DE2119082B2 - Oral verabreichbares arzneipraeparat mit serumscholesterinspiegelsenkender wirkung - Google Patents
Oral verabreichbares arzneipraeparat mit serumscholesterinspiegelsenkender wirkungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein oral verabreich bares Arzneipräparat mit Serumcholesterinspiegel senkender
Wirkung, enthaltend 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin als Wirkstoff.
2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin ist bereits
von S u t e r und Z u 11 e r in Helvetica Chimica Acta, Bd. 48 (1965), S. 1940 bis 1944, beschrieben worden.
S u t e r und Zutter synthetisierten zwölf s-Triazinderivate, in der Hoffnung, oral wirksame Antidiabetika
zu finden. Die Versuche gründeten auf der Tatsache, daß die s-Triazinderivate durch Ringschlußreaktion
von Biguaniden entstehen, deren Blutzucker senkende Wirkung bekannt war. Wie aus der
vorgenannten Literaturstelle hervorgeht, besitzt keines der zwölf s-Triazinderivate, einschließlich 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin,
antidiabetische Wirkung. Darüber hinaus sind auch weder Einzelheiten der Darstellung von 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin
noch irgendwelche pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung beschrieben.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 907 589 sind 2-Phenäthylamino-4-amino-s-triazinderivate bekannt,
die in der 6-Stellung z. B. durch einen Alkylamino-
oder Dialkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Diese s-Triazinderivate hemmen die Lipoidabscheidung in den Arterienwänden ohne den Serumcholesterinspiegel
zu senken. Im Verlauf der weiteren Untersuchung über den Mechanismus der antiarteriosklerotischen
Wirkung und über den Zusammenhang zwischen der antiateriosklerotischen Aktivität und
der Struktur der s-Triazinderivate wurde überraschenderweise gefunden, daß einige s-Triazinderivate Blutbzw.
Serumcholesterinspiegel senkende Wirkung besitzen. Insbesondere das 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin
unterdrückt die Biosynthese des Cho-Iesterins in der Leber, reduziert den Serumcholesterinspiegel
und verhindert die künstlich hervorgerufene Arteriosklerose. In dieser Wirkung zeichnet sich das
2-Arnino-4,6-diphenyläthylamino-s-triazin vor den bekannten s-Triazinderivaten aus.
Das Arzneipräparat der Erfindung kann z. B. in Form einer Tablette ovl,.- Pille, als Kapsel, Sirup oder
Elixier oral verabfolgt werden.
Bestandteil
2-Amino-4,6-diphenäthylamino-
s-triazin
Lactose
Kristalline Cellulose
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat
Hydroxypropylcellulose
Menge, mg
50
7
7
25
15
0,5
2,5
0,5
2,5
Zur Herstellung eines oral verabreichbaren Pulvers können 50 mg des Arzneistoffes mit 450 mg Lactose
vermischt werden.
Die Einheitsdosis eines Sirups kann aus 50 mg Arzneistoff, 300 mg Natriumcarboxymethylcellulose und
60 ml einfachem Sirup bestehen. Die nachstehenden Versuche erläutern die Wirkung des 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazins.
Versuch A
Einfluß von 2-Amino-4,6-diphenylamino-s-triazin auf den Serumcholesterinspiegel von mit cholesterinreicher
Nahrung gefütterten Mäusen
Männliche, 8 Wochen alte Mäuse (dd-Abstammung)
mit einem Gewicht von 20 bis 23 g werden in 3 Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe (A) wird mit einer
Grundnahrung gefüttert. Die zweite Gruppe (B) erhält ein cholesterinreiches Futter, das 2% Cholesterin
und 0,1% Cholsäure, bezogen auf die Grundnahrung, enthält. Die dritte Gruppe (C) erhält ein
Futter, das 2% Cholesterin, 0,1% Cholsäure und 0,0714% 2-Amino-4,6-diphenäthylarπino-s-tΓiazin, jeweils
bezogen auf die Grundnahrung, enthält. Die Mäuse werden 14 Tage gefüttert und am 14. Tag getötet.
Hierbei wird nach dem Decapitieren das gesamte Blut aufgefangen. Im Serum wird nach der Methode
von Z a k und H e η 1 y der Gesamtcholesteringehalt bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
In der Spalte 1 der Tabelle I gibt die Zahl in Klammern die Anzahl der Versuchstiere an. Die in der
letzten Spalte angegebene Senkungsrate berechnet sich wie folgt:
Sk (°/\ - (Serumcholesteringehalt der Gruppe B) — (Serumcholesteringehalt der Gruppe C) ..
(Serumcholesteringehalt der Gruppe B) — (Serumcholesteringehalt der Gruppe A)
| Gruppe | Körper gewich ts- zunahme (ε) |
Nahrungs aufnahme (g/kg/Tag) |
Cholesterin- dosis (g/kg/Tag) |
Serumcholesterin- gehalt*) (mg %) |
Senkungs- raie (%) |
| A. Grundnahrung (9) | 0,6 2,7 1,1 |
160,6 189,7. 163,2 |
0 3,794 3,264 |
173,3 ± 22,5 270,1 ± 31,9 215,4 ± 30,3**) |
|
| B. Cholesterinreiche Nahrung (10) .. C. Cholesterinreiche Nahrung + Triazin (8) |
56,5 |
♦) Mittelwert ± statistische Abweichung.
·♦) Erhebliche Senkung (P < 0,005) gegenüber der Gruppe B.
·♦) Erhebliche Senkung (P < 0,005) gegenüber der Gruppe B.
Tabelle I zeigt, daß bei den mit der tnazinhaltigen Nahrung gefütterten Mäusen (Gruppe C) der Serumcholesteringehalt
gegenüber den Mäusen der Gruppe B erheblich herabgesetzt ist.
Versuch B
Einfluß von 2-Aminu-4,6-diphenäthylamino-s-triazin
auf den Serumcholesterinspiegel bei Ratten
Männliche. 10 Wochen alte Wistar-Ratten von 236 bis 300 g Gewicht werden in drei Gruppen eingeteilt,
die mit einer Grundnahrung gefüttert werden, die 0,0% (Gruppe A), 0,1% (Gruppe B) und 0,3%
(Gruppe C) 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin enchält. Die Ratten werden 14 Tage mit der angegebenen
Nahrung gefüttert und dann gemäß Beispiel 1 getötet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
In der ersten Spalte der Tabelle II gibt die Zahl in Klammern die Anzahl der Versuchstiere an.
| Gruppe | Körpergewichls- zunahme (g) |
Triazindosis (mg/kg/Tag) |
Gewicht der Leber pro 100 g Körper gewicht*) (g) |
Serumcholesterin- gehalt») (mg %) |
| A. Ohne Triazin (6) B. 0,1% Triazin (5) C. 0,3% Triazin (6) |
23,0 3,8 13,3 |
0 58,1 204,9 |
3,821 ± 0,121 4,310 ± 0,630 5,513 ± 0,312 |
91,8 ± 8,3 100,2 ± 26,6 79,8 ± 7,0**) |
·) Mittelwert ± statistische Abweichung.
**) Erhebliche Senkung gegenüber der Gruppe A (P < 0,025).
**) Erhebliche Senkung gegenüber der Gruppe A (P < 0,025).
Versuch C
Unterdrückung der Biosynthese von Cholesterin in der Rattenleber durch 2 - Amino - 4,6 - diphenäthyl-
amino-s-triazin
Es werden männliche Wistar-Ratten, die 7 Tage mit einer Grundnahrung gefüttert werden, die 0,1 bzw.
0,3% des Triazine enthält, mit denjenigen Ratten verglichen, die mit triazinfreier Grundnahrung gefüttert
werden. Am 8. Tag wird den Ratten in die Schwanzvene pro 200 g Körpergewicht ImI einer l-uC-Acetatlösung
(20 μ^πβ/20 μΜοΙ pro 1 ml Lösung) injiziert.
60 Minuten danach werden die Ratten getötet. Die Lebern der Tiere werden 3 Stunden bei 80° C in 5 ml/
1 g Leber einer lOprozentigen alkoholischen Kalilauge der Hydrolyse unterworfen.
Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 3mal 30 ml Petroläther
extrahiert. Die Petrolätherextrakte werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 10 ml
Petroläther gelöst, von denen 5 ml in ein Prüfröhrchen übergeführt und nach dem Eindampfen zur Trockne
in 2 ml Aceton gelöst werden. Nach Versetzen dieser Lösung mit 4 ml einer 1 prozentigen Digitoniniösung
in wäßrigem Äthanol (1:1) läßt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden stehen. Das entstandene Cholesterindigitonid
wird 2mal mit wäßrigem Äthanol (Wasser: Äthanol =1:3) gewaschen, in 3 ml Pyridin
gelöst und mit Dioxan auf 10 ml verdünnt. Zur Aktivitätsbestimmung werden 10 ml eines Dioxanszintillators
mit 2 ml dieser Lösung versetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. In Tabelle
III sind in jeder Gruppe A, B und C jeweils acht Versuchstiere verwendet worden.
Gruppe
Anzahl der Zerfalle
(103/min)
(103/min)
A. Ohne Triazin
B. 0,1 % Triazin
C. 0,3% Triazin
18,65
7,76
9,26
7,76
9,26
Anzahl der Zerfalle
pro g Leber*)
(ICP/min/g)
2,72 ± 0,97
0,80 ±0,14
0,76 ±0,19
0,80 ±0,14
0,76 ±0,19
*) Mittelwert ± statistische Abweichung.
Tabelle III zeigt, daß bei den Versuchstieren, deren Nahrung 2 - Amino - 4,6 - diphenäthylamino - s - triazin
enthält, die Biosynthese des Cholesterins aus Acetaten in der Leber deutlich gehemmt wird.
Versuch D
Einfluß von 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin auf die künstlich hervorgerufene Arteriosklerose bei
Kaninchen
Von drei Gruppen aus jeweils fünf Kaninchen wird die Gruppe A mit einer Grundnahrung, die Gruppe B
mit einer cholesterinreichen Nahrung, die 2% Cho-
lesterin, bezogen auf die Grundnahrung, und die Gruppe C mit einer Grundnahrung, die 2% Cholesterin
und 0,2% des Triazins enthalten, 80 Tage gefüttert. Danach werden die Tiere getötet. Je nach dem Umfang
der makroskopisch ermittelten plaquesartigen Einbzw. Ablagerung von Cholesterin (Atheromatose)
erfolgt eine Bewertung von 0 bis 5. Die Ergebnisse sind
in Tabelle IV zusammengestellt. Durch die Wirkung des 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazms wird der
Cholesierinspiegel in der Aorta und in der Leber
beträchtlich herabgesetzt. Aus der makroskopischen Bewertung geht hervor, daß 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin
hemmend auf die Entstehung von Arteriosklerose wirkt.
Gruppe
Lebergewicht*)
(S)
(S)
Cholesteringehalt der Leber*)
(mg/g) Atheromatose
Aorta
Aorta
Arch.
Thrac.
Abdom.
Cholesteringehalt
der Aorta*)
der Aorta*)
(mg/g)
A. Grundnahrung
B. Cholesterinreiche
Nahrung
Nahrung
C. Cholesterinreiche
Nahrung + Triazin.
Nahrung + Triazin.
88 ± 8
151 ± 14
140 ± 20
151 ± 14
140 ± 20
2,50 ± 0,16 23,49 ± 2,65 14,29 ± 3,82**)
*) Mittelwert ± statistische Abweichung.
**) Erhebliche Senkung (P < 0,01) gegenüber der Gruppe B. ***) Erhebliche Senkung (P < 0,02) gegenüber der Gruppe. B.
**) Erhebliche Senkung (P < 0,01) gegenüber der Gruppe B. ***) Erhebliche Senkung (P < 0,02) gegenüber der Gruppe. B.
4,4
2,5
3,3
1,2
2,0
0,4
1,65 ± 0,28
19,87 ± 2,47
7,38 ± 2,10***)
19,87 ± 2,47
7,38 ± 2,10***)
Versuch E
Vergleich der Serumcholesterinspiegel senkenden Wirkung von 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin
und 3 typischen Verbindungen, die aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 907 589 bekannt sind.
Die Versuchsbedingungen und die Methodik sind die gleichen wie in Versuch A. Die zu untersuchenden
Verbindungen wurden in einer Dosis von 0,0714% in Futter, das 2% Cholesterin und 0,l%Cholsäure,
bezogen auf die Grundnahrung, enthält, Mäusen 14 Tage verabfolgt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
Aus Tabelle V ist ersichtlich, daß 2-Amino-4,6-di-
phenäthylamino-s-triazin die Zunahme des Serumcholesterinspiegels
bei den Versuchstieren am stärksten unterdrückt.
| Zahl der Versuchstiere |
Tabelle | V | Cholesterin- dosis (g/kg/Tag) |
Serumcholesterin- gehalt*) (mg %) |
Serum- cholesterin- Index**) |
|
| Cholesterinreiche Grundnahrung | 10 8 9 8 7 |
Körper- gewichts- zunahrnc (g) |
Triazin- Tagesdosis (mg/kg/Tag) |
3,794 3,264 3,120 3,904 3,168 |
270,1 ± 39,1 215,4 ± 30,3 228,7 ± 36,4 228,4 ± 36,3 270,9 ± 58,1 |
100 79,7 84,7 84,6 100,3 |
| A. Ohne Zusatz B. 2-Amino-4,6-diphenäthyl- amino-s-triazin C. 2-Amino-4-phenäthyl- amino-6-n-butyl-s-triazin ... D. 2-n-Propyl-4,6-cyclohexyl- amino-s-triazin E. 2-Amino-4-cyclohexyl- amino-6-äthylamino-s-tri- azin |
2,7 1,1 1,8 0,8 0,7 |
116,5 111,4 139,8 113,1 |
||||
*) Mittelwert ± statistische Abweichung.
**) Der Serumcholesterin-Index S.I. wird nach folgender Gleichung berechnet:
**) Der Serumcholesterin-Index S.I. wird nach folgender Gleichung berechnet:
s j _ Serumcholesterinspiegel der mit der Testverbindung behandelten Tiere ]0(.
Serumcholesterinspiegel der unbehandelten Tiere
Claims (1)
- Patentanspruch:Oral verabreichbares Arzneipräparat mit Serumcholesterinspiegel senkender Wirkung, enthaltend 2-Amino-4,6-diphenäthylamino-s-triazin als Wirkstoff.IO Herstellung von 2-Amino-4,6-diphenylaminos-triazinEine Suspension von 3,3 g 2-Amino-4,6-dichlors-triazin in 100 ml Wasser wird unter Kühlen und Rühren tropfenweise mit 9,7 g Phenäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren erhitzt, nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man 6,0 g des gewünschten Triazins in Form farbloser Nadeln vom F. 140 bis 1420C.BeispielDie nachstehend genannten Bestandteile werden zur Herstellung einer Tablette in üblicher Weise vermischt, granuliert und verpreßt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712119082 DE2119082C3 (de) | 1971-04-20 | 1971-04-20 | Oral verabreichbares Arzneipräparat mit Serumcholesterinspiegelsenkender. Wirkung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712119082 DE2119082C3 (de) | 1971-04-20 | 1971-04-20 | Oral verabreichbares Arzneipräparat mit Serumcholesterinspiegelsenkender. Wirkung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2119082A1 DE2119082A1 (de) | 1973-01-18 |
| DE2119082B2 true DE2119082B2 (de) | 1973-05-17 |
| DE2119082C3 DE2119082C3 (de) | 1973-12-20 |
Family
ID=5805223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712119082 Expired DE2119082C3 (de) | 1971-04-20 | 1971-04-20 | Oral verabreichbares Arzneipräparat mit Serumcholesterinspiegelsenkender. Wirkung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2119082C3 (de) |
-
1971
- 1971-04-20 DE DE19712119082 patent/DE2119082C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2119082C3 (de) | 1973-12-20 |
| DE2119082A1 (de) | 1973-01-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |