DE2152111A1 - Verfahren zur Reinigung von alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester - Google Patents

Verfahren zur Reinigung von alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester

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DE2152111A1 DE19712152111 DE2152111A DE2152111A1 DE 2152111 A1 DE2152111 A1 DE 2152111A1 DE 19712152111 DE19712152111 DE 19712152111 DE 2152111 A DE2152111 A DE 2152111A DE 2152111 A1 DE2152111 A1 DE 2152111A1
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Description

Verfahren zur Reinigung von q-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
Priorität: 26. Oktober 1970, Japan, Nr. 94 076/1970
Die Erfindung betrifft die Reinigung von α -L-Aspartyl-L-phenylal.aninmethylester, nachstehend als α -APM bezeichnet.
Dieser Ester ist ein bekannter Süßstoff mit niedrigem Nähwert, der im Geschmack dem Rohrzucker ziemlich nahe kommt (US-Patentschrift 5 492 Γ31).
e.
Dieser Ester kann ohne weiteres) Methylphenylalaninat durch Umsetzung mit einem Asparaginsaureanhydridderivat hergestellt werden. Das Reaktionsprodukt enthält jedoch genügend von dem etwas bitter schmeckenden ß-Isomeren, daß eine Reinigung erforderlich wird.
-2-
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α -APM, das genügend wenig von den ß-Isomeren enthält, daß der bittere Geschmack der letzteren Verbindung vermieden wird, ist schon aus dem rohen Syntheseprodükt durch wiederholte Umkristallisation aus Wasser hergestellt worden. Die Löslichkeiten der Verbindungen sind jedoch nicht genügend unterschiedlich, um das Verfahren durchführbar zu machen, wenn nicht die Menge des ursprünglich vorhandenen ß-Isomeren gering ist. Weiterhin neigt α -APM, wie α-gebundene Dipeptidester, im allgemeinen dazu, während einer wiederholten Umkristallisation in das entsprechende Diketopiperazinderivat umgewandelt zu werden,wodurch die Ausbeute des gewünschten Produkts verringert wird. Zur Umkristallisation ist. aber kein geeigneteres organisches Lösungsmittel als Wasser bekannt.
Wenn α -APM nach anderen Methoden hergestellt wird, dann sind damit andere Verunreinigungen, z.B. nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien und Nebenprodukte, verbunden. Die Gewinnung eines entsprechend reinen α-APM aus solchen anderen Reaktionsprodukten ist bislang noch nicht möglich gewesen.
Es wurde nun gefunden, daß α -APM in wäßrigen Lösungsmitteln mit Halogenwasserstoffen, z.B. Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Salze bildet und daß die a-APM-Salze erheblich weniger löslich sind als die Salze des entsprechenden ß-Isomeren und die anderen Verunreinigungen, die das α -APM begleiten, wenn es nach den derzeit bekannten Verfahren hergestellt wird. Ein Beispiel für eine solche bekannte Umsetzung ist die Reaktion von Methylphenylalaninat mit Asparginsäureanhydridderivaten, wie mit am Stickstoffatom geschütztem Asparginsäureanhydrid und den Säure salzen von Asparginsäureanhydrid.
Die Ausfällung des Salzes wird durch die Gegenwart von wasserlöslichen oder mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmitteln nicht beeinträchtigt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglycol, Isobutylenglycol,
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Aceton, Methylethylketon, Diäthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, und γ-Butyrolacton. α -APM wird aus wäßrigen Lösungen, die Halogenwasserstoffe enthalten, in Form der Salze ausgefällt. Die Mindestkonzentration der Halogenvrasserstoffe hängt von der Ausfällungtemperatur und der Menge und der Art der Verunreinigungen ab. Im allgemeinen beträgt sie mehr als 0,Jn, vorzugsweise mehr als 0,5n. Freie α -APM-Kristalle können mit einer sehr verdünnten wäßrigen Lösung von Halogenwasserstoffen, beispielsweise mit einer Konzentration von weniger als 0,3n, verträglich sein. Bei Anwendung höherer Konzentrationen der Halogenwasserstoffe neigt das gewünschte α -APM dazu, sich teilweise zu zersetzen. Konzentrationen der Halogenwasserstoffe von mehr.als 6,Qn sollten normalerweise nicht·gewählt werden.
Bei den oben beschriebenen Bedingungen bleiben außer dem ß-Isomeren Verunreinigungen, die häufig das gewünschte α -APM begleiten, wie Asparaginsäure, Methylphenylalaninat, Aspartylasparginsäure, α- und ß-Aspartylphenylalanin, anorganische Salze und organische färbende Stoffe mit unbestimmter Zusammensetzung, in der wäßrigen Halogenwasserstoff-Lösung, aus welcher das α-APK als Halogenwasserstoffsalz ausgefällt wird, zurück. Tatsächlich sind die Löslichkeiten dieser Verunreinigungen in wäßrigen Lösungen mit den obengenannten Konzentrationen an Halogenwasserstoffen mindestens zweimal so groß wie diejenige des α-APM. Überraschenderweise ist die Löslichkeit des ß-Isomeren, das gewöhnlich als Hauptverunreinigung vorliegt, mehr als 90-mal so groß wie diejenige des α -APM.
Die Menge der Halogenwasserstoffe ist nicht kritisch, doch ist mindestens 1 Mol je KoI a-APM zur Erzielung einer guten Ausbeute erforderlich. Obgleich die geeignetste Menge der Halogenwasserstoffe von der Konzentration des a-APM abhängt, ergeben sich erhebliche Verbesserungen, wenn man das Molver-
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hältnis auf 1,3 : 1, vorzugsweise mehr als 2:1, erhöht. Dieser Umstand ist darauf zurückzuführen, daß die Löslichkeit des a-APM-Salzes mit der Menge des freien Halogenwasserstoffes, die in einem wäßrigen Medium vorliegt, abnimmt.
Die Salze werden bei erhöhten Temperaturen gebildet. Die Zersetzung von α -APM zu Aspartylphenylalanin, Asparginsäure, Phenylalanin und dergleichen wird jedoch beschleunigt, wenn man das α -APM in wäßrigen Halogenwasserstoff-Lösungen erhitzt. Somit sollten Temperaturen oberhalb 700C normalerweise nicht gewählt werden. Die Zersetzung wird praktisch bei Temperaturen von 50 C oder weniger unterdrückt. Die Löslichkeit dieser Salze in wäßrigen Medien steigt allmählich mit der Temperatur an. Es wird daher bevorzugt, die Salze aus dem wäßrigen System bei der niedrigsten Temperatur, die bequem erreicht werden kann, auszufällen. Es ist gewöhnlich wirtschaftlicher, die Ausfällung bei Temperaturen von 10 C oder weniger vorzunehmen, um Kühlungskosten einzusparen. Die vollständige Ausfällung des Salzes kann bei der bevorzugten niedrigen Temperatur mehrere Stunden bis zwei Tage in Anspruch nehmen.
Die Salze werden von dem wäßrigen Medium durch Filtration, V Dekantierung oder Zentrifugierung abgetrennt. Das reine α APM wird aus der so erhaltenen wäßrigen Lösung der Salze ausgefällt, wenn die Lösung mit einer anorganischen Alkaliverbindung, wie Alkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten, oder organischen Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Chinolin, auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,5 eingestellt wird oder mit einem Anionenaustauscherharz behandelt wird.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
5,0 g α -APM wurden in 120 ml einer In-Salzsäure von Raumtemperatur aufgelöst. Nach einstündigem Stehenlassen wurden die
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prismatischen Kristalle, die sich ausgeschieden hatten, abfiltriert. Ausbeute: 2,0 g. Fp. 127 bis 1280C (bei 103°C teil weise geschmolzen).
Elementaranalyse C H N Gl(%)
Gefunden: 46,10 6,44 7,70 9,73
Berechnet für
13O5N2'HCl·2H2O: 45,84 6,32 7,64 9,67
Die Kristalle wurden durch die Elementaranalyse und das IR-Spektrum als α-APM-Hydrodhloriddihydrat (α .-APM'HCl) identifiziert.
Beispiel 2
5,0 g α -APM und 5,0 g ß-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (ß-APK) wurden in 50 ml ln-Salzsäure von Raumtemperatur aufgelöst. Unmittelbar darauf fielen von neuem prismatische Kristalle aus. Nachdem die Aufschlämmung über Nacht in einem Kühlschrank gehalten worden war, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 4,8 g. Das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten der authentischen Verbindung α-APM*HCl des Beispiels 1 identisch. Die Papierelektrophorese in wäßriger Essigsäure mit einem pH-Wert von 2,77 bei 25 V/cm und unter Verwendung von Ninhydrin zur Entwicklung ergab, daß es sich um reines a-APM*HCl handelte, das vonß -APM frei war.
3,5 g der bo erhaltenen Kristalle wurden zu 50 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf 5,0 eingestellt. Die ausgefallenen nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 2,5 g. Fp. 235 bis 2360C, Durch Papierelektrophorese und das IR-Spektrum wurden die Nadeln als reines α -APM identifiziert.
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Beispiele 3 "bis 6
Jedes Gemisch aus 5,0 g α -APM und 5,0 g β-APM wurde bei den in Tabelle I angegebenen Bedingungen vfie im Beispiel 2 behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Bei Salzsäure Beispiel 7 100 Stehenlassen 18 Ausbeute an
spiel Konzentration Volumen
(n) (ml)		 100 Temperatur Zeitraum
(0C) (h) .		 18 α-APM-HCl
3 0,6 50 5 0,5 4,8
k 1,0 100 25 18 2,8
5 2,0 25 4»9
6 2,0 25 2,9
5,0 g a-APM, 0,2 g Asparginsäure, 0,2 g Methylphenylalaninathydrochlorid und 0,2 g Natriumchlorid wurden in 50 ml In-SaIzsäure aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen prismatischen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 5,0-g. Das IB-Spektrum und der Schmelzpunkt der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten des authentischen α-APR·HCl identisch. Die Papierelektrophorese ergab, daß die Verbindung rein war.
Beispiel 8
5,0 g a-APM und 5,0 g ß-APM wurden in einem Gemisch von 50 ml ln-Salzsäure und 20.ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen prismatischen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 4,9 g. Das ΙΕ-Spektrum und der Schmelzpunkt der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten des authentischen α -APM*HCl identisch. Die Papierelektrophorese ergab, daß die Verbindung von ß-APM frei war.
209818/1212 -7-
Beispiel 9
Jeweils 5,0 g cc- und β-APM wurden in einem Gemisch von 50 ml In-Salzsäure und 10 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde wie im Beispiel 8 behandelt. Auf diese Weise wurden 4,5 g reines α -APM-HCl erhalten.
Beispiel 10
21,6 g L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid wurden in 125 ml Wasser aufgelöst und mit 9,2 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Der L-Phenylalaninmethylester wurde mit 100 ml Athylendichlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 90 ml Athylendichlorid geschüttelt.
Die beiden abgetrennten Äthylendichlorid-Schichten wurden kombiniert und mit 3i8 g L-Asparginsäureanhydridhydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -20 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 165 ml V/asser, das 1,4 g Natriumcarbonat enthielt, vermischt und heftig geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml Athylendichlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde sodann auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und bei vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde mit 8 ml 35#iger Salzsäure versetzt, wobei das Gesamtvolumen der Lösung 35 ml betrug. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen prismatischen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten nadelförmigen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 3,1 g. Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrurn, den Schmelzpunkt und die Elementaranalyse als reines α-APM identifiziert. Die Pa-
-8-
2 0 9 8 18/1212
Pierelektrophorese ergab, daß die Verbindung von ß-APM und anderen Verunreinigungen frei war.
Beispiel 11 ~
5,0 g α-APK wurden in 100 ml ln-Bromwasserstoffwäure aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten prismatischen Kristal le wurden durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 4,3 g· Fp. 1550C (zers.).
Elementaranalyse C H N
Gefunden: 41,13 5,76 6,85 19,39
Berechnet für
Cj JjH1 3O5N2 · HBr · 2H2O 40,88 5,6k- 6,81 19,43
Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum und die Elementaranalyse als α -APM-Hydrobromiddihydrat ( α-APM-HBr) identifiziert.
Beispiel 12
Jeweils 5,0 g α- und ß-APM wurden in 50 ml In-Bromwasserstoffsäure aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen.
Die gebildeten prismatischen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, Ausbeute: 5,2 g. Der Schmelzpunkt und das IR-Spektrum der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten des authentischen a-APM#HBr des Beispiels 11 Identisch. Durch die Papierelektrophorese wurde bestätigt, daß sie von dem ß-Isomeren frei waren.
5,0 g der Kristalle wurden in 50 ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 mit Natriumbicarbonat eingestellt. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank ste-
-9-209818/1212
hen gelassen. Die gebildeten nadelformigen Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute: 3,2 g. Pp. 235 bis 2360C. Die Kristalle wurden durch das IR-Spektrum und durch die Papierelektrophorese als reines α-APM identifiziert.
yerpcleichsbeispiel
5,0 g β-APM wurden in einem Gemisch von 2,07 ml 35#iger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, doch es fand keine Ausfällung von Kristallen statt.
Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit 50 ml Benzol versetzt. Die benzolische Suspension wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Vorgehen wurde weitere viermal wiederholt, wodurch ein amorpher fester Rückstand erhalten wurde. Das feste Material war sehr stark hygroskopisch und schmolz bei 60 bis 73°C·
Elementaranalyse N
Gefunden: . 7,75 Berechnet für
C14H3 8°5N2 *HC1' 2H2°: 7' 6^
Die Verbindung wurde durch das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und die Elementaranalyse als ß-APM-Hydrochloriddihydrat identifiziert.
Die Löslichkeit wurde zu mehr als 270 g/100 g In-Salzsäure von 30°C bestimmt.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    /Vr /Verfahren zur Reinigung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester, dadurch gekennzeichnet , daß man den Ester in einem wässrigen Medium mit Chlorwasserstoff und/oder Bromwasserstoff in Berührung bringt, das ausgefällte Halogenwasserstoffsalz des Esters von der Lösung abtrennt, und daß man das ausgefällte Salz ^ zersetzt und den gereinigten Ester aus dem Zersetzungsprodukt gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Chlorwasserstoff und/oder Bromwasserstoff in einer Konzentration von mehr als 0,3n, vorzugsweise von mehr als Q,5n anwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich- ψ net, daß man den Chlorwasserstoff und/oder Bromwasserstoff in einer Konzentration von mehr als 0,3n und höchstens 6,On anwendet.
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DE2152111A 1970-10-26 1971-10-19 Verfahren zur Reindarstellung von a -L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester Expired DE2152111C3 (de)

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