DE2055895C2

DE2055895C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-Δ↑4↑-6-methylen-steroiden

Info

Publication number: DE2055895C2
Application number: DE2055895A
Authority: DE
Inventors: Verlan Henry Van Kalamazoo Mich. Rheenen
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-11-19
Filing date: 1970-11-13
Publication date: 1983-02-17
Also published as: US3642840A; FR2067376A1; GB1280570A; CH583750A5; FR2067376B1; NL7016552A; DE2055895A1; BE759143A; JPS5228795B1

Description

aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß

A) ein entsprechendes Steroidderivat, welches in

den Ringen A und B des Steroidkernes die Struktur

RO

aä;

(D

wobei R einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cydoalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Alkarylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in der (bzw. den) als Substituenten vorhandenen Alkylgruppe(n), einen Aralkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil und 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in der bzw. den als Substituenten vorhandenen Arylgruppe(n) bedeutet, aufweist, in Gegenwart einer starken Säure mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel

HN

R¹

R²

in welcher R* und R² jeweils Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine sekundäre cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt und sodann die so gewonnene Verbindung, die in den Ringen A und B des Steroidkernes die Struktur

CH₂N

R²

aufweist, in an sich bekannter Weise

(a) in den Fällen, in denen mindestens einer der Reste R' und R⁵ einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer starken Säure behandelt, oder

(b) in den Fällen, in denen R¹ und K- jeweils Aikylreste mit I bis 12 Kohlenstoffatomen oder zusammen mil N eine cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten,

(i) mit einem AJkylhalogenid oder einem

Dialkylsulfat weiterreagieren läßt, (ii) das so erhaltene Derivat der Struktur

CH₂N —R²

(IV)

R³

(iii)

(C)

worin R³ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Χ^θ Alkylsulfat oder Halogen bedeuten, der Enolverätherung in der 3-StelIung des Steroidkerns unterwirft und das so erhaltene Derivat der Struktur

γ J

CH₂N-R² Χ^θ\

in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, mit Wasser vermischt oder

in den Fällen, in denen R¹ und R² jeweils Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit N eine cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Wasserstoffperoxid reagieren läßt und das so erhaltene Steroidderivat der Struktur

R¹

(V)

erhitzt.

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-A*- 6-methyIensteroiden der Androstan-, f9-Norandrostan-,

Pregnan-, 19-Norpregnan-, Stigmastan- und Spirostan-

reihen, welche in den Ringen A und B des Steroidkerns die Struktur Hl aufweisen.

Die Verbindungen der Formel III haben anabolische,

« androgene, konzeptionsverhütende, entzündungshemmende und östrogene Wirkungen und können infolgedessen zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, Vögeln und anderen Tieren in geeigneten Fällen herangezogen werden. Sie lassen sich beispiels-

bo weise zur Stimulierung eines Haarwuchses bei kahlköp figen männlichen Individuen, zur Verhinderung Von Schwangerschaften, zur Verstärkung des Pelzkleides von weiblichen Nerzen oder zur Behandlung von Arthritis oder Osteoporose verwenden. Die Verbindun-

' > gen der Formel III eignen sich darüber hinaus als Zwischenprodukte bei der an sich bekannten Herstellung von physiologisch aktiven und therapeuti.^cch brauchbaren 6-V1ethylsteroiden wie

Medroxyprogesteron-acetst(6«-Methyl-

17«-hycJrwy-4-pregnen-3,2Q-dion-l 7-aeetat),
Dimethisteron (6«-Methyl-17?-hydroxy-(il)d3)

(Ppy)
Methy!pr«lnisolon (6«-Methyl-11/

hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) und
Fluormethylon (6«-Methyl-9a-fluorll/?,17«-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion).

Aus der GB-PS 9 44 050 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-^-6-methyIensteroIden der to Struktur IH bekannt, bei dem Enoläther der Struktur I über verschiedene Zwischenprodukte, die in der 6-SteIlung des Steroidkernes einen N-disubstituierten Aminomethylrest aufweisen, in die Struktur III umgewandelt werden. Die Umwandlung des Aminomethylrestes in die 6-MethyIengruppe erfolgt dabei je nach der Natur der Stickstoffsubstituenten wahlweise durch Säurebehandlung (bei Ν,Ν-Aryl/Alkylsubstituenten), durch Spaltung quartärer Ammoniumsalze nach vorheriger Alkylierung mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat oder Jurch Cope-EIiminierung des entsprechenden N-Oxids.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich dadurch von dem Verfahren der GB-PS 944 050, daß die N-disubstituierte Aminomethylgruppe in die 6-Stellung des Steroidkernes durch eine Mannich-Reaktion (im weiteren Sinn) eingeführt wird. Dabei entsteht eine 3-K.etoverbindung im Gegensatz zu dem 3-Enoläther, der nach der GB-PS 9 44 050 als Zwischenverbindung eingesetzt wird.

Diese erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist chemisch eigenartig. Zwar stellt die Einfügung eines

30

(D

(ID

Aminomethylrestes an Verbindungen mit nukleqphilen C-Atomen durch Mannich-Reaktion ein dem Fachmann geläufiges Symheseprinzip dar, das aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd, XI/] (1957), Seiten 731 bis 733 bekannt ist. Es war jedoch keineswegs zu erwarten, daß die Einfügung des Aminomethylrestes bei den erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten Steroidverbindungen in Form der 3-Enoläther gerade in der 6-Stellung der Steroidverbindungen erfolgen würde. Vielmehr" konnte viel eher die Einfügung des Aminomethylrestes in 2-StelIung des Steroidkerns erwartet werden, da bekanntlich eine Mannich-Reaktion im engeren Sinn die Reaktion eines Ketons mit Formaldehyd in Gegenwart eines Amins ist und- bei Unterwerfung eines 3-Ketosteroids unter eine Macnich-Reaktion die Einfügung des Aminomethylrestes in der 2-Stellung der Steroidverbindung erfolgt, wie aus »Steroid Reaction Mechanisms« von Kirk und Hartshorn, Elsevier Publishing Company (1968), S. 172 und J.Chem. Soc. 1962, S. 1572 bis 1577 zu entnehmen ist. Es war daher überraschend und bedurfte einer erfinderischen Leistung, festzustellen, daß man bei Verwendung eines 3-Enoläthers eines Steroids als Ausgangsmaterial nicht das in 2-Stellung durch den Aminomethylrest substituierte Steroid, sondern das gewünschte in 6-Stellung substituierte Produkt erhält.'

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Steroidderivate der Formel III aus den Ausgangssteroiden I über die Zwischenprodukte II, IV, V und VI läßt sich mit Hilfe von A- und B-Ringformeln wie folgt darstellen:

Ϊ (HD

RO

In den Formeln haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutung: R bedeutet einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit I bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Alkarylrest, in welchem der Arylrest 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist und die als Substituenten vorhandenen Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen, einem Aralkylrest. in welchem der Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und die als Substituenten vorhandenen Arylgruppen 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten; R¹ und R² bedeuten Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Afylfeste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen öder zusammen mit dem Stickstoffatom eine sekundäre cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff-

M atomen; R³ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Χ^Θ bedeutet Halogen oder Alkylsulfat.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoff-

atomen sind MtHHyK, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oetyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylreste sowie deren isomere Formen. Beispiele für Hydroxyalkylreste mit I bis 12 Kohlenstoffatomen sind Hydroxymethyl-, Hydroxyätbyl·, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxypentyl-, Hydroxyhexyl-, Hydroxyhep'yl-, Hydroxyoctyl-, Hydroxynonyl-, Hydroxydecyl-, Hydroxyundecyl- und Hydroxydodecylreste sowie deren isomere Formen. Beispiele für Cynloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyi-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-MethylcyclobutyI-, 2_r3-DiäthyIcyclobutyl-,4-PropyIcycIobutyl- und 3-CycIopentylpropylreste. Beispiele für Arylreste sind Phenyl-, Diphenyl-, Naphthyl- und Anthrylreste. Beispiele für Alkarylreste sind Tulyl-, XyIyI-, 2,4,6-TriäthylphenyI-, 3-ButyIxyIyl-, 5-Hexyltolyl-, 2-PropyI-S-octylnaphthyI-, 2-PentyI-4-decylnaphthyl- und 3-Decyl-5-anthrylreste sowie deren isomere Formen. Beispiel für Aralkylreste sind Benzyl-, Phenäthyl-, «-Phenylpropyl-, «-Naphthylbutyl und /J-Anthrylpropylreste sowie deren isomere Formen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein auf Enolderivate der 3-Keto-4⁴-steroide dr-r Androstan-, 19-Norandrostan-, 9^,10«-Androstan-, Pregnan-, 19-Norpregnan-, 9/J.10«-Pregnan-, Spirostan-, Cholestan-, Ergostan- und Stigmastan-Reihen anwendbar, die folgende Substituenten aufweisen können: Hydroxylgruppen und deren funktionell Derivate in den Stellungen 11,12,14,15, 16 (einschließlich 16-Hydroxymethylsubstituenten), 17, 18, 20 und 21 (einschließlich der Kondensationsprodukte von I6«,17«-Glykolen mit Carbonylverbindungen) des Steroidringgerüstes; Carbonylgruppen bei Cn, C12, C15, Qe, C17, Cu, C19 und C20; Carbalkoxygruppen bei C13, Ci6 und Ci 7 oder in der Seitenkette, Alkylgruppen außer den bei C₄ und C₆, insbesondere bei C2, C₇, Cn, Ci₆, Ci₇ und C21; Vinyl-, Allyl-, Alkinyl- und Halogenalkinylgruppen bei Ci₇; Methylen- und Ä'.hyljdengruppen bei Cn, Ci₆, Ci₇ und Ci6—Ci₇; Lacton-, Äther- und Spiroketalreste wie -O-CO-CH2- bei Ci₇, Äthergruppen bei Ci₆ und Brücken zwischen Qg und C» sowie Spiroketalreste, wie sie in Diosgenon und Spirostan vorhanden sind; Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C oder D oder in der Seitenkette; ungesättigte Bindungen bei Ci(2), C₉(11), Cu, Ch, Q₆ und Ci₇(2O); Ketolgruppen bei C11-C12, Ci₆-Q₇, Ci₇-Cm und C20-C21; Epoxide bei C₁₆ -Ci /und C₉ -Cn.

Corticoid-Seitenketten, die acyliert, diacyliert, mit Carbonylverbindungen wie Formaldehyd oder Aceton (2,2-Dimethoxypropan) kondensiert oder mit Esterverbindungen wie Äthylorthoformiat, Äthylacetoacetat oder anderen funktionellen Derivaten dieser Verbindungen umgesetzt sind, sind bekannt

Die als Ausgangssteroide des erfindungsgemäßen Verfahrens brauchbaren 3-EnoIäther (und deren Acylderivate) (f) können aus den folgenden 3-Keto-4-enen erhalten werden:

9(U)-Dehydro-16«,I7«'dimethylmethylen-

dioxyprogesteron;
Cortison, 16-Methyl-, 21 -Methyl-, Jö-Methylen- und löw-Hydroxycortison einschließlich des (16«,17«)-Acetonids, Hydrocortison, 16-Methyl-,21-Methyl- und 16-MethyIenhydrocortison, 16a-Hydroxyhydrocortison einschließlich des (16«, 17«)-Acetonids;
17oc£l-Dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion, l6-Methyl-,21-Methyl-,16-MethyIen-und leoc-Hydroxy-Uo^l-dihydroxypregna-

Testosteron, 2-Methyl-, 17«-Metbyl·,

9(I1)-Dehydro-17«-methyl-und 11&- Propinyl-testosteron;

17«-Acyloxy-, 9(11)-Dehydro-17<x-acyloxy-,

16-Methyl-17«-acyloxy-,

9( 11)- Dehydro-16-methy I-17«-acyloxy-,

l6-Methy!en-l7«-acyloxy-, 9(11)-Dehydro-lö-methylen-Ua-acyloxy-,

17«-AcyIoxy-16-ä thylidcn-,

l6(X,17rt-Diniethjimethylendioxy-und (
21 -Fluor-17«-hydroxypregna-4,9( 11 )-dien-

3,20-dion,
21-FIuor-l 7«-hydroxypregna-4-en-3,l 1 -20-trion und

21 -Fluor-11,17«-dihydroxypregna-4-en-3^0-dion einschließlich der jeweiligen (16,17)-Acetonide; 21 -Hydroxypregna-4,17-dien-3-on, n-Oxo^l-hydroxypregna-^ 17-dien-3-on, 1 t^l-Dihydroxypregna-4.1 i-dien-3-on. 9(ll)-Dehydro-21-hydroxypregna-4,17-dien-3-on, S-Oxo-pregna^, 17(20)-dien-21 -carbonsäure (Ester),

3,11-Dioxopregna-, 1 l-Hydroxy-3-oxopregnaund9(l l)-Dehydro-3-oxopregna-

4,17(20)-dien-21 -carbonsäure (Ester); 21-Fluor-17«-acyIoxyprogesteron, Progesteron, 16-MethyI-, 11-Oxo-, 9(11)-Dehydro-und 21-Methylprogesteron; Diosgenon, 17a-Cyano-17/S-hydroxyandrost-4-en-3-on,

16-Methyl-16,17-dehydroprogesteron; 16-Cyano-, 16-Carbalkoxy- und 16-Hydroxymethyiprogesteron; 3-(3-Oxo-17J?-hydroxy-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure,

21 - Fluorprogesteron, Testololacton, lö-Fluorcorticoide, 17«-Hydroxyprogesteron, 3,11-Dioxopregna-und l-Methoxy-3,11-dioxo-

pregnaAl 7(20)-dien-21-carbonsäure (Ester), 1 lft(und j8)17«-Dihydroxyprogesteron, 1 i-0xo-17«-hydroxyprogesteron, 3-Oxo-l l)J,21-dihydroxypregna-

4,17(20)-dien-(21-acetat)und
3-Oxo-l I^l-dihydroxypregna-

1,4,17(20)-trien-(21 -acetat)
einschließlich der 9a-Fluorderivate der genannten 110-Hydroxy- und 11-Ketosteroide.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend näher erläutert. Dabei werden die Verfahrensweisen a, b und c beschrieben, die alle als erste Stufe I —II die Einfuhrung eines Aminomethylrestes in 6-Stellung des Steroidkerns enthalten.

a. Zur Durchführung der VerfahrensstuTen I —► II — III des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel (r. B. Methanol, Äth'.nol, Propanol, Isopropanoi, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan) mit einem sekundären Äinin, Formaldehyd (in Form einer 20- bis 40%igen wäßrigen Lösung ode- als Paraformaldehyd) und einer starken Säure versetzt, das Reaktionsgemisch wird bei einer zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß-Siedetemperatur liegenden Temperatur gehalten, so daß man das Ν,Ν-disubstituierte 3-Keto-zl⁴-6j?-aminomethylanalogon (II) erhält. Vermischt man die

so hergestellte Verbindung (II) mit einer starken Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, so erhält man das entsprechende 6-Methylensteroid (III). Für dieses Verfahren werden R¹ und R² in der Formel Il so ausgewählt, daß sie aus Alkylgruppen mit I bis 12 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bestehen, wobei zu beachten ist, daB R¹ und R² nicht beide gleichzeitig Alkylgruppen sein können.

Das sekundäre Amin und der Formaldehyd müssen in moläquivalenter Menge oder in einem molaren Überschuß über das Ausgangssteroid (I) verwendet werden. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I, dem sekundären Amin und dem Formaldehyd kann variiert werden, wobei sich Molverhältnisse von etwa 1:1:1 bis zu solchen, bei denen das Amin und der Formaldehyd in etwa 20fachem Überschuß über das Ausgangssteroid (I) vorhanden sind, als zufriedenstellend erwiesen haben. Da Formaldehyd ziemlich flüchtig isi und die Reaktion verhältnismäßig lange dauert, kann ein großer Überschuß gleich zu Anfang zugesetzt werden oder aber weiterer Formaldehyd kann periodisch im Verlauf der Reaktion zugegeben werden.

Die Auswahl des Lösungsmittels hängt bis zu einem gewissen Grad von der Löslichkeit des als Ausgangsmaterial eingesetzten Enolälhers (I) in diesem Lösungsmittel ab. Alkohole der vorstehend aufgeführten Art können verwendet werden; jedoch sind polare aprotische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 1.2-Dimethoxyäthan noch wirksamer.

Das sekundäre Amin kann in Form der freien Buse oder auch teilweise in Form eines sauren Sslzes (z. R.) des Hydrochlorids. des Sulfates oder des p-Toluolsulfonates) verwendet werden. Auch sek. aromatische Amine wie Diphenylamin. Methylnaphthylamin, N-Methylanilin, N-Äthylaniiin. N-Methyl-p-toluidin oder N-Äthyl-ptoluidin sind für die Umsetzung geeignet.

Die Zeit, die bis zur vollständigen Beendigung der Umsetzung erforderlich ist. hängt von verschiedenen Faktoren, so von der Art des sekundären Amins, dem betreffenden Ausgangssteroid (I), dessen Löslichkeit, dessen relativer Menge in bezug auf das sekundäre Amin und den Formaldehyd, dem Ausmaß des Durchmischens und dem Lösungsmittel ab. Die optimale Reaktionsdauer hängt also von den Reaktionsbedingungen ab. Im allgemeinen kann die Umsetzung in einer Zeit zu Ende geführt werden, die zwischen etwa 30 Minuten und etwa 5 Tagen liegt.

Nach der Beendigung der Umsetzung zwischen der Verbindung I, dem Amin und dem Formaldehyd wird das gebildete N.N-disubstituierte 6/J-Aminomethylderiv3t (il) in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert Beispielsweise kann man das Lösungsmittel verdampfen, den Rückstand in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, erneut lösen, die Lösung zunächst mit Wasser und dann mit verdünnter Säure extrahieren, die saure Phase mit verdünntem Alkali (z. B. Natriumcarbonat) neutralisieren und mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahieren, die Methylenchlorid-Schicht mit Wasser waschen, dann trocknen und schließlich eindampfen; auf diese Weise erhält man das Produkt (FI) in hoher Ausbeute. Vermischt man die so hergestellte Verbindung der Formel II (bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° C) mit einer starken Säure (z. B. wäßriger oder alkoholischer Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure), so erhält man einen Niederschlag der entsprechenden 6-Methyienverbin-

dung (III), die abfiltrier , abzentrifugiert oder in anderer Weise gewonnen werden kann.

b. Wird das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend der Reaktionsfolge I — Il — IV -» Vl — III in dem Formelschema durchgeführt, so gewinnt man die Verbindungen der Formel II, in welchen R¹ und R² Alkylgruppen mit I bis 12 Kohlenstoffatomen oder zusammen mil N eine cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, wie bereits im Verfahren a beschrieben. Die Verfahrensstufc Il-»IV, d.h. die Quaiernisierung des Stickstoffatoms der Verbindungen der ί ormel II. wird erreicht, indem man die Verbindung der Formel Il mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Methylbromid oder Äthylbromid, unter Bildung des entsprechenden quatern- en Halogenides der Formel IV oder mit einem Dialkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat. unter Bildung des entsprechenden Alkylsulfates der Formel IV umsetzt. Die Herstellung der quaternären Halogenide oder Alkylsulfate der Formel IV kann so durchgeführt werden, daß man das Bß-Dialkylaminonethylsteroid (II) mit dem Alkylhalogenid oder dem Dialkylsulfat in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Isopropanol, t-Butanol, Aceton, Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und Rückfluß-Siedetemperatur umsetzt, wobei die Reaktionsdauer una die Temperatur je nach dem eingesetzten Lösungsmittel und dem Alkylierungsrnittel ausgewählt werden. Die gewonnenen quaternären Halogenide und Alkylsulfate der Formel IV werden dann der Enol-Verätherung in der 3-Stellung des Steroidkernes unterworfen, wobei man bekannte Methoden anwendet. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden 3-Alkoxy-4³-'-steroide (VI); die Umsetzung wird beispielsweise so vorgenommen, daß man mehrere Stunden zusammen mit einem 2,2-Dialkoxypropan, z. B. 2,2-Dimethoxypropan oder 2,2-Diäthoxypropan, und einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Methanol am Rückfluß erhitzt. Die Enoläther (VI) können auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 50°C in etwa ein bis drei Stunden hergestellt werden, indem man mit einem Alkylorthoformiat (z. B. Methyl- oder Äthylorthoformiat) und einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure) in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Methanol umsetzt. Bei Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, welches die gebildete Verbindurv der Formel VI enthält, fällt das kristalline 6-Methylenprodukt (111) aus, welches abfiltriert wird. .

c. Wird das erfindungsgemäße Verfahren entsprechend I -► II -► V -* HI aus dem Formelschema durchgeführt, so gewinnt man die Verbindungen der Formel II, bei welchen R¹ und R² Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit N eine cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I in der in Verfahren a beschriebenen Weise. Die N-Oxide der Formel V gewinnt man aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II in derselben Weise wie die Alkylhalogenide und Alkylsulfate gemäß Formel IV, indem man Wasserstoffperoxid anstelle der Alkyiierungsmittei der Stufe II-* IV verwendet. Die auf diese Weise gewonnenen N-Oxide (V) werden in die entsprechenden Verbindungen der

Formel III umgewandelt, indem man einfach etwa 30 Minuten in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Tetrahydrofuran bis auf etwa 70⁰C erhitzt: im allgemeinen verwende! man das Lösungsmittel, in welchem die Verbindung der Formel V hergestellt wurde. Das ausfallende Produkt (111) wird abfiltriert. In den Fällen, in denen die Eliminierung des N-Oxids gemäß Verfahrensstufe V -»III schwierig ist, kann eine Ei irichterung erreicht werden, indem man eine basische Substanz, z. B. ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, to Methyläthylamin oder Methyldiphenylamin oder ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat zusetzt.

Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-zl'^t-6-methylensteroiden wurden auch bereits in Chem. Abstr. 66, 28966 f; 60, 1456h- 14564d: 61,8371b; 61, 5735e und 60. 9336h beschrieben. Gemäß Chem. Abstracts 60, 14562h-14564d, worin auf die Veröffentlichung in Tetrahedron 1964. Bd. 20. Seiten 597-609 Bezug rt« wird

3^- K CtO--^-^-n

hvjpnctf»rrwrj

durch folgende Verfahrensschritte

Phosgen _;

sture ι /\A,

CH₃O

CHO

25

30

35

CH,

hergestellt. Aus Tetrahedron 1964, Seite 597-609 geht hervor, daß sich in günstigen Fällen in Stufe 1 die Ausbeute an dem 6-Formyl-3-enoläther 90% und in Stufe 2 die Ausbeute an der 6-Hydroxymethylverbindung 95% nähert und in Stufe 3 die 6-Methylenverbindung in einer Ausbeute von größer als 80% erhalten werden kann. Daraus ergibt sich für die günstigsten Fälle eines Gesamtausbeute für das 3-Keto-<4⁴-6-methylensteroid von maximal 68,4%.

Demgegenüber wird im erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Verfahrensweise a (Beispiele 1 und 2) eine Gesamtausbeute von 93 bis 98%, gemäß Verfahrensweise b (Beispiel 11) eine Gesamtausbeute von 86% und gemäß Verfahrensweise c (Beispiel 21) eine Gesamtausbeute von 60% erhalten.

Weitere Untersuchungen unter Verwendung der in Tetrahedron 1964, Bd. 20, Seiten 597-609 beschriebenen Verfahrensweise bei der Herstellung von 17a-Acetoxy-6-methylenpregna-4,14-dien-3,20-dion und 17«^1-Diacetoxy-6-methylenpregna-4,14-dien-3^0-dion führten zu Gesamtausbeuten von lediglich 32,7% bzw. 55,7%.

Die in Chem. Abstracts 60. 9336h; 61, 5735e und 61, 8371b beschriebenen Verfahrensweisen gehen auf Arbeiten des gleichen Autors wie in Chem. Abstracts 60, 14562h zurück und beziehen sich auf das gleiche Verfahren, wie es in Chem. Abstracts 60, 14562h beschrieben wurde, so daß auch die Ausbeuten den vorstehend für das aus Chem. Abstracts 60, 14562h bekannte Verfahren angegebenen Ausbeuten gleich bzw. äquivalent sind.

Das in Chem. Abstracts 66, 28966 f beschriebene Verfahren unterscheidet sich von den Verfahren der anderen genannten Chem. Abstracts-Fundstellen lediglich darin, daß das eingesetzte Stcroid-Ausgangsmatcrial verschieden ist. Dieses Ausgangsmaterial ist in der 3-Stellung als 3-Äthylen-Ketal geschützt, das dann in den 3-Enoläther überführt wird, der wiederum in den in den anderen genannten Fundstellen beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzt wird. Damit unterschiedet sich dieses Verfahren von den anderen bekannten Verfahren durch die Anfügung einer weiteren Verfahrensstufe, nämlich durch die zusätzliche Überführung des 3-Äthylenketals in den entsprechenden 3-Enoläther.

Wie die vorstehenden Ausführungen zeigen, ist es nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise irrt Vergleich zu der aus Chem. Abstracts bekannten Vprfahrpnsweise iihrrrasrhpnd möglich. Hin fi-Mrthvlen-Steroidverbindungen in wesentlich höheren Ausbeuten zu erhalten. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verfahrensweisen den aus Chem. Abstracts bekannten Verfahrensweisen auch noch insofern überlegen, als sie die Herstellung der 6-Methylen-Steroidverbindung in einem Zwei-Stufen-Verfahren ermöglichen, während die bekannte Verfahrensweise ein Drei-Stufen-Verfahren darstellt.

Weiterhin können im Gegensatz zur bekannten Verfahrensweise erfindungsgemäß beide Stufen in teilweise wäßrigem Medium bzw. in vollkommen wäßrigem Medium (letzte Stufe) durchgeführt werden.

Die bekannte Verfahrensweise hat zusätzlich den Nachteil, daß es die Verwendung von Phosgen, das als Giftgas bekannt ist, erfordert, während erfindungsgemäß die Verwendung dieser toxischen Substanz nicht erforderlich ist, sondern leichter verfügbare und relativ nichttoxische Verbindungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

6-Methylen-3,l 1 -dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäuremethylester(IlI)

(a)6/?-(N-Phenyl-N-methylaminomethyl)-

3,11-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-carbon-

säuremethylester (II)

a) Zu 60 ml THF (im folgenden als Abkürzung für Tetrahydrofuran gebraucht), welches 6,45 g 3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-11 -oxo-21 -carbonsäuremethylester enthält (I), gibt man 6 ml 37%iges Formalin. 2,0 ml N-Methylanilin und 100 mg p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 45 Minuten gerührt und dann in sehr verdünntes Natriumcarbonat gegossen. Anschließend wird die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhält so in hoher Ausbeute die Verbindung (a).

b) 5 g der so gewonnenen Verbindung (a) werden in 40 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure gelöst Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur scheiden sich Kristalle von B 1 ab. Nach etwa 3 Stunden liegt das gewünschte Produkt, d. h. die Verbindung B 1, in quantitativer Ausbeute vor und wird abfiltriert Ausbeute: 92,5-93%, Schmelzpunkt: 1763- 181°C; [ä]d= +321⁰C und A_m„ (Methanol)=232 πιμ(16.400),258 πιμ(12-280).

In den folgenden Beispielen 2 bis 10 wurde jeweils die in Beispiel I beschriebene Arbeitsweise angewandt. Man erhielt so gemäß

Beispiel 2

6 - Methylen -171- hydroxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion (III) über das entsprechende 6jS-(N-Methyl-N-phenylaminometl.yl)-derivat (II) aus 3-Methoxy-17ahydroxy-3,5-pregnadien-20-on (I), Ausbeute: 97,7%; Schmelzpunkt: 2O3-2O7°C; \a]_D (Chloroform) = +253⁰C,

Beispiel 3

6-Methylen-3,Il-dioxo-l,4,17(20)-pregnatrien-2lcarbon-säuremethylester (III) über das entsprechende 6j5-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-derivat(II)aus lar,3-Dimethoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-1 l-on-21-carbonsäuremethyiester (I),

Beispiel 4

6-Methylen-17y3-hydroxy-17<7-methyl-4,9( 11 )-androstadien-3-on (III) über das entsprechende 6ß-(N-Methylanilinomethyl)-derivat (II) aus 3-Äthoxy-17j8-hydroxy-17a-methyl-3,5,9(ll)-androstatrien (I),

Beispiel 5

6-Methylen-9a-nuor-l IjS₁17σ,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (III) über das entsprechende 6j3-(N-Methyl-p-toluidinomethyI)-derivat (II) aus S-Anthryloxy^a-nuor-ll^ntt^l-trihydroxy-3,5-pregnadien-20-on-l 7-acetat (I) und N-Methyl-p-toluidin,

Beispiel 6

6-Methylen-4-östren-3,17-dion (III) über das entsprechende 6j?-DiphenyIaminomethyl-derivat (II) aus 3-Methoxy-3,5-östradien-17-on (I) und Diphenylamin,

Beispiel 7

6-Methylen-9jß,10a-pregn-4-en-3,20-dion (III) über das entsprechende 6jS-(N-Methylanilinomethyl)-derivat (II) aus 3-Äthoxy-9jff,10ff-pregna-3,5-dien-20-on (I),

Beispiel 8

6-Methylen-17-oxy-D-homo-4-andΓosten-3,17-dion (III) über das entsprechende 6/?-Äthylphenylaminomethyl-derivat (II) aus 3-Äthoxy-17-oxa-D-homo-3,5-androstadien-17-on (I) und Äthylphenylamin.

Beispiel 9

o.lo-Dimethylen-nar-hydroxy^-pregnen-S^O-dion-17-acetat (ΙΠ) über das entsprechende 6JS-(N-Methyl-p-toluidinomethyl>derivat (Π) aus 3-Isopropoxy-nflr-hydroxy-lo-rnethyleilO.S-pregnadien-20-on-17-acetat (I) und N-Methyl-p-toIuidin,

Beispiel 10

6-Methylen-l 7 a-hydroxy-4-pregnen-3^0-dion-l 7-acetat (ΙΠ) über das entsprechende 6jS-(N-PhenyI-N-methyIaminomethyl)-derivat (Π) aus 3-Propoxynff-hydroxy-S^-pregnadien^O-on-n-acetat (I).

Beispiel ti

6-Methylen-17rt-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionl7-acetat(lll)

(a)6/7-Piperidinomethyl-17«-hydroxy-4 pregnen-3,20-dioii-l 7-acetat (II)

Zu einer Lösung von 3g l7*-Hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-20-on-l 7-acetat (I) in 30 ml TH F wurden 1,5 ml Piperidin, 0,5 ml 37%iges Formalin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Diese Lösung wird auf einem Dampfbad etwa 100 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Während des Erhitzens wurden in Te^;lmengen insgesamt 3 ml Formalin und 2 ml Piperidin zugesetzt. Anschließend wurde das THF verdampft und der verbleibende Rückstand mit Bnnzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit Wasser und dann mit 0,2n-Schwefelsäure extrahiert. Die saure Phase wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und anschließend mit fviethylenchloriu exii iiiiici i. Die Methylenchlorid-Schicht wurde mit verdünnter Chlorwassers'offsäurelösung und verdünnter Na;riumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise erhielt man in hoher Ausbeute (a). Ausbeute: 89,5%.

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch 1,5 g p-Toluolsulfonsäure anstelle von 10 mg dieser Säure, so ist die Umsetzung zu (a) bereits in 3 Stunden abgeschlossen.

(b) 6/3-Piperidinomethyl-17«-hydroxy-4-pregnen-

3,20-dion-17-acetat-methosulfat (I V)

Zu 2 g der Verbindung (a) in 30 ml Methanol wurden 5 ml Dimethylsulfat gegeben: die Lösung wurde etwa 2 Stunden auf etwa 45⁰C erhitzt. Man erhielt so die Verbindung (b).

(c) 6^-Pipericlinomethyl-17<x-hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-20-on-17-acetat-methosulfat (VI)

Zu der Verbindung (b) gab man 5 ml Trimethylorthoformiat und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure. Man erhitzt die Mischung etwa 2,5 Stunden auf etw^ 45°C und erhielt so die Verbindung (c).

(d) Die so gewonnene Verbindung (c) wurde mit 10 ml Wasser versetzt. Die sich ausscheidenden Kristalle der Titelverbindung wurden abfiltriert. Ausbeute: etwa 86%.

In den folgenden Beispielen 12 bis 16 wurde jeweils die Arbeitsweise von Beispiel 11 angewandt. Man erhielt so gemäß

Beispiel 12

6-Methylen-4-pregnen-18-carbonsäure(l 8-20)-lacton-3-on (III) aus 3-(2-Propylnaphthoxy)-3,5-pregnadien-18-carbonsäure (18-20)-lacton (I) und Dipropylamin.

Beispiel 13

6-Methylen-loff.nuT-isopropyliden-dioxy^-pregnen-3,20-dion (HI) aus 3-TolyIoxy-16a,17ff-isopropylidendioxy-3,5-pregnadien-20-on (Ί) und Dimethylamin.

Beispiel 14

6-Methy!en-16-methy!-4,16-pregnadien-3,2Q-dion (ΙΠ) aus S-Methoxy-lo-methyM^lo-pregnatrien-20-on (I) und Piperidin,

Beispiel 15

6-Methylen-17.,
on-'7-propionat (III) aus 3-1
^-nor-S.S-androstadien-n-propionat (I) und 2-Propylpiperidin,

Beispiel 16

o-Methylen^O./i-hydroxy^-pregnen-S-on^O-propionat (III) aus 3-Decoxy-20.ye-hydroxy-3,5-pregnadien-20-propionat (I) und 2,6-Dimethylpiperidin,

und zwar jeweils über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat (II), das entsprechende Methosulfat (IV) und den entsprechenden 3-Enoläther (Vl).

Beispiel 17

6-Methylen-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III)

(a)6fl-Piperidinomethyl-17rt-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-l7-acetat(ll)

Die Verbindung (a) wurde gemäß Beispiel 11, Teil (a)

acetat (I) hergestellt.

(b) Methjodid (I V) der Verbindung (a)

g der Verbindung (a) in 50 ml Benzol werden mit 5 g Methyljodid versetzt; die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der das Methjodid enthaltende Rückstand wird mit Äther verrieben. Anstelle von Methyljodid kann man auch Methylbromid verwenden; man erhält dann das entsprechende Methobromid der Verbindung (a).

(c) 6^-Piperidinomethyl-l 7«-hydroxy-3-methoxy-3,5-pregnadien-20-on-17-acetat-methjodid (Vl)

Zu dem wie vorstehend beschrieben hergestellten Methjodid wurden 5 ml Trimethyiorthoformiat und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben; die Mischung wurde etwa 2,5 Stunden bei etwa 45⁰C gerührt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (c).

(d) Aus der Verbindung (c), d. h. dem Enoläther, erhielt man durch Zugabe von 10 ml Wasser die Titelverbindung in kristalliner Form.

In den folgenden Beispielen 18 bis 20 wurde die in Beispiel 17 beschriebene Arbeitsweise angewandt. Man erhielt so gemäß

Beispiel 18

6-Methylen- 17σ,21 -dihydroxy-lljß-formyloxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (III) aus 3-Octoxy-17 σ,21 -dihydroxy-1 U?-formyloxy-3,5-pregnadien-20-on-21-acetat (I) und Methyläthylamin,

Beispiel 19

6 - Methylen -1 \ß,\7 aj. 1 - trihydroxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion-17,21-diacetat (III) aus 3-Methoxylljj,17ff,21-trihydroxy-1,3,5-pegnatrien-20-on-17,21-diacetat (I) und Pyrrolidin,

Beispiel 20 Beispiel 21

6-Methylen- 17<x-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (111)

i<i)t./3-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20 dion-17 acetat(ll)

Die Verbindung (a) wurde gemäß Beispiel I la aus

tat (I) hergestellt.

(b)6/9-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat-N-oxid (V)

Zu 900 mg der Verbindung (a) in 10 ml Methanol wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (3 ml in 5 ml ■ Wasser) gegeben; die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden gerührt, worauf die Verbindung (b) vorlag.

(c) Das so hergestellte N-Oxid (V), d. h. die Verbindung (b), wird etwa 30 Minuten auf eine . Temperatur zwischen etwa 70 und 75°C erwärmt. Die dabei sich abscheidenden Kristalle der Titelverbindung wurden abfiltriert. Ausbeute: etwa 60,5%.

In den folgenden Beispielen 22 bis 28 wurde jeweils die in Beispiel 21 beschriebene Arbeitsweise angewandt. Man erhielt so gemäß

Beispiel 22

6-Methylen-l]jS,17a-dihydroxy-21-methyl-4-pregnen-3,20-dion (III) aus 3-Äthoxy-llj8,17a-dihydroxy-21-methyl-3,5-pregnadien-20-on (I) und 2,4-Dimethylpyrrolidin,

Beispiel 23

6-Methylen-21-fluor-17fl'-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat (III) aus 3-Methoxy-21-fluor-17ahydroxy-3,5-pregnadien-20-on-17-acetat (I) und Diethylamin,

Beispiel 24

6-Methylen-16-methyl-14,16-pregnatrien-3,20-dion (III) aus S-Äthoxy-lo-methyl-1,3,5,16-pregnatetraen-20-on (I) und Pyrrolidin,

Beispiel 25

Methyl-6-methylen-3,l 1 -dioxo-4,17(.*O)-pregnadien-21-oat (III) aus Methyl-3-OS-hydroxyäthoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-ll-oxo-21-oat (I) und Äthylbutylamin,

Beispiel 26

^D° o-Methylen^-androsten-H-on (III) aus 3-Naphthoxy-3,5-androstadien-17-on (I) und 3-Äthylpyrrolidin,

■45

Beispiel 27

55 o-Methylen-njS-hydroxy-nor-vinyM-androsten-17-propionat (III) aus S-Propoxy-n^S-hydroxy-17tf-viny-3,5-androstadien-17-propionat (I) und 2,6-Dimethylpiperidin,

Beispiel 28

pregnen-3,20-dion-21-acetat (HI) aus 3-Methoxy-2ff-methyl-ll^,17ff,21-trihydroxy-3,5-pregnadien- 20-on-21-acetat (I) und 3-Äthylpyrrolidin, und zwar jeweils üVr das entsprechende Methjodid (TV) und den entsprecheatksi 3-Fnoiäther (VI). 6-Methylen-17a^l-dihydroxy-4-pregnen-ll,20-dion-17,21-diacetat (ΓΠ) aus 3-OS-Äthoxyäthoxy)-17a,21 - dihydroxy - 3,5 - pregnadien -11,20 - dion 17,21-diacetat (I) und Dimethylamin,

und zvyar .jeweils über das entsprechende disubstituierte Aminomethylderivat (IJ) und das entsprechende N-Oxid (V).

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von thylensteroiden, welche in den Ringen A und B des Steroidkernes die Struktur

(UI)

CH₂