JPS59219258A

JPS59219258A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法

Info

Publication number: JPS59219258A
Application number: JP58094477A
Authority: JP
Inventors: Yoichi Ozawa; 小沢　洋一; Shinichi Kishimoto; 岸本　信一; Emiko Shinohara; 篠原　恵美子; Tadashi Takemoto; 正竹本; Arahiko Eguchi; 江口　新比古
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1983-05-28
Filing date: 1983-05-28
Publication date: 1984-12-10
Also published as: DE3473266D1; JPH0363556B2; EP0127411A3; EP0127411B1; IE841257L; KR900008012B1; IE57517B1; US4606854A; CA1258749A; KR840009295A; EP0127411A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はペブヂド系汁味料としてイ１用なα−■。

−アスパルチル−し−フェニルアラニンメヂルエステル
（以下、α−Ａ　Ｉ）　Ｍと略記する。）又はその塩酸
塩の製造方法に閃するものである。

α−Ｌ−アスパルチル−し一７エニルアラニンメチルエ
ステルの製造法には、数々の方法が知られている。それ
らの方法を見ると、はとんどの方法がＬ−アスパラギン
酸（以下、Ｌ　　Ａ　ｓ　ｐと略記する。）のアミ７基
を何らかの方法で、例えば、カルボベンゾキシ基、ホル
ミル基、ハ「」ゲン化水と縮合させ、アスパルチル−フ
ェニルアラニンメチルエステル骨格を合成し、脱保護を
行い、］１的のα−ＡＰＭを得ている。しかし、これら
の方法では、β−Ｌ−アスパルヂルーＬ−フユニルアラ
二／メチルエステル（以下、β−Ａ　Ｉ）　Ｍと略記す
る。）の副成を避けられないから、Ｉ−Ａ　ｓ　ｐ或い
はＬ−フェニルアラニン（以下、Ｌ　　Ｐ　ｈ　ｃ　（
！：略記する。）からのα−Ａ　Ｉ）　Ｍの合成収率に
は自ら限界かある。更にとのために、α、β−Ａ　Ｐ　
Ｍ混合物からα−Ａ　Ｉ）　Ｍのみを分離する操作か必
要である。

一方、化学的に純粋にα−Ａ　Ｐ　Ｍのみを合成する方
法として、例えば、１−　　Ａ　ｓ　ｐのＮ−チオカル
ボキン酸無水物とＩ）　Ｍとを縮合さぜる方法（特開昭
５６−７３０５３）か発表されているか、生成するα−
Ａ　Ｉ）　Ｍが交電を伴うなど、工業的規佼での実施に
は難点かある。又、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパ
ラギン酸のβ−ペンシルエステ（特開昭４８−ε３６５
５７）か発表されているか、−］業的にはコストその他
から実施には難点かあると考えられる。この他にもい（
つかのβ−Ａ　Ｉ）　Ｍを副成しないα−ＡＰＭ製造法
か知られているか、いずれも実験室的には可能であって
も工業的にはコストの点、副原料の点などで実施困難で
ある。

本発明者らは、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニノシメチルエステル（ｌｌａ　ｃｏｏｃｃ　ｌｌ−Ｃ１１（Ｎ１１−　）Ｃ
ＯＮＩＩＣ１ｌ（Ｃ１ｌ−Ｃｈ　１ｋ）ＣＯＯＣｌｌａ
　。以ｌ・−１α−Ａ　Ｉ）へ４２　と略記する。）を
用いα−Ａ　Ｉ３　Ｍを容易にかつ収率よく合成する方
法を発明した。

本発明者らは、先に、α−Ａ　Ｐ　Ｍをメタノール（以
下、ＭｅＯｌｌと略記する。）〜塩酸混合１８婦中に放
置しておくとＱ　−Ａ　Ｉ）Ｍ塩酸塩か析出してくると
同時に（ひ液中には、α−Ａ　Ｐ　ｒＶｈ　　か副成し
ていることを見い出したか、これは、α−Ａ　Ｉ’　Ｍ
かエスヤル化をう（〕で上記の副成化合物を生ずること
によるものと推測された。因みに、これらの化合物にヨ
、平衡関係にあると考えられる。

；イ発明者らは、更に研究の結果、α−Ａ　Ｔ’　Ｍｚ
を、このものかエステルの加水分解を受は易いような特
定の割合のＭｅＯ１ｌ〜塩酸混合溶媒、即ち、Ｍｃ０１
１Ｏ〜１０％、濃塩酸８〜５５％を含み、残りは水くい
ずれもＶｏｌｕｍｅ％０なお、塩酸は、０塩ｆｆ１（ｃ
ｏｎｅｌｌＣＩ）と水との混合物に換算して表示）の混
合溶媒に濃度０．０５　ｍｏｌ／　ｄｌから０　、３　
ＩＩｏｌ／　ｄｌになる様に溶解し、０〜６０°Ｃ（こ
の範囲であれば、高度は、一定てあっても経時的に変化
させてもよい６）ニ保ツと、エステルの加水分解か起り
、α−Ａ　Ｉ）　Ｍか生じ、これはつついてα−ＡＰＭ
塩酸塩として析出することを見出し、とのようにして高
収率（７０％程度以上）で原料のα−Ａ　Ｉ）　Ｍｚか
α−ＡＰＭ塩酸塩に変換できることを確かめ、この様な
知見に）Ｊ（つき本発明を完成した。

この様なエステルの加水分解でα−ＡＰＭを合成する方
法は今まてなされていない。ＭｅＯＩＩか多過ぎるとニ
スデルの加水分解は起らず、少な過ぎるり、少な過ぎれ
ば加水分解速度が過くなり、かつ析出しにくくなる。高
温に過ぎるとペプチド結合か切れ、低ｌ晶にうぎるとエ
ステルの加水分解か遅くなる。

尚、α−ＡＰＭ塩酸塩を取り出した後の母液に、再び上
記の比率になる様にＭｅＯＩＬｃｏｎｃｌｌＣｌまたは
適当濃度の塩酸、水を加えて調節して、α−Ａ　Ｐ　Ｍ
ユを更に添加すれば定量的に無駄なく、使用した原料α
−Ａ　Ｐ　Ｍｚをα−Ａ　Ｐへ４塩酸塩へ変換できる。

もちろん、α−Ａ　Ｐ　Ｍ塩酸塩の折１１１番こイ゛Ｐ
ｌ、）、Ｔ：）　１ｆｆｌの組成か本発明の条件を外れ
ることとなったときは、α−Ａ　Ｉ）　Ｍ塩酸塩を分離
することなく　、ＭｅＯｌｌ、塩酸、α−ＡＰＭ２　で
組成を調節してα−Ａ　Ｐ　Ｍ塩酸塩を追加析出させて
もより）。

尚、α−Ａ　ＰＭ塩酸塩をＮａ、Ｃ０，５なと適当ｒｊ
アルカリで１１０１を中和すれば、α−Ａ　Ｐ　Ｍを摩
＋’ｉ　Ｉｌｌ’ｌとして得ることかできるのはもちろ
んで、１１５る。

以」ユ）α−Ａ　Ｐ　Ｍｚ　を原ｒ口こＩＩＩ　Ｌ）る
ことてα−Ａ　Ｉ）　Ｍを合成することが容易に可能番
こなった。

、綿、α−Ａ　Ｐ　Ｍｚ　は、例えば、次の採番こして
容易に得られる。すなわち、Ｌ−ＡＳＩ）のβ−メブー
ルエスデルＮＣＡとＰＭとを有機溶媒「１」またｔ、ｔ
　ｚｋ〜有機溶媒１１〜合物中で綜合させる、ある℃Ｉ
Ｌま、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とＩ）　Ｍと
をＩｎ！ｔ　合した後トライ塩酸〜メタノールて処１’
！］！−１−れしイ、ｌｌ莞ホルミル、エステル化か起
り、α−Ａ　Ｐ　Ｍ　、　ｈＳ＜）られる。

以下、実施例により、本発明を更番こ説明場−る。

実施例１ α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンジメチル
エステル（α−ＡＰＭ、）塩酸塩５１．６ｇ（０，１５
ｍｏｌ）をＭｅｒｉｔ３．５　ｍ１ｃｏｎｃ　ＩＩｃＩ
　４２　ｍｌ、および水２５１の混合溶媒に溶解し、２
５°Ｃに保った。

経時的にエステルの加水分解か起り、生成するα−ＡＰ
Ｍはα−ＡＰＭ塩酸塩として析出しはじめ、４日後に６
９．６％、７日日に８１％の収率てα−Ａ　Ｉ）　Ｍ塩
酸塩（４０，２ｇ）を濾取した。

実施例２ α−Ａ　Ｐ　Ｍよ塩酸塩５１．６　ｇ　（０，１５Ｉｌ
ｌｏｌ）をｃｏｎｃｌｌｃｌ　４２　ｍｌおよび水２９
ｍ１の混合溶媒に溶解し、２５°Ｃに保った。

４日後に６９．６％の収率でα−ＡＰＭ塩酸塩を濾取で
きた。

実施例３ α−ＡＰＭ、塩酸塩５１．６　ｇ　（０，１５ｍｏｌ）
をＭｅｒｉｔ　４　ｍｌ、　ｃｏｎｃｌｌｃｌ　４２　
ｍｌおよび水２５ｍ１の混合溶媒に溶解し、最初３５°
Ｃに１日保ち、ついて２５℃に５日保った。

ａ−ＡＰＭ塩酸塩を８０％の収率（３ｆ）、５１ｒ）で
σ・ａ取できた。

特許出願人　味の素株式会社手続補正書１１ｒｌ和５８年６月７日特許庁長官　石　杉　和　大　殴１、事件の表示昭和５８年５　Ｊ４２８日イー、ｌ４ｔｌ出の特ｘ’＋
　１９＋“１、発明の名称 α−１−−フノスバルブルー１−−フｌニルアラニンメ
チルコースチル又はそのＪｊＭ　（１！２塩の製法３、補正を１−る名事件どの関係　　特ｉ′「出ｈ・１１人住所　　　東バ
＋ｆ１１中火１％’３；４矯−丁目５番８号４、補正１
宿令の日イｑ　　　　　自発７、補正の内層り１）明細１１（第１頁、下から１ｏ（−ｊのｒ！ｌｉ
ｆ！酸塙」を１７１１Ｑ１λ鎗処−１に１．１１しする
。

（２）明に１（１占第４頁８・〜９行の［Ｉ−ス＼Ｉル
化１を「１ス−ノル１ヒ１ｔこ古１１）。

する。

過さ゛るど瀧塩酸の浪費どなり、」にｉ＋Ｊ　ｉ：［リ
イ）。

（ｌＩ）Ｉ！Ｉ川１用、、ｔＪ第５頁１３行の［４１１
出【、にくくなる、７」の１１１１に［α　△１つＭＪ
！ｌ祐焚Ｊ２配がｊ４７山充りる。

（５）明、ｉ′ｌｌＩ書第６頁、最終行の後に次の内ち
例１！：補光りる１、「参考例１　　　ジエスデル（α
−ＡＰＭ工・ＮＣ，５）の合成法Ｌ−ＰＭ１７．９ｇを
含むト・ル上ン溶１１に２（１０ｎｕｌにＮ　小ルミル
ーｌ−アスパラギン酸無水物１／１．３ｇを含む１ヘル
１ンスラリー　ＨｌＯｎｔ（ｌを加えて空温で３時間撹
拌した。

反応後【；Ｌ減ｊｆ十に）１ｊコ縮し、淵１１１１物に
１〜シイ塩酸（１（辺の・−Ｍｅ　０＋−＋　１ｔを加
ニー投放置後、濃縮”Ｊ６と（Ｊ　−ＡＰＩ’Ｖｂ　・
ＭＡ酸塩３５ＳＦ（シロップ状）が１５１られＩこ。」
（６）明細４第７頁、実施例２の［４［旧をｒ８Ｅ１．
ｌにｔ）止り−る。

Ｌズ上仝手続補正書昭和５９年５月日日特許庁長官若杉和夫殿１、事イ！ｌの表示昭和５８年特許願第９４４７７号２、発明の名称 α−１−アスパルヂルーし−フェニルアラニンメチルエ
ステル又はその塩酸塩の製法３、補正をする者事件との関係　　特許出願人住所　　　東京都中央区京橋−丁目５番８号６、補正の
対象　　　明細書の発明の詳細な説明の欄　　／メー＼
（１〉明細書第８頁、６行目以下に次の実施例を補充で
る。

「実施例４ａ　−Ａ　Ｐ　Ｍ　１３Ｂ　Ｄ９塩句を水１００ｍ　ｌ
に溶解し、Ｎａ　ｚＧｏ３の飽和水溶液を用いて冷Ｉ１
１．．つつ、１１　Ｈ４，８に中和した。このものを５
℃に一夜保った。

１（以上４１３（

Claims

【特許請求の範囲】

α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンジメチル
エステルをメタノール０〜１０％およびＱ酸塩８〜５５
％を含み残りが水（いずれも容量−〇である組成に相当
するメタノール塩酸混合溶媒に濃度０　、０１　ｍｏｌ
／ｄｌから０　、３　ｍｏｌ／ｄｌになる様に溶解し、
０〜６０℃に保ち生成するα−Ｌ−アスパルチル−し一
７エニルアラニンメチルエステルを塩酸塩として析出さ
せ、これを単離し、必要によりアルカリで中和して遊離
のニスデルにすることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチ
ルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸
塩の製法。