DE2153902A1 - Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number
DE2153902A1
DE2153902A1 DE2153902A DE2153902A DE2153902A1 DE 2153902 A1 DE2153902 A1 DE 2153902A1 DE 2153902 A DE2153902 A DE 2153902A DE 2153902 A DE2153902 A DE 2153902A DE 2153902 A1 DE2153902 A1 DE 2153902A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
group
nitro
pyridazine
furyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2153902A
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Dr Phil Berger
Rudi Dr Phil Gall
Harmut Dr Rer Nat Merdes
Winfriede Dr Med Sauer
Kurt Dr Ing Stach
Wolfgang Dr Med Voemel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE2153902A priority Critical patent/DE2153902A1/de
Priority to US05/290,682 priority patent/US3957766A/en
Priority to IL40639A priority patent/IL40639A0/xx
Priority to ZA727504A priority patent/ZA727504B/xx
Priority to DD166425A priority patent/DD102387A5/xx
Priority to ES407933A priority patent/ES407933A2/es
Priority to GB4893772A priority patent/GB1348088A/en
Priority to AR244808A priority patent/AR197008A1/es
Priority to AT61774*A priority patent/ATA61774A/de
Priority to AT917072A priority patent/AT320628B/de
Priority to AT61874*7A priority patent/AT327883B/de
Priority to NL7214621A priority patent/NL7214621A/xx
Priority to AT61874*A priority patent/ATA61874A/de
Priority to FR7238198A priority patent/FR2158313B2/fr
Priority to AT61774*7A priority patent/AT327882B/de
Priority to HUBO1401A priority patent/HU164715B/hu
Priority to AU48277/72A priority patent/AU467712B2/en
Priority to PL1972158524A priority patent/PL82632B1/pl
Priority to JP47108772A priority patent/JPS4852769A/ja
Publication of DE2153902A1 publication Critical patent/DE2153902A1/de
Priority to AR249345A priority patent/AR197054A1/es
Priority to AR249346A priority patent/AR197055A1/es
Priority to SU2018983A priority patent/SU509235A3/ru
Priority to SU2018982A priority patent/SU511006A3/ru
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ßOEIIRlNGER MANNHEIM GMBH .1696 c
Antimikrobiell wirksame Nitrofuran-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben.
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 20 30 218.5
Gegenstand der Hauptanmeldung sind Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel I,
B - -Het-(H) -"* N = C-N-R,
In welcher der mit "ilejb" bezeichnete Formelteil aromatischen Charakter aufweist, der gegebenenfalls mit niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylriiercapto-y.-Alky-lamino-j! Halogen-, Hydroxy-, Azido- oder Cyanogruppen substituiert ist und entweder
•c^ einen Fünfring mit swei oder drei Heteroatomen, ... .jedoch mindestens einem Stickstoffatom oder
einen Sechsring mit ein bis drei Stickstoffatomen oder
γ) . eine bicyclische Verbindung, in welcher zwei der unter et) und ß) beschriebenen Ringe so kondensiert sind, daß .sie ein Stickstoffatom gemeinsam haben, darstellt,
v/obei B mit einem in #») -Stellung zu einem Ringstickstoffatora befindlichen Kohlenstoffatom und der rechte Formelteil mit einem anderen "s.ubstituierbaren Kohlenstoffatom vcn "Het" verbunden ist,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, iw die Zahlen 0 oder 1,
X Wasserstoff, eine niedero Alkylgruppe odar oine nicclore ■Acylgruppo, '
309818/1178
»AD
B ein Bindestrich, wobei für den Fall, daß m die Zahl 1 bedeutet, B auch eine Vinylgruppe sein kann und R, R, und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylmercaptoalkylgruppe, wobei zwei der Reste R, R, und R^ zusammen mit dem N-Atom auch einen aliphatischen 5- oder 6~Ring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 weitere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, bedeuten,
deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung •derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln. . -
Es wurde nun in Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I1 eine überraschend gute Harnwirksamkeit aufweisen und deshalb insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfekten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach NitrofuranDerivate der allgemeinen Formel I *,
in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Het ein Triazolopyridazinoder Thiadiazolsystem und R eine Dialkylaminogruppe, acylierte Aminogruppe, acylierte Aminoalkylaminogruppe, Carbalkoxyalkylaminogruppe, Horpholxnogrtappe oder in 4-Stellung durch Hydroxyl, Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierte Cycloalkylamino-, Piperidino oder Piperazinylgruppe darstellt,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
• -Av
178
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I1 werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II,
' (II)
Het—N = CH-O-R1
in welcher X und Het die obengenannte Bedeutung haben und R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, bzw. deren Salze mit Verbindungen "H - R, in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,
■ umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen I1 d
■ in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt oder die Gruppe R in an sich bekannter Weise verändert.
Die Verbindungen II lassen sich mit H-R vorteilhaft in Alkohol oder Dioxan unter Erwärmung umsetzen. In manchen Fällen kann die Reaktivität der Verbindungen II dadurch gesteigert werden, daß man diese vor der Umsetzung in entsprechendsAdditionssalze von -Minöralsäuren, z.B. in die Hydrochloride, überführt.
Wenn die Gruppe R eine Acylamino- oder cycloalkylaminogruppe darstellt'/ dann kann diese nach der Herstellung des Grundgerüsts mit üblichen Acelierungsverfahren, z.B. mit Säureanhydriden oder Isocyanaten, bzw. Alkylierungsverfahren, z.B. mit Alkylhalogeniden, ™ aus einer Aminogruppe hergestellt werden.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen II erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III,
j] (in)
Het—N
in der X und Het die oben angegebene Bedeutung haben,
mit entsprechenden Orthoestern oder durch Umsetzung entsprechender η5orfercr rarbonylderivate (wio ζ.B. N-Acetylderivate) mit Trialkoxon i umί 3 u^r aboraten.
30981S/117Ö
Man stellt die-pharmakologisch vertraglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der basischen Verbindungen der Formel I1 mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen ι sich z. B. Salzsäure/ Schwefelsäure/ Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure. Essigsäure/'Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure/ .Maleinsäure; Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.
Die Substanzen Γ können in flüssiger oder* fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ ,oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. .Tartrat- oder • Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie A'thylendiamintetraessigsäure) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose/ Mannit/ Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calcium phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I1 auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt·
In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert: ' , . . ; .
Λ « Λ A - »AD ORIGINAL
309818/1 178
Beispiel 1
3- (5-Witro--2 -furyl) -6- (carbaethoxyroethylamino-mothylen) -arainos-bria ν, ο 1 ο [4 τ 3-bj pyridasin
O,6 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-ö-aethoxymethylenamino-s-triazolo{4r3-b_pyridazin in 12 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man un.ter Rühren bei 50 - 60°C mit 0, 3 ml Aminoessigsäursii-chyl-ester, läßt 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren, saugt dann das angefallene feste Produkt ab, wäscht es mit Dio::ar> und Äther und kristallisiert es (0, 62 g) aus 8 ml einer Mischung von 80 % Dioxan und 20 % Dimethylformamid unter Verwendung von Aktivkohle um, wobei 0,46 g der gewünschten, lichtempfindlichen Substanz vom Fp. 205/2OS C (Zers.) erhalten werden
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:
20 g 3-(5-Nitro-2~furyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin erhitzt man mit 400 ml ortho-Ämeisensäuretriäthylester und 6o ml Acetanhydrid 1,5 Stunden unter Rückfluß, verdünnt nach dem Erkalten mit 600 ml Benzol, gibt dann noch 400 bis 600 ml Äther zu, versetzt mit Aktivkohle, rührt einige Zeit durch, saugt ab, wäscht gründlich mit Benzol nach, dampft das Filtrat im Vakuum schonend auf ein Volumen von ca. 2 50 ml ein, saugt die angefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Isopropanol und Äther und trocknet sie bei 800C im Vakuum. Man erhält so 12,3 g 3- (5-Nitro~2-furyl) -6-äthoxyrnethylenamino-s-triazolo [4, 3-bJ λ pyridazin (Fp. 19O/192°C); äie Substanz sollte unter Luftausschluß aufbewahrt werden. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 70 % Benzol und 30 % Dioxan hat die Substanz einen. Schmelzpunkt von 193 - 195°C.
«AD
3098 18/1170
Beispiel 2
3- (5~Nitro-2-furyl)-5- (carbaethoxymethylamino-methylen) -amino-1, 2, 4-thiadiazol
1,07 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl) -5-aethoxymethylenamino-l, 2,4-thiadiazol (Fp. 129/160OC), welches aus 3~(5~Nitro-2-furyl)-5-amino-1,2,4-thiadiazol und überschüssigem Orthoameisensäuretriäthylester durch zweistündiges Rückflußkochen erhalten wird, löst man in 2 5 ml Mischung von Benzol-Dioxan 1:1 in der Hitze, gibt bei 10 C unter Rühren o# 6 ml Aminoessigsäure-aethylester zu, saugt nach einständigem Nachrühren«bei IO C ab, wäscht mit Benzol und Äther und kristallisiert das so erhaltene Produkt (0, 91 g, Fp. 180/186°) aus 5 ml Dioxan um, wobei 0,59 g der gewünschten Substanz erhalten werden (Fp. 194/196°C).
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:
32.7 g rohes 5-Nitro~2-furamicUn-hydrochlorid (Fp- 232-234 C) suspendiert man in 910 ml absolutem Aceton, trägt unter Rühren' 32 g Trichlorjaethylsulfenvlchlorid ein, tropft dann bei 0 bis 5°C 91 ml Triäthylaiiiin in 20 Minuten zu, rührt 40 Minuten und anschließend 2 Stunden bei 50 bis 55 C. Mach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene Triathy.lr.minhydrochlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, reibt den Eindainpf rückstand mit Wasser an, stellt mit Matriuraacetat auf etwa pH 5 ein, saugt vom Ungelösten ab, reibt das noch feuchte Material mit Methanol an, saugt ab, wäscht mit Methanol nach und erhält nach dem Trocknen im Vakuum bei 80°C 17,5 g rohen 3-(5--Nitro-2-f uryl)-5-chlor-l, 2 ,4-thiacUassol vom Fp. 160-1620C, welches ims Methanol-Dioxan '1:1 unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert werden kann; Fp. 167-168°C.
13.8 g des so erhaltenen Rohproduktes löst man in einer Mischung aus 500 ml Äthanol und 15O ml Dioxan, leitet
«A0 ORIGINAL 30 98 18/ 1*^7 8
4 Stunden bei 70°C unter Rühren Ar.inioniakgas ein, vorsetzt die Lösung mit /iktivkohie, saugt heiß ab, engt das klare Filtrat im Vakuum auf ca. 70 ml ein, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Äthanol, Wasser und zuletzt mit Äther und erhält so 7,5 g rohes 3-(5~Nitro-2-furyl)-5-amino-l,2 ,4-thiadiazol; Fp. 277-278°C {Zers.).
Beis'piel3
3-(5-Hitro-2-furyl)-6-(acetamidomethylen)-amino-s-triazolo L4r 3-b j · pyridazin
0,57 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(aminoτnetl·ιylen}-amino-s-triazolo [4^3-pyridazin rührt man zwei Stunden bei 60 C mit 12 ml Acetanhydrid, saugt dann ab, wäscht das erhaltene Produkt mit Acetanhydrid und Äther und kristallisiert es (0,55 g-, .Fp. 25O/26O°C, Aufsch.) aus 7 ml Dioxan-Dimethylformamid-Gemisch 1:1 um, wobei 0,35 g der gewünschten Verbindung erhalten werden (Fp. 258/260OC Zers.)
Das Ausgangsprodukt wird Wie folgt erhalten:
0,9 cj 3~(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylenamino-s--triazolot4, 3-b]-pyriäazin löst man in 20 ml absolutem Dioxan, leitet bei 50 C ca. 5 Minuten lang Aramoniakgas 'durch, rührt dann noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nach, saugt nach dem Erkalten ab, wäscht mit Dio und erhält so O,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(aminoinethylen-amino)-s triazolo[4,3-b]pyridazin, welches nach Uinkristallisation aus 35 ml Dimethylformamid als intensiv gelbes Pulver anfällt; Fp. 269-272°C (Aufschäumen). -■ ·
.A
bad 309818/1178
Beispiel 4
3-(5~Nitro~2-furyl) -6- (methylcarbamoyl-amidomethylen) -amino-striazolo [4t3-bJpyridazin
0,46 g Methylisocyanat in 20 ml abs. Pyridin gelöst, versetzt man mit 1,08 g 3-{5-Nitro-2-furyl) ~6- (aminomethylen) -amino-s-triazolo-Dl.3-bjpyridazin, rührt eine Stunde bei 100 C nach, saugt nach dem Erkalten die feste Substanz ab, wäscht mit Pyridin und mit Äther nach und erhält 1,1g der gewünschten Substanz. Fp. 234/236°C (Zers.
B eis pi e 1 " 5
3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-l-piperazinyl-methylen) -amino-striazolo C4,3-b3pyridazin
0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-(äthoxymethylenamino)-s-triazolo-[4,3-b3-pyridazin werden in 20 ml heißem Dioxan gelöst und unter Rühren mit 0,6 g N-Methylpiperazin bei 50°C versetzt. Man saugt nach 15 Minuten das entstandene Kristallisat ab und kristallisiert aus 15 ml eines Gemisches von 70 % Dioxan und 30 % Dimethylformamid um, wobei 0,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-l-piperazinylmethylenamino)-s-triazolo-£4,3-bJpyridazin erhalten werden; Fp. 247-248°C.
Beispiel 6
• 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-(cyclohexylaminomethylen)-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin
Eine 60°C heiße Lösung von 1,2 g 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-äthoxymethylen-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin in 30 ml Dioxan wird rr.it 0,7 ml Cyclohexylamin tropfenweise versetzt, 15 Minuten nachgerührt und abgekühlt, wobei Kristallisation eintritt. Nach Absaugen und Waschen mit Dioxan und Äther erhält man nach dem Trocknen 0,9 g der gewünschten Substanz in dünnschichtchromatographinch einheitlichen, gelben Kristallen vom Fp. 212-215°C.
30 98 18/Λ.17 8
Elementaranalyse und Spektrum bestätigen die angegebene Struktur. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
5-Nitro-thiophen-2-aldehyd wird in Alkohol mit 3-Hydrazino-6-chlorpyridazin zum Hydrazonj( Fp. 283 C Zers.) umgesetzt. Dieses wird in Eisessig mit Bleitetracetat oxydativ cyclisiert. Das so erhaltene 3-(5-Nitro-2-thienyl) -e-chlor-s-triazolofjl, 3-bJpyridazine Fp. 215-217°cJ wird in üblicher Weise durch Umsetzung mit Phthalimid-Kalium und nachfolgende Säurespaltung zum 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-amino-s-triazolof^/3-bjpyridazin aminiert. Die Aminoverbindung wird mit Orthoameisensäuretriäthylester in Gegenwart von Acetanhydrid erhitzt, wobei 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-äthoxymethylen-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin erhalten wird (Fp. 18o - 182°C).
Beispiel 7
3- (5-Nitro-2-furyl) -e-Ccyclohexylaminomethylen) -amino-s-triazoio ΪΑ j 3-b3 pyr idazin
O,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo U,3-bjpyridazin in 15 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man bei 5O--6O°C-unter Rühren mit 0,6 ml Cyclohexylamin, hält 15 Minuten auf dieser Temperatur, versetzt nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 50 ml Äther und kristallisiert das ausgefallene Material (0,66 g) aus 20 ml Dioxan-Benzol (1:1) unter Verwendung von Aktivkohle um, wobei 0,45 der" gewünschten Verbindung erhalten werden (Fp.. 201°C) .
B e i s ρ i e 1 8
3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (4-hydroxypiperidino-methylen) -sinino-striazolo [4? 3-b.j pyridazin
0, 9 g 3-(5"-Nitro-2-furyl) -6-äthoxymethylenamino-s-fcriazolo L4,3-blpyridazin in 15 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man mit 0,6 g 4~Hydroxypiperidin bei 5O-6O°C, läßt 15 Minuten bei dieser Temperatur reagieren, saugt dann bei Raumtemperatur das feste Material ab, wäscht mit Dioxan und Äther und erhält so 0,83 g der gewünschten Substanz. (Fp. 23O/2 36°C).
309818/1178
JO
Beispiel 9
3-(5-Nitro-2-furyl·) -6-(4- β -hydroxyathyl-piperidino-methylen) -amino-s-triazolo[4,S-b^
Aus O, 9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6—äthoxymethylenamino-e-triazolo £4.3--b3pyridazin und 0,77 g 4 -(ß-Uydroxyäthyl) -piperidin erhäli man analog Beispiel 8 0,98 g der gewünschten Verbindung, (Fp. 208/2130C).
Beispiel IO
3-(5-Nitro-2-thienyl) -e-Cmorpholinomethylen) -amino-s-triazolo-/~4, 3 -b*1 pyr idaz in
2,4 ß N-Porii'iylinorpholin werden in 9 ral Dioxan gcloest, 1,9 £il Phosphoroxychlorid zugotropft und die erhaltene Loeoung i Stunde bei 25° iiachgeruehrt. Dann werden 2,6 g 3-(5-Hitro~2-thienvl)~ ~6-amino-s-triazolo[443-b]pyridaain zugegeben und mit 6 ml Dicxan nachgespuelt. D'ie duennfluescige Suspension wird 1,5 Stunden bei 35-40° nachgeruehrt und ueber Nacht bei Bamatemperatur aufbewahrt. Dann saugt nan ab, vaescht rait Dioxan und traegt die Kristalle in Eiswasser ein. Nach Neutralisieren mit verd. waessrigeia Ammoniak saugt man erneut ab, waesehi rait V/asser und Methanol und erhaelt so 1,7 g = 40 cp 3-(5-3Titro-2-thienyl)-6-(norpholincmethylen)-anino-s-triaHolo[4,3-b]pyridasin. Aus Dimethylformamid unter Kohlezusatz umkristallioiert, schmelzen die gelben Ilristaile bei 228-231°.
Spektren und Elementaranalysebestätigen die Struktur. Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:
5-Nitro-thiophen-2-aldehyd wird in Alkohol mit 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin zum Hydrazon, F. 283° Z., umgesetzt. Dieses Wird in Eisessig mit Bleitetracetat oxydativ cyclisiert. Das
3098 18/1178 BAD °
so erhaltene 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6-c>ilor-s~triazolo £4, 3-b]-pyridazin( F. 215 - 217°) wird in üblicher Weise durch Umsetzung mitPhthalimid-Kaliura und nachfolgende Säurespaltung aminiert. Fp. des Rohprodukts 24O°C.
Beispiel 11
3-(5-Nitro-2-thienvl)--6-(dimethvlaminoinethvlen)-amino-s-tria2olo 14,3-bIpyridazin
0,8 g 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-amino-s-triazolo (.4, 3~bjpyridazin werden in einer Mischung aus 3 ml Η,ΐϊ-Dimethylformamid und
1 ml NjH-Difflethylfornaraid-diaethylacetal suspendiert und
2 Stunden im Vasaerbad unter Kixehren erhitzt. Danach wird abgekuehlt, abgesaugt und der Rueckstand mit ΙΪ,Ιΐ-Dimethylforruaujid gewaschen. Es werden so 0,4 g - 4I c/> 3-(5-liitro-2- -thienyl)-6-(diiaethylaininoiaethylen)-a!nino-G~triazolo[4j3-^] pyridazin vom Fp. 247-249° erhalten. Kach dem Umkristallisieren aus Η,ϊϊ-Diraethylforiaainid unter Eohlesusatz schmelzen die gelben Kristalle bei 249-252°. Spektren und Elementaranalyse bestaetigen die Struktur.
Beispiel 12
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[(2-acetaminoäthyl)-aminomethylen]-aminos-triazolo(4,3-b]pyridazin
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-äthoxymethylenamino-s-triazolo [4#3-b]pyridazin und N-Acetyl-äthylendiamin in Dioxan die gewünschte Verbindung in gelblichen Kristallen vom Fp. 176-181°.
Elementaranalyse und Spektrum bestätigen die angegebene Struktur
309818/1178

Claims (1)

1, Nitrofvuranderivate der allgemeinen Formel Γ:
(I1)
in der X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Het ein Triazolopyridazin- oder Thiaäiazolsystem und R eine Dialkylaminogrui> pe, acylierte Aminogruppe, acylierte Aminoalkylaminofe gruppe, Carballcoxyalkylaminogruppe, Morpholinogruppe oder
in 4-Stellung durch Hydroxyl, Alkyl oder Hydroxyalkyl substituierte Cycloalkylamino-, Piperidino- oder Piperaz.inylgruppe darstellt,
sowie deren phai'makologisch verträgliche Salze.
2. 3- (5-Mitro-2-furyl) -6- (carbaethoxymethylamino-methylen) -amino-s- |4, 3-bj pyr idazin
3. 3- (5-Nitro-2-furyl) -5- (carbaethoxymethylamino-methylen) -amino-1,2,4-thiadiazol . .
W 4. 3-(5-Nitro-2~furyl)-6-(acetamidomethylen)-amino-s-triäzolo[4,3-bJ-pyridazin
5. 3-(5-Ni tro-2-furyl) -6- (methylcarbamoyl-amidomethylen) -amino-s- triazolo[_4, 3-bJ pyridazin
6. 3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-l-piperazinyl-methylsnamino) -striazolof4, 3-bJ pyridazin
, .3- (S-Niiro^-thit^nyl) -6- (cyclohexyluminoir.ethylen)^aminQ-s~ triazolof4,3-bipvriäazin
Ü. 3- {5—Ni i t o-'-'-fuiyl) -6- (cylohexylamino-rO-thylen) -amino-n-triar.olo-[4, 3-bj pyr i da;- :i η
309818/117 8
9. 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-hydroxypiperidino-methylen)-amino-striazolo[4,3-bj'pyridazin
10. 3-(5-Nitro~2-fury1)-6-(4-ß-hydroxyaethy1-piperidino-methylen)-amino-s-triazolo [4, 3-bJpyridazin
11. 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-(morpholinomethylen)-amino-s-triazolo-[4, 3-b3 pyridazin
12. 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6- (dimethylaminomethylen) -amino-s-tr iazolo-{4# 3-b3pyridazin
13. 3-(5-Nitro-2-furyl) -6-[ (2-acetaminoäthyl) -aminomethylen] -amino'- i s-triazolo[4,3-b]pyridazin
4;. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Porinel I1
(I1)
He t N = C R
in der X ein Sauerstoff oder Schv/efelatom, Heb ein Triazolo pyridazin- oder Thiadiazolsystein und R eine Dialkylamino-• gruppe, acylierte Aminogruppe, acylierte Aminoalliylamino-gruppe, CarbalkoxyalKylaminogruppe, Morpholinogruppe oder in 4-Stellung durch Hydroxyl, Alkyl odor Hydroxyalkyl s\u>stituierte Cycloalkyleimino-, Piperidino- oder Piperazinylgruppe darstellt,
sowie deren phcirrncikologisch verträgliche Salze.
3 0 9 8 ] 0 / I 1 7 8
zeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
II
] He t N =
HO? __JI Ij Het N = C- 0-R1
H .
in der X und Het die oben angegebene Bedeutung haben und R. eine niedere Alky!gruppe darstellt
mit einem AmLn der E'ormel II - R
in der R die oben angegebene Bedeutung hat
umsetzt und gev/ünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen I1 in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt oder die Gruppe R in an sich bekannter Weise verändert.
15. Verwendung von Nitrofuran-Derivaten der allgemeinen Formel I1 und von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobLaHer Wirkung. )
aL6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I1, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
SAD ORfGiNAL 309818/117 8
DE2153902A 1970-06-19 1971-10-29 Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben Pending DE2153902A1 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2153902A DE2153902A1 (de) 1971-10-29 1971-10-29 Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben
US05/290,682 US3957766A (en) 1970-06-19 1972-09-20 Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions
IL40639A IL40639A0 (en) 1971-10-29 1972-10-22 Novel nitrofuran derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
ZA727504A ZA727504B (en) 1971-10-29 1972-10-23 Nitrofuran derivatives and the preparation thereof
DD166425A DD102387A5 (de) 1971-10-29 1972-10-23
ES407933A ES407933A2 (es) 1971-10-29 1972-10-24 Procedimiento para la preparacion de derivados de nitrofu- rano.
GB4893772A GB1348088A (en) 1971-10-29 1972-10-24 Nitrofuran and nitrothiophene derivatives
AR244808A AR197008A1 (es) 1971-10-29 1972-10-25 Procedimiento para la preparacion de derivados de nitrofurano y nitrotienilo
NL7214621A NL7214621A (de) 1971-10-29 1972-10-27
AT917072A AT320628B (de) 1971-10-29 1972-10-27 Verfahren zur Herstellung neuen heterocyclischer Verbindungen und ihrer Salze
AT61874*7A AT327883B (de) 1971-10-29 1972-10-27 Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen und ihrer salze
AT61774*A ATA61774A (de) 1971-10-29 1972-10-27 Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen und ihrer salze
AT61874*A ATA61874A (de) 1971-10-29 1972-10-27 Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen und ihrer salze
FR7238198A FR2158313B2 (de) 1971-10-29 1972-10-27
AT61774*7A AT327882B (de) 1971-10-29 1972-10-27 Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen und ihrer salze
HUBO1401A HU164715B (de) 1971-10-29 1972-10-27
AU48277/72A AU467712B2 (en) 1971-10-29 1972-10-27 Nitrofuran and nitrothiophene derivatives and their preparation
PL1972158524A PL82632B1 (de) 1971-10-29 1972-10-28
JP47108772A JPS4852769A (de) 1971-10-29 1972-10-30
AR249345A AR197054A1 (es) 1971-10-29 1973-07-30 Un procedimiento para la preparacion de derivados de nitrofurano y nitrotienilo
AR249346A AR197055A1 (es) 1971-10-29 1973-07-30 Un procedimiento para la preparacion de derivados de nitrofurano y nitrotienilo
SU2018983A SU509235A3 (ru) 1971-10-29 1974-04-19 Способ получени производныхнитрофурана или нитротиофена
SU2018982A SU511006A3 (ru) 1971-10-29 1974-04-19 Способ получени производных нитрофурана или нитротиофена

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2153902A DE2153902A1 (de) 1971-10-29 1971-10-29 Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2153902A1 true DE2153902A1 (de) 1973-05-03

Family

ID=5823698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2153902A Pending DE2153902A1 (de) 1970-06-19 1971-10-29 Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS4852769A (de)
AR (3) AR197008A1 (de)
AT (5) AT327882B (de)
AU (1) AU467712B2 (de)
DD (1) DD102387A5 (de)
DE (1) DE2153902A1 (de)
ES (1) ES407933A2 (de)
FR (1) FR2158313B2 (de)
GB (1) GB1348088A (de)
HU (1) HU164715B (de)
IL (1) IL40639A0 (de)
NL (1) NL7214621A (de)
PL (1) PL82632B1 (de)
SU (2) SU511006A3 (de)
ZA (1) ZA727504B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2222834A1 (de) * 1972-05-10 1973-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-amidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
WO2004058769A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazolopyridazines as protein kinases inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1527537A (fr) * 1966-06-18 1968-05-31 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-nitrofurane et du 5-nitrothiophène

Also Published As

Publication number Publication date
AT320628B (de) 1975-02-25
HU164715B (de) 1974-04-11
SU511006A3 (ru) 1976-04-15
AR197055A1 (es) 1974-03-08
IL40639A0 (en) 1972-12-29
AU4827772A (en) 1974-05-16
ATA61774A (de) 1975-05-15
NL7214621A (de) 1973-05-02
AT327882B (de) 1976-02-25
AR197008A1 (es) 1974-03-08
DD102387A5 (de) 1973-12-12
ATA61874A (de) 1975-05-15
FR2158313A2 (de) 1973-06-15
ES407933A2 (es) 1975-11-01
ZA727504B (en) 1973-08-29
AT327883B (de) 1976-02-25
FR2158313B2 (de) 1976-04-23
GB1348088A (en) 1974-03-13
JPS4852769A (de) 1973-07-24
AU467712B2 (en) 1975-12-11
PL82632B1 (de) 1975-10-31
AR197054A1 (es) 1974-03-08
SU509235A3 (ru) 1976-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60204718T2 (de) 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
DE69805787T2 (de) Verbindungen zur hemmung der magensäuresekretion
DE19649460A1 (de) Neue substituierte Pyrazolderivate
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0497852A1 (de) Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
EP0266558A2 (de) 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69533194T2 (de) PYRAZOLO(3,4-g)CHINOXALINE ALS PDGF-REZEPTOR PROTEIN TYROSIN-KINASE INHIBITOREN
DE3850861T2 (de) Imidazochinoxalinverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung.
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0130461A2 (de) Neue Imidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69712608T2 (de) Protonenpumpinhibitoren
DE3835842A1 (de) Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DD254007A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ester-beta-carbolinderivaten
DE3623300A1 (de) 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3040950A1 (de) Pyridothienotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antiallergiemittel
DD262230A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4,5-dihydro-oxazolen
DE2153902A1 (de) Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE68913167T2 (de) Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
EP0268178A1 (de) Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3524067A1 (de) Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE2215999C3 (de)
DE2109577A1 (de) Antimikrobiell wirksame Nitrofuran Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2113438A1 (de) Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
OHA Expiration of time for request for examination