DE2055896C2 - Verfahren zur Herstellung N-disubstituierter 3-Keto-Δ↑4↑-6β-aminomethylsteriode der Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung N-disubstituierter 3-Keto-Δ↑4↑-6β-aminomethylsteriode der PregnanreiheInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung N-disubstituierter
3-Keto-.d4-6./?-aminomethylsteroide der Pregnan-Reihe.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind brauchbar als Zwischenprodukte bei der nach
bekannten Verfahren durchgeführten Herstellung von physiologisch wirksamen und therapeutisch brauchbaren
6-MethyIsteroiden, wie z. B. Medroxyprogesteronacetat (oar-Methyl-na-hydroxy^-pregnen-B^O-dion-17-acetat),
Methylprednisolon (6ir-Methyl-llj3, 17«,
21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion)oderFluormethylon
(oar-Methyl^a-fluor-lljß, 17ar-dihydroxy-l,4-prcgnadien-3,20-dion).
Aus derGB-PS9 44 050sind bereitsN-disubstituierte
6-Aminomethylsteroide bekannt, die jedoch als 3-AIkoxy-3,5-dienderivate
vorliegen, während die erfindungsgemäß hersteilbaren Steroide der Pregnan-Reihe
zl4-3-Ketosteroide darstellen. Die 6-Aminomethylsteroide
der GB-PS 9 44 050 wurden durch Vilsmeier-Reaktion hergestellt.
Hydroxylgruppen und deren funkiionellen Derivate in 11-, 12-, 14-, 15-, ^-(einschließlich des 16-Hydroxymethylrestes),
17-, 18-, 20- und 21-S teilung (einschließlich der Kondensationsprodukte der 16a:,
17ff-Glykole mit Carbonylkomponenten) des Steroidkerns,
Carbonylgruppen, beispielsweise an Cn, C,2, C15, C16,
C]7, C18, C19 und C20,
Carbalkoxygruppen an C13, C16 und C17 oder in der Seitenkette,
Alkylgruppen, die nicht an C4 und C6 hängen, insbesondere
solche an C2, C1,, C17 und C21,
Vinyl-, Alkyl-, Alkinyl- und Halogenalkinylgruppen an C17,
Methylen- und Äthylidengruppen an Cn, C16, C17 und
C|6-C|7, Lacton-, Äther- und Spiroketalreste, wie
z. B. der mit mit C17 verknüpfte - O · CO · CH2-Rest,
Äthergruppen an C!6 und solche, die C\% und
C20 überbrücken, Spiroketalanteile, wie sie in Diosgenon
und Spirostan vorliegen,
Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C oder D oder in der Seitenkette,
Ungesättigte Bindungen an C112,, C9011, C1,, C14, C16 und
C17(2O),
Ketolgruppen an Cn-Ci2, C|6-C|7, C17-C20 und
Epoxide an C,6-C|7,
Corticoide Seitenketten, die sich acylieren, diaeylieren
to und mit Carbonylkomponenten, wie Formaldehyd
oder Aceton als 2,2-Dimethoxypropan) oder mit Esterkomponenten, wie Äthylorthoformiat, Äthylacetoacetat
oder deren anderen funktionellen
Derivaten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Steroide bekannt sind, kondensieren lassen.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich zur Einführung einer der beschriebenen N-disubstituierten
Aminomethylgruppen in 6-Stellung von 3-Enoläthern (und von deren Acylderivaten), die von den nachstehend
aufgeführten 3-Keto-4-enen abgeleitet sind, verwenden:.
17 or-Acyloxyprogesteron,
9(11 )-Dehydro-l 7 ff-acyloxyprogesteron,
lo-Methyl-nar-acyloxyprogesteron,
9(ll)-Dehydro-16-methyI-17a-acyloxyprogesteron,
16-Methylen-l 7 <r-acyloxyprogesteron,
9(ll)-Dehydro-16-methyIen-17ff-acyIoxyprogesteron,
na-Acyloxy-lo-äthylidenprogesteron,
16a, 17»-Dirne thylmethylendioxyprogesteron,
9(1 l)-Dehydro-16or, njr-dimethylmethylendioxyprogesteron;
Cortison, lö-Methylcortison,
21 -Methylcortison, 16-Methylencortison, loff-Hydroxycortison und dessen (16ar, 17ar)-Azetonid,
21 -Methylcortison, 16-Methylencortison, loff-Hydroxycortison und dessen (16ar, 17ar)-Azetonid,
Hydrocortison, 16-Methyl-hydrocortison,
21-Methylhydrocortison,
16-Methylenhy drocortison,
loar-Hydroxyhydrocortison und dessen (16ar, I7<r)Azetonid,
16-Methylenhy drocortison,
loar-Hydroxyhydrocortison und dessen (16ar, I7<r)Azetonid,
17or, 21-Dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion,
16-Methyl-17ff,2'-dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-
3,20-dion,
21-Methyl-17ar,21-dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-
21-Methyl-17ar,21-dihydroxypregna-4,9(ll)-dien-
3,20-dion,
16-MethyIen-17ff,21-dihydroxypregiia-4^(ll)-
16-MethyIen-17ff,21-dihydroxypregiia-4^(ll)-
dien-3,20-dion,
16flT-Hydroxy-17«,21-dihydroxypregna-4,9(ll)-
16flT-Hydroxy-17«,21-dihydroxypregna-4,9(ll)-
dien-3,20-dion und dessen (16,17)-Azetonid, 21-Fluor-J.7ff-hydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-
dion und dessen (16, 17)-Azetonid, 21-Fluor-17ff-hydroxypregna-4-en-3,ll-20-trion
und dessen (16, 17)-Azetonid, 21-Fluor-l 1, 17ar-dihydroxypregna-4-en-3,20-dion
und dessen (16, 17)-Azetonid, 21-Hydroxypregna-4, 17-dien-3-on,
I l-Oxo-2 l-hydroxypregna-4, 17-dien-3-on,
ll^l-Dihydroxypregna^n-dien-S-on,
9(ll)-Dehydro-21-hydroxypregna-4,17-dien-3-on, 3-Oxo-pregna-4,17(20)-dien-21 -carbonsäure(ester),
3,ll-Dioxopregna-4,17(20)-dien-21-carbonsäure-(ester),
I1 -Hydroxy^-oxopregna^, 17(20)-dien-21 -carbonsäure(ester),
9( 11 )-Dehydro-3-oxopregna-4,17(20)-dien-21 -carbonsäurefester),
21-Fluor-17a'-acyloxyprogesteron, Progesteron, 16-Methylprogesteron,
11-Oxoprogesteron,
9( 11)-Dehydroprogesteron,
21-Methylprogesteron,
lö-Methyl-lo.n-dehydroprogesteron,
16-Cyanprogesteron,
16-Carbalkoxyprogesteron,
16-Hydroxymethylprogesteron,
21-Fluorprogesteron, 16-Fluorcorticoide,
1 Tff-Hydroxyprogesteron,
3,11-Dioxopregna-1.4,17(2O)trien-21-carbonsäure(ester).
l-Methoxy-3,ll-dioxopregna-4,17(20)-dien-21-carbonsäure(ester),
11 ff-(und^),17-Dihydroxyprogesteron,
1l-Oxo-nff-hydroxyprogesteron,
3-Oxo-iljff,21-dihydroxypregna-4,17(20)-dien-(21-
1l-Oxo-nff-hydroxyprogesteron,
3-Oxo-iljff,21-dihydroxypregna-4,17(20)-dien-(21-
azetat) und
3-Oxo-l 1 jß^l-dihydroxypregna-l,4,17(20)-trien-
3-Oxo-l 1 jß^l-dihydroxypregna-l,4,17(20)-trien-
(21-azetat), sowie die
9<z-Fluorderivate der vorstehend aufgeführten 11 ß-Hydroxy-
und 11-Ketosteroide.
Es ist in der Steroidchemie bekannt, daß die Einführung
einer 6-Methylgruppe in ein Steroidmolekül der so methylierten Verbindung oftmals eine bedeutende
biologische Wirksamkeit verleiht. Folglich lassen sich eie erfindungsgemäß hergestellten N-disubstiuierten
6_/?-Aminomethylsteroide (III) gemäß den nachstehend
aufgeführten Methoden in vorteilhafter Weise als Vorstufen von 6-Methylsteroiden verwenden:
(1) Die tert.-Aminogruppe wird mit einem Alkylierungsmittel,
wie z. B. Methyljodid oder Dimethylsulfat, älkyhcft üilu au5Ciiti6u6nd €ιίΩΐΐΠΐ€ΓΪ, 50 uaß
ein 6-Methylenderivat erhalten wird, das sich durch Übertragungshydrierung nach der in Tetrahedron
21, 1619, beschriebenen Methode zum entsprechenden 6-Methylsteroid reduzieren läßt.
(2) Aus dem entsprechenden tertiären Amin wird (durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid) das N-Oxid
hergestellt; anschließend wird wie vorstehend in (1) eliminiert und hydriert.
(3) Das entsprechende tertiäre Amin des Steroids, in dem R1 und/oder R2 einen Phenylrest bedeuten,
wird mit einer starken Mineralsäure behandelt, wobei 6-Methylenderivat erhalten wird, das wie
vorstehend in (1) hydriert werden kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (I + II + Formaldehyd -<· III) wird eine Verbindung
der Formel I in einem Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder 1,2-Dknethoi:y£than) unter
basischen Bedingungen mit einem sekundären Amin (II) (als freie Base oder deren Säureadditionssalz, z. B.
Hydrochlorid, Sulfat oder p-Toluolsulfonat), Formaldehyd
(in Form einer 20 bis 40%igen wäßrigen Lösung oder als Paraformaldehyd) und einer starken Säure versetzt,
und das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur gehalten, wobei die
entsprechende N-disubstituierte 3-Keto-.d4-6./e-aminomethylverbindung
(III) erhalten wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einem sekundären Amin (II) und Formaldehyd wird durch das Salz des sekundären Amins beschleunigt. Wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwandt, so tritt in Abwesenheit des Aminsalzes nur eine geringfügige Reaktion ein; wird aber dem Reaktionsgemisch eine starke Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefel- oder Salpetersäure) zugesetzt, so geht die Bildung der N-disubstituierten 3-Keto-^f4-6jS-aminomethylverbindung (III) schnell vonstatten. Durch Erhöhung der Säuremenge wird der vollständige Ablauf der Reaktion beschleunigt; z. B, sind in dem nachstehenden Beispiel 1, wenn 10 mg p-Toluolsulfonsäure verwandt werden, 100 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion erforderlich, jedoch nur 3 Stunden, wenn die Menge dieser Säure auf 1,5 g erhöht wurde. Die molare Menge des sekundären Amins (II) muß größer sein als die Menge der zugesetzten Säure (folglich Aminsalz), um zu gewährleisten, daß die Reaktion bei einem basischen pH-Wert gehalten wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel I mit einem sekundären Amin (II) und Formaldehyd wird durch das Salz des sekundären Amins beschleunigt. Wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwandt, so tritt in Abwesenheit des Aminsalzes nur eine geringfügige Reaktion ein; wird aber dem Reaktionsgemisch eine starke Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefel- oder Salpetersäure) zugesetzt, so geht die Bildung der N-disubstituierten 3-Keto-^f4-6jS-aminomethylverbindung (III) schnell vonstatten. Durch Erhöhung der Säuremenge wird der vollständige Ablauf der Reaktion beschleunigt; z. B, sind in dem nachstehenden Beispiel 1, wenn 10 mg p-Toluolsulfonsäure verwandt werden, 100 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion erforderlich, jedoch nur 3 Stunden, wenn die Menge dieser Säure auf 1,5 g erhöht wurde. Die molare Menge des sekundären Amins (II) muß größer sein als die Menge der zugesetzten Säure (folglich Aminsalz), um zu gewährleisten, daß die Reaktion bei einem basischen pH-Wert gehalten wird.
Die Moläquivalente des sekundären Amins (II) und des Formaldehyd müssen mit dem des Ausgangssteroid
(I) gleich sein oder größer als dieses sein. Die Molverhältnisse der Verbindung der Formel I, des
sekundären Amins der Formel II und des Formaldehyd können variiert werden; Molverhältnisse von etwa
1 :1 : 1 bis zu jenen, bei denen die Amin-(II) und die
Formaldehydmenge etwa zv/anzigmal größer sind als die des Ausgangsmaterials (I), sind zuftiedenstellend.
Da Formaldehyd ziemlich flüchtig und die Reaktionszeit relativ lang ist, kann er zu Beginn der Reaktion in
gioßem Überschu& zugesetzt werden, oder es kö.nnen weitere Mengen periodisch während des Reaktionsablaufs
zugesetzt werden. Dies gilt auch für das sekundäre Amin, insbesondere dann, wenn es ein flüchtiges Amin is
wie Dimethylamin ist.
Die Wahl des Lösungsmittels hängt in gewissem Grade von der Löslichkeit des als Ausgangsmaterial
benutzten Enoläthers (I) in jenem Lösungsmittel ab.
Als Lösungsmittel lassen sich beispielsweise die vorstehend aufgeführten Alkohole verwenden, jedoch sind
polare aprotische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan am wirksamsten.
Da der Steroid-Enoläther (I) säureempfindlich ist, muß die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt
werden. Dazu kann das sekundäre Amin (II) als freie Base verwandt werden oder, wenn ein saures Salz
(z. B. das Hydrochlorid, Sulfat oder p-ToIuolsulfonat)
des Amins benutzt wird, versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge des freien Amins, um zu
gewährleisten, daß die Reaktion bei einem alkalischen pH-Wert bleibt. Hierzu lassen sich sekundäre
Amine (II), wie Dimethylamin, Piperidin, substituierte Piperidine wie 2-Methylpiperidin, 3-Propylpiperidin,
2,4-Dimethylpiperidin, 2-ÄthyI-6-methylpiperidin, Pyrrolidin, substituierte Pyrrolidine wie 2-Methylpyrrolidin,
2,3-Diäthylpyrrolidin, und aromatische sekundäre Amine (II) wie Diphenylamin und Methylphenylamin,
verwenden.
Die zur vollständigen Durchführung der Umsetzung erforderliche Zeit hängt u. a. von der Art des sekundären
Amins, dem besonderen als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid (I), seiner Löslichkeit, seiner relativen
Menge im Verhältnis zu dem sekundären Amin (II) und Formaldehyd, der Sorgfalt, die beim Mischen angewandt
wird, und dem Lösungsmittel ab. Es liegt daher auf der Hand, daß die optimale Reaktionszeit mit jeder
Folge von Reaktionsbedingungen schwankt. Normalerweise dauert die Umsetzung bis zum vollständigen
Abschluß etwa 30 Kanuten bis zu etwa fünf Tagen.
Nach der vollständigen Umsetzung zwischen I, II und Formaldehyd wird die auf diese Weise gebildete N-disubstituierte
6.>8-Aminomethylverbindung (III) leicht
in hoher Ausbeute nach herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert, so beispielsweise durch
Verdampfen des Lösungsmittels, Lösen des Rückstands in einem Lösungsmittel (wie beispielsweise Benzol,
Extrahieren der Lösung mit Wasse? und anschließend mit verdünnter Säure, Neutralisieren der Säurephase
mit einem verdünnten Alkali (z. B. Natriumcarbonat) und Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise
Methylenchlorid, Waschen der Methylenchloridschicht mit verdünnter Salzsäure, verdünnter
Natriumcarbonatlösung und anschließendes Trocknen sowie Verdampfen des Methylenchlorids, um eine hohe
Ausbeute des Produkts (III) zu erzielen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
6_/tf-Piperidinomethyl-17ff-hydroxy-4-pregner.-3,20-dion-17-acetat
Zu einer Lösung von 3 g nff-HydroxyO-methoxy-3,5-pregnadien-20-on-17-acetat
(I) in 30 ml Tetrahydrofuran, werden 1,5 ml Piperidin (II), 0,5 ml 37%iges Formalin
und 10 mg o-ToluoIsulfonsäure gegeben. Diese
Lösung wird etwa 100 Stunden auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Während der Rückflußbehandlung
werden Teilmengen von insgesamt 3 ml 37%igem Formalin und 2 ml Piperidin zugegeben. Das Tetrahydrofuran
wird verdampft, und der dabei erhaltene Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit
Wasser und anschließend mit 0,2 η Schwefelsäure extrahiert. Die Säurephase wird mit verdünnter
Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht
wird mit verdünnter Sa>7.säurelösung und ver dünnter Natriumcarbonatlösuiig gewaschen, getrocknet,
und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei eine hohe Ausbeute an 6jß-Piperidinomethyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat
(III) erhalten wird.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 1,5 g p-Toluolsulfonsäure anstelle von
10 mg dieser Säure, ist die Umsetzung unter Erzielung von 6 jff-Piperidinomethyl-17 ar-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat
(III) nach d»ei Stunden abgeschlossen.
NMR (CDCl3 0,70, 1,20, 2,04, 2,12 und 5,77<5.
Wird die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung von 10 mg oder 1,5 g p-Toluolsulfonsäure wiederholt,
wobei jedoch folgende Verbindungen der Formel
11 verwendet werden:
(1) 2-Propylpiperidin (II),
(2) 2,6-Dimethylpiperidin (II),
(3) 2-Äthyl-6-methylpiperidin (Ii),
(4) Pyrrolidin (II),
(5) 3-Äthylpyrrolidin (II),
(6) 2,4-Dimethylpyrrolidin (II),
(7) Dimethylamin (II),
so erhält man dementsprechend die nachstehenden Verbindungen:
(1) 6^-(2-Propylpiperidinomethyt;-17ff-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat
(III),
(2) 6^-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-17ar-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat
(III),
(3) 6j5-(2-Äthyl-6-methylpiperidinomethyl)-17ahydroxy-3,20-dion-17-acetat
(III),,
(4) ojß-Pyrrolidinomethyl-ncr-hydroxy^-pregnen-3,20-dion-17-acetat
(III),
(5) 6j8-(3-Äthylpyrrolidinomethyl)-17ff-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat
(III),
(6) 6j?-(2,4-Dimethylpyrrolidinomethyl)-17i/-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-l
7-acetat (ill),
(7) ojS-Dimethylaminomethyl-nar-hydroxy^-pregnen-3,20-dion-l7-acetat
(III).
6Je-Dimethylaminomethyl-3,ll-dioxo-l,4,17(20)-pregnatrien-21
-carbonsäure-methylester
Wird die die arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt,
verwendet man jedoch 1 a, 3-Dimethoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-ll-on-21-carbonsäure-methylester
(!) und Dimethylamin (II), so erhält man 678-Dimethylamino-
methyl-3,11-dioxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21 -carbonsäure-methylester
(III).
6_/M2-Äthyl-6-methylpiperidinomethyl)-l 1 /i, 17α,
21-trihydroxy^-pregnenO^O-dion-17α, 21 -acetonid
Wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Phenoxy-l 1 ^,Ha^l-trihydroxy-j,5-pregnadien-20-on-17ff,21-acetonid
(I) und 2-Äthyl-6-meihylpiperidin (II), so erhält man bß-(2-Äthyl-6-methylpiperidinomethyl)-l
\ß,\la,2
(III).
>i>
6 Zi-Piperidinomethvl-Io-methvM.lo-preBnadien-3,20-dion
Wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Melhoxy-16-methyl-3,5,16-pregnatrien-20-on
(I) und Piperidin (II), so erhält man 6ß-Piperidinomethyl-Io-methyM.lo-pregnadienO^O-dion
(III).
6_#-PyrrolidinomethyUl l^,17a, 2I-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-17,21-diacetat
Wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Methoxy-l \ß, 17ff.21-trih.vdroxy-l,3.5-pregnatrien-20-on-17,21-diacetat(I)
und Pyrrolidin (II). so erhält man 6^-Pyrrolidinomethyl-1
lyj.ne^l-trihydroxy-l^-pregnadienO^O-dion-l?,
21-diacetat (III).
21-diacetat (III).
B e i s ρ i e I 6
6^-(3-Äthylpyrrolidinomethyl)-2a-methy!-ll^,17fl-21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
Wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, verwendet
man jedoch 3-Methoxy-2a-methyI-11 ß, 17e,21 ;trihydroxy-3,5-pregnadien-20-on-21 -acetat
(I) und 3-Äthylpyrrolidin (II), so erhält man 6./M3-Äthyipyrrolidinomethyl)-2ff-methyl-l
1 j3,17a,2i-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-diacetat
(III).
-ίο
67i-(N-Phenyl-N-methylaminomethyl)-3,l l-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21
-carbonsäure-methylester
Zu 60 ml Tetrahydrofuran, die 6,45 g 3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-l
l-oxo-21-carbonsäure-methyiester
(1) enthalten, werden 6 ml 37%iges Formalin. 2,0 ml N-Meihylanilin (II) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure
gegeben. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 45 Minuten gerührt und in stark verdünntes
Natriumcarbonat gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft; es wird eine hohe Ausbeute an 6^-(N-Phenyl-N-methylaminomethyl)-3,l
I-dioxo-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäure-methylester
(III) erzielt. Schmelzpunkt: 183 — 186,50C.
Wird die Arbeitsweise des Beispiels 7 wiederholt, wobei jeodch folgende Verbindungen der Formel Il verwendet
werden;
Diphenylamin (II),
so erhält man dementsprechend die nachstehende Verbindung:
6y?-N,N-Diphenylaminomethy!-3,11 -dioxo-4,17(2O)-pregnadien-21-carbonsäure-methylester
(III),
6./J-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-17ffhydroxy-4-pregnen-3,20-dion
Wird jedoch die Arbeitsweise des Beispiels 7 wiederholt, verwendet man jedoch 3-Methoxy-17cr-hydroxy-3,5-pregnadien-20-on
(I), so erhält man 6j5-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-17ff-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion
(III). Schmelzpunkt: i52-i56°C.
6 jtf-(N-Methyl-N-phenylaminomethyl)-3,11 -dioxo-1.4,17(20)-pregnatrien-21
-carbonsäure-methylester
Wird die Arbeitsweise des Beispiels 7 wiederholt, verwendet
man jedoch lff,3-Dimethoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-ll-on-21-carbonsäure-methylester
(I), so erhält man oyHN-Methyl-N-phenylaminomethyl)-3,ll-dioxo-l,4,I7(02)-pregnatrien-21-carbonsäure-me-
thylester (HI).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung N-disubstituierter 3-Keto-/l4-6jß-aminomethylsteroide der Pregnan-Reihe mit folgender Struktur in den Ringen A und B des SteroidkernsCH,Nworin R1 und R2 unabhängig voneinander Methyloder Phenylreste bedeuten oderR', R2 und N zusammen eine sekundäre cyclische Alkylenaminogruppe mit 5 bis 7 Gliedern bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Amin der FormelR1HN(Π)R2in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, unter basischen Bedingungen mit Formaldehyd, einer starken Säure und einer entsprechenden Steroidverbindung der Pregnan-Reihe mit folgender Struktur in den Ringen A und B des SteroidkernsR1ODas erfindungsgemäße Verfahren ist chemisch eigenartig. Zwar stellt die Einfügung eines Aminomethylrestes an Verbindungen mit nukleophilen C-Atomen durch Mannich-Reaktion ein dem Fachmann geläufiges Syntheseprinzip dar, das aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI/1 (1957), Seiten 731 bis 733 bekannt ist. Es war jedoch keineswegs zu erwarten, daß die Einfügung des Aminomethylrestes bei den erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten Steroidverbindungen der Pregnan-Reihe in Form der 3-Enoläther gerade in der 6-Stellung der Steroidverbindungen erfolgen würde. Vielmehr konnte viel eher die Einfügung des Aminomethylrestes in 2-Stellung des Steroidkerns erwartet werden, da bekanntlich eine Mannich-Reaktion im engeren Sinn die Reaktion eines Ketons mit Formaldehyd in Gegenwart eines Amins ist und bei Unterwerfung eines 3-Ketosteroids unter eine Mannich-Reaktion die Einfügung des Ammemethylrestes in der 2-Stellung der Steroidverbindung erfolgt, wie aus »Steroid Reaktion Mechanismus« von Kirk und Hartshorn, Elsevier Publishing Company (1968), S. 172 und J. Chern. Soc. 1962, S. 1572 bis 1577 zu entnehmen ist. Es war daher überraschend und bedurfte einer erfinderischen Leistung festzustellen, daß man bei Verwendung eines 3-Enoläthers eines Steroids als Ausgangsmaterial nicht das in 2-Stellung durch den Aminomethylrest substituierte Steroid, sondern das gewünschte, in 6-Stellung substituierte Produkt erhält.Das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem in &ß-Stellung eine der beschriebenen N-disubstituierten Aminomethylgruppen eingeführt wird, läßt sich allgemein und mit Erfolg auf die Enolderivate von 3-Keto-J4-steroiden der Pregnan-Reihe anwenden. Die Ausgangssteroide der Pregnan-Reihe können die nachstehend aufgeführten Substituenten enthalten:(T)in der R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt.
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