(10)-östren-3-on-j)-dimethylketal

Eine Lösung von 2 7ß-Methyl-5(10)-androsten-3_i17-dion-3-dimethylketal und 100 ml 2n-Methylmagnesiumbromid in einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Benzol und Tetrahydrofuran wird etwa 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann mit einem Stickstoff strom entfernt. Das Konzentrat wird in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und sofort mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriuinbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an einer Säule mit 150 g neutraler Tonerde chromatographiert. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial wird dabei auerst eluiert. Dann folgt das gewünschte

1 Oa¹M I /2ί'7 1

7ß, 17;£-Dimethyl-l7ß-hydr.oxy-5( 10) -östren-S-on-J-dimethylketal, das aus wäßrigem Aceton kristallisiert wird.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Methylmagnesiumbromids durch eines der folgenden Grignard-Reagentien:

(1) Äthylmagnesiumbromid (oder -Chlorid),

(2) n-Propylmagnesiumbromid (oder -chlorid),

(5) Isopropylmagneoiumbromid (oder -chlorid)oder (4) n-Butylmagnesiurii⁺(oder -chlorid), so erhält man

(1) 7ß-Methyl-l7X-äthyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-5-on-5-dimethylketal,

(2) 7ß-Methyl-17d^-n-propyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-2-on-Ji-dlmethylketal,

O) 7ß-Methyl-17<C'-isopropyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-3-on-

jj-dimethylketal bzw.
(4) 7ß-Methyl-i7oC-n-butyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-3-on->dimethylketal.

Beispiel J>6

17ß-Hydroxy-7ß-methyl-östr-5(10)-en-5-on-3-dimethylketal

Zu einer Lösung von 100 mg 7ß-Methylöstr-5(10)-en-^,17-dion-jj-dimethylketal in 5 ml Methanol werden 1 Tropfen Wasser und 40 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine geringe, weitere Menge an Natriumborhydrid zugesetzt* Naoh einigen weiteren Minuten wird überschüssiges Natriumborhydrid mit wenigen Tropfen Essigsäure zersetzt . Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung wird mit 2n-3alzaäure neutralisiert. Der kristalline Rückstand wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkriatallisiert, wobei man die TiteIverbindung erhält.

10 98 11/207 1

Beispiel yj
7ß-Methyl»17ß-hydroxy-17dD-äthinyl-5(10)-östren-3-on

Zu einer Lösung von 1 g 7Q-Methyl-17ß-hydroxy-17_oC-äthinyl-5(10)-östren-^-on-3-dimethylketal in 20 ml Aceton wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure in 6 ml Wasser und 20 ml Aceton zugegeben. Nach etwa J5 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur wird Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan umkristallisiert oder an Plorisil chromatographiert und anschließend aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei man das 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17₍£-äthinyl-5(10)~östren-;5-on erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17cC(l-prⁱopinyl)-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal oder

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17dC-trlfluormethyläthinyl-5(10)-Östren-3-on-3-dimethylketal,

so erhält man

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17dC(l-propinyl)-5(lO)~öatren-0-

on bzw.

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17X--trifluormethyläthinyl-5(10)-

östren-3-on.

109811/2071

Beispiel 38

7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17_dC -äthyl~5(lO)-östren-3~on

Das obige Verfahren wird wiederholt, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 7ß-Methyl~17ß-hydroxy-17oC-äthyl-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal. Dabei erhält man das 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17_öC-äthyl-5(10)-östren-3-on.

Beispiel 39

-Dimethyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-3-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 37» jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 7ß,17dC-Dimethyl-17ß-hydroxy-5(10)-östren-j>-on-3-dimethylketal, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 40
7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17d2-vinyl-5(lO)-östren-3-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 37> jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 7ß-Methyl-17ßhydroxy-17<A-vinyl-5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal, so erhält man die Titelverbindung.

Ferner erhält man nach obigem Verfahren ausgehend von 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17_(:C.(l-propenyl)-5(10)-c5stren-3-on-3-dimethylketal das 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17X(l-propenyl)-5(10)-östren-3~on.

10 9 8 11/2071

20Α3Α0Λ

- 48 Beispiel 41

17ß-Hydroxy-7ß-methylöstr-5(10)-en-3-on

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel yj, jedoch unter Verwendung von 17ß-Hydroxy-7ß-methylöstr-5(10)-enjJ-on-O-dimethylketal als Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 42

7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17^-äthinyl-4-androsten-5-on

Zu einer Lösung von 0,3 g 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17oC-äthinyl-5(10)-östren-3-on in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser wird 1 ml sn-Salzsäure zugesetzt. Nach etwa 18-stündigem Rühren oder bis zu beendeter Umsetzung, die durch Dünnschichtenchromatographie festgestellt wird, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert . Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei man das 7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17oC-äthinyl-4-androsten-3-on erhält.

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17oC-(l-propinyl)-5(10)-östren-J-on und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17dC-trifluormethyläthinyl-5(10)-östren-J-on, so erhält man

1 Ü 9 u i 1 / 2 V. Ί 1

2Ü43A04

(1) 7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17oC (l-propinyl)-4-androsten-5-on bzw.

(2) 7ß-Methyl-19-nor-17c£-trifluormethyläthinyl-4-androsten-3-on.

Beispiel 43

7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17oC-äthyl-4-androsten-j5-on

Das obige Verfahren wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 7u-Methyl-lYß-hydroxy-17c&äthyl-5(10)-östren-3-on als Ausgangsmaterial. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 44

7ß,17oC-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-4-androsten-j5-on

Das obige Verfahren wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 7fi,17oC-Dirnethyl-17fi-hydroxy-5(10)-ostren-3-on als Ausgangsinaterlal. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel ¥j

7ß-Methyl-]7ß-hydroxy-17X-vlnyl-^Uandrosten-J-on

Das obige Verfahren wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 7ß-Methyl-17ß~hydroxy-17c£-vi,nyl-5(10)-östren-^«-on als Ausgangsmaterial. Dabei erhält man die Tltelverbindung.

103811/20 7

2Ü43404

Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel 42, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch

(1) Tß-Methyl-lTß-hydroxy-rrX(1-propenyl)-5(10)-östren-5-on und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17dC-(^,3,3-trifluor-l-propenyl)-5(10)-östren-3-on, so erhält man

(1) 7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17oC (1-propenyl)-4-androsten-jü-on bzw.

(2) 73-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17j2(3,3,3-trifluor-lpropenyl)-4-androsten-j5-on.

Beispiel 46

7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17oC-äthinyl-4-androsten-5-on

Eine Lösung von 0,3 g 7ß-Methyl-17ß~hydroxy-17_{£~äthinyl-5(10)-androsten-3-on-3-dimethylketal in 5 ml Aceton wird mit Stickstoff durchspült, dann werden 0,5 ml 2n-Salzsäure sug»gogeben. Nach etwa 18 Stunden wird die Säure mit gesättigter wäßriger Natriumbioarboriatlösung neutralisiert, dann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel Defreit. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei man das 7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17oC-äthinyl-4-androsten-3-on erhält.

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des A,usgangsmaterlals durch

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy«17_cC-(l-propinyl)-3(10)-östren-5-on-j5-dimethylketal oder

(2) ya-Methyl-lTfl-hydroxy-lTJi-trifluorinethyiathiny 1-5(10)-Uatren-^-on-jJ-dimethylketal, so erhält man

1Ü 9 0 M/2 0 7 1

(1) 7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17öC (l-propinyl)-4 androsten-3-on bzw.

(2) Tß-Methyl-^-nor-iyß
äthinyl-4-androsten-3-on.

Beispiel 4γ

7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17_c£ -äthyl-4~androsten-2-on

Arbeitet man nach obigem Verfahren, jedoch unter Verwendung von 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17öC-äthy1-5(10)-östren-5-on-3-dimethylketal, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 48

7ß/17_oC-Dimethyl-19-nor-17ß-hydroxy-.4.-androsten-;5-on

Diese Verbindung wird nach obigem Verfahren bei Verwendung von 7ß, 17_<C-Ditnethyl-5( 10)-östren-jJ-on-J-dimethylketal als Ausgangsmaterial erhalten.

Beispiel 49
7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17_c^-vinyl-4-androsten-3-on

Die Verbindung wird nach obigem Verfahren bei Verwendung von 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17_cC-vinyl-5(10)-östren-5~on-3-dimethylketal als Ausgangsmaterial erhalten.

Ferner erhält man nach obigem Verfahren aus folgenden Ausgangsmeterialien ·

ίΟ38-: ι /.2DVI

(1) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17_tJC(l-propenyl)-5(10)-Östren-3-on-O-dimethylketal und

(2) 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-17₍yC-(3,3,^-trifluor-l-propenyl) 5(10)-östren-3-on-3-dimethylketal die Verbindungen

(1) 7ß-Methyl~19-nor-17ß-hydroxy-17oC(l-propenyl)-4-androsten-3-on und

(2) 7ß-Methyl-19-nor-17ß-hydroxy-17(yC-(3,3,.3-trifluor-1-propenyl)-4-androsten-3-on.

Beispiel 50

Weitere 7ß-Alkylsteroide

Ersetzt man in den vorstehenden Beispielen das 7ß-Methylsteroid durch die 7ß-Äthyl-, 7ß-Propyl- oder 7ß-Butylverbindung,so werden die entsprechenden 7ß-niedrig-Alkylsteroide erhalten.

.10981 I /2071

Claims

in denen "Alkyl" eine Älkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y Waaaeratoff, einen niedrigen Alkyireat mit 1 bis G Kohlenstoffatomen, einen Äthinylrest oder einen niedrigen Alkyiathinylrest bedeutet,

K Waaseratoff oder eine Acylßruppe einer Kohlenwaaaerstoffcarbona.'ture mit 1 bia 1? Kohlenstoffatomen bedeutet,

X und Y₁ zusammen genommen, das Sauerstoffatom einer 17"Ketopruppe bilden und

R'Waüserutoff, einen niedrigen Alkylrest, cyclischen Alkylront, Tetrahydropyranylreat odor den Acyl ro ti t. einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 1? Kohlenstoffatomen bedeutet.

BAD ORIGINAL
2. 7ß-Methyl-19-nortestosteron.
3. 7ß-Äthyl-19-nortestosteron.
ί». 7ß-Methyl-19-norandrost-4-en-3,17-dion.
5. 7ß-Methyl-17 OC-äthinyl-19-nortestosteron.
6. 7ß,17ct-Dimethyl-19-nortestosteron.
7. 7ß-Methyl-19-nortesto%ronacetat.
8. 7ß-Methyl-östradiol.
9. 7ß-Methyl-17c«:-äthinylö3tradiol.
10. 7ß,17oC-Dimethylöstradiol.

11. 7ß~Methyl-17<?6-äthinylö3tradiol-3-cyclopentyläther.

12. 7ß-Methyl-17tf^ -äthinylöstradiol-3-methyläther.

13« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: ^0H

Ikyl

in der "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Pehydro-19-nortestosteron mit einem Alkylmagneaiumhalogenid in Gegenwart einea Kupfer (I)-Salzea in einem inerten organischen Reaktionamedium umsetzt und die dabei erhaltene 6ß-Alkyl-Verbindung von dom Reaktionaprodukt trennt.

1 U 0 U i ι / 2 U / 1

2Ü4 340A

Verfahren zur Herstellung" einer Verbindung der folgenden Formel:

Alkyl

in der "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen bedeutet,
X gleich OR ist,

Υ Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ä'thinylrest oder ein niedriger Alkyläthinylrest ist,

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

X und Y, zusammen genommen, das Sauerstoffatom einer 17-Ketogruppe bilden,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel

?H

«Alkyl

oxydiert unter Bildung des entsprechenden 3₃17~Dions und, nach geeignetem Schutz der 3-Ketogruppe, dieses mit einem Alkalimetallacetylid oder Alk$limetallalkylacetylid oder einem Alkyl-Grignard-Reagens, unter anschließender Hydrolyse, umsetzt.

10 9 8 11/20/1

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

Alkyl

in der

X eine Hydroxylgruppe

Y^feinen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und "Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

Alkyl
erhitzt unter Bildung einer Verbindung der Formel

Alkyl

und die letztere Verbindung mit einem Alkyl-Grignard-Reagens umsetzt.

10 9 8 11/2071

2043A OA

16, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

HO ^^ ^ Alkyl in der X eine Hydroxylgruppe

Y*'eine Äthinyl - oder niedrig - Alkyl-Äthinylgruppe und "Alkyl" einen Alkylrest mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Alkyl

erhitzt und das Produkt mit einem Alkalimetallacetylid oder einem Alkalimetallalkylacetylid umsetzt.

Für

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Jk

(Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

10 98 I 1/20