DE2155132A1 - l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder-phenylthic~propyl)-piperazin-Derivate - Google Patents

l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder-phenylthic~propyl)-piperazin-Derivate

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DE2155132A1
DE2155132A1 DE19712155132 DE2155132A DE2155132A1 DE 2155132 A1 DE2155132 A1 DE 2155132A1 DE 19712155132 DE19712155132 DE 19712155132 DE 2155132 A DE2155132 A DE 2155132A DE 2155132 A1 DE2155132 A1 DE 2155132A1
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John Christopher Dr. Ash; Snarey Michael Dr. Sandwich; Kent Danilewicz (Großbritannien). M
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

I)R. ING. F. WUKSTHOFK
I)R. E. v.TECIIM A XX DH. IXG. I). BKHRKXS
I)IPL. i>:g. r. goktz PAT ΕΧΤΛΧ WA I.T E
8 MUiVCHKX 00
SCHWF.IGEHSTHASSE S
TELKX 5 24 070
TKI.KGItAMMK : PnOTEC-tP.lTE.VT -Mt'XCIIKX
1A-40 420
B es ch reibung zu der Patentanmeldung
PPIZER CORPORATION
Calie 15 1/2 Avenida Santa Isabel Colon, Panama
betreffend
1 -^-Hydroxy-^-phenoxy- oder-phenylthio-propyl)-piperazin-
Derivate
Die Erfindung betrifft 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder ■■phenylthio-propyl)piperazin-Derivate und besonders solche, bei denen die Phenoxy- oder Phenylthiogruppe eine Acylaminogruppe und der Piperazinring einen Aralkyl-Substituenten in 4-Stellung enthält.
Die «rfindungsgemäßen Verbindungen, die als Regulatoren für das Cardio-vascular-System und besonders zur Behandlung von Hypertension geeignet sind, besitzen die allgemeine
Formel
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^S X-CH9CHCHpH N-AIk f Vy (I)
in der R eine Acylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oder
Halogenetom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Alk ein zweiwertiger, gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 Ms 4 Kohlenstoffatomen ist, "bei dem die freien Valenzen durch eine Kette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind und X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet. Die Erfindung betrifft auch die
2
Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffetorn ist und die N-Oxide und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
In der oben angegebenen Formel kann der -&Cylrest der Acylaminogruppe, der durch R angegeben ist, abgeleitet sein von einer Mono- oder Dicarbonsäure oder einer Sulfonsäure und die Acylaminogruppe kann eine der Formeln
R4COIi(R5)-, R4SO2N(R5)- oder R6
besitzen, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere
'Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkylgruppe und R einen zweiwertigen, aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet.
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Beispiele für derartige Acy!aminogruppen, die als Rest R geeignet sind, sind die Eormamido-, Acetamido-, Propionamido-, Crotonamido-, Benzamido-, Phenylacetamido-, Methansulfonamido- und p-Toluolsulfonamidogruppen sowie N-Kethyl- und H-lthylderivate dieser Verbindungen sowie die Succinimido- und Phthalimidogruppe.
Wenn entweder R , R oder R^ eine niedere Alky!gruppe bedeutet, so ist es günstigerweise eine Methylgruppe und jede niedere Alkoxygruppe ist günstigerweise eine Methoxygruppe.
In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder"
in Zusammenhang mit einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe,
enthält daß diese Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome/una mit "Halogenatom" ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom gemeint.
Beispiele für die Gruppe Alk sind die Äthylen-, 1- oder 2-Methyläthylen-, 1- oder 2-Äthyläthylen-, 1,1-, 2,2- oder 1,2-Dimethyläthylen-, Trimethyläthylen-, 1-, 2- oder 3-Methylpropylen-und Tetramethylengruppe.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der .erfindungsgemäßen Verbindungen können von Säuren hergestellt werden, die nicht toxische Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Anionen bilden,wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Haleat, Pumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glukonat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten Trägern verabreicht, die je nach .der beabsichtigten Art der Verabreichung und der üblichen
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pharmazeutischen Praxis ausgewählt werden. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, enthaltend solche Hilfsmittel wie Stärke oder Lactose oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Exeipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Geschmacksstoffe oder Farbstoffe. Sie können parenteral, ζ·Β* intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Pur die parentarale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere lösliche Stoffe, z.B. ausreichend Salz oder Glukose e&tha Itai/um die Lösung isotonisch zu machen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein, Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Epoxids der Formel
mit einem N-substituierten Piperazin der Formel
φ ™ t
HIi H-AIk-(^ \\
mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis ,1000C innerhalb von 2 bis 24 h. Äthanol ist ein geeignetes Lösungsmittel und die Reaktion wird dann vorzugsweise unter Rückflußbedingungen durchgeführt.
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Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen,
2
in denen R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden durch Umsetzung dee N-substituiert en Piperazine mit einem Chlorhydrin oder einem Äther hiervon der Pormel
-X-CH0CHCH0Cl
indem man die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol löst, das eine Base, wie Natriumcarbonat enthält und unter Rückflußbedingungen bis zur vollständigen Reaktion erhitzt.
Derartige Verbindungen können auch hergestellt werden
durch Umsetzung des Epoxide oder Chlorhydrins mit Piperazin
unter Bildung nach beschriebenen Verfahren / einer Verbindung der Pormel
CH9 OHCH0N
die dann umgesetzt wird mit einer
Verbindung der PormeI
. X-AIk
in der X ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere geeignete abspaltbare Gruppe, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe bedeutet,
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Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe R ersetzt ist durch eine Aminogruppe, können hergestellt werden aus den erlindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch saure Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen unter Eückflußbedingungen in wäßriger Salzsäure. Me Produkte können dann in die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen durch Acylierung, z.B. mit dem entsprechenden Säurechlorid oder-anhydrid umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, in denen R eine Formamidogruppe ist, wobei mit 90-prozentiger Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel erhitzt/oder eine Imidogruppe, in^dem man mit einem Anhydrid einer Dicarbonsäure erhitzt oder eine SuIfonamidogruppe, indem man mit einem aliphatischen oder aromatischen SuIfonylchlorid zusammen erhitzt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Alkyl-
P gruppe bedeutet und Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch übliche Alkylierung oder Veresterung von Verbindungen hergestellt werden, in denen
2
R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in der D- und L-optisch aktiven isomeren Form und die Erfindung | betrifft sowohl diese beiden Isomeren als auch das raeemische Gemisch. Die üblichen Verfahren, bei denen man von einem Epoxid, einem Chlorhydrin oder einem Äther hiervon ausgeht, können angewandt werden, um optisch aktive Isomere herzustellen, indem man von dem entsprechend substituierten Epoxid 2-Propanol-oder 2-Alkoxypropanenantiomeren ausgeht. Wahlweise kann das raeemische Produkt, das nach einer der oben angegebenen Methoden erhalten worden ist,/nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist, aufgespalten werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antihypertensive Aktivität, die durch ihre Fähigkeit gezeigt werden konnte, den Blutdruck von Tieren herabzusetzen, deren Blutdruck experimentell erhöht worden war. Z.B. können sie den
nicht
Blutdruck von/bewußtlosen hypertensiven Ratten herabsetzen, wenn sie subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg oder von hypertensiven Hunden, wenn sie oral in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht werden.
Bevorzugte Yerbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, in denen R eine niedere Alkylcarbonamidogruppe,
7 7
d.h. eine Gruppe der Formel R CONH bedeutet, wobei R' eine
1 2
niedere Alkylgruppe ist, R und R jeweils Viasserstoffatome und Alk eine Äthylengruppe bedeuten.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel
A) Zu einer heißen Lösung von 3»5 kg wasserfreiem Piperazin in 2 1/2 1 Dimethylformamid, die auf einem Dampfbad erhitzt wurde,wurden unter Rühren 500 g 1-(2-Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan augegeben, das sich schnell lösie. Die Lösung wurde 2 1/2 h weiter erhitzt. Nach dieser Zeit zeigte die Dünnschichtchromatographie, daß die Reaktion vollständig war.
Es wurden weitere 2 1/21 Dimethylformamid zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei eine große Menge Piperazin auskristallisierte. Dieses wurde abfiltriert und das Filtrat im "Vakuum eingedampft, wobei ein Öl entstand. Dieses wurde in einer neuen Menge Dimethylformamid gelöst und die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 15 1 Wasser und 2 1 Methylenchlorid
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zugegeben und das Gemisch. 1/2 h gerührt und die entstehende Lösung über Nacht stehengelassen. Der aus der Lösung auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriertiabwechselnd mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 410 g rohes 1-(2-Acetamidophenoxy)-3-perazinylpropan- 2-ol, Fp. 88 bis 920C.
B) Ein Gemisch aus 8,8 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produktes, 5,1 g 2-(2-Methoxyphenyl)-äthylchlorid, 2,5 g SFatriumbicarbonat und 80 ml Äthanol wurde insgesamt 36 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt« Feste Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat im Yakuam zu einem Öl eingedampft, das auf die übliche ¥eise in das Oxalat übergeführt wurde. Das rohe Qxalat wurde zweimal aus Wasser und einmal aus Methanol umkristallisiert» Man erhielt 1,1 g 1 ~( 2-Acetamid ophenoxy)-3-/4~(2-f2-methoxypheny ljäthyl)pipera zin-1-yl7-propan-2-ol-dioxalat als weiße Kristalle, Fp. 206- 2080G.
Analyse
berechnet für C24H33Ii5O4^C2H2O4: C, 55,4; H, 6,1; S, 6,9 #
gefunden : C, 55,1; H, 6,0; M", 6,7 #
Patentansprüche
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    <ΛΪ 1-(2-Hydro:xy-3-phenoxy- oder -phenylthiopropyl)-
    piperazine der allgemeinen Pormel
    -CH-CHCH0N OR
    -Alle
    der R eine Acylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogen-
    atom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom
    ■ζ
    oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe,
    en-
    Alk ein/zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen freie Valenzen durch eine Kette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen getrennt sind,und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
    2 die Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und die N-Oxide und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η c h η e t , daß R eine niedere Alkylearbonamidogruppe,
    ζ e i
    1 2
    R und R jeweils ein Wasserstoffatom und Alk eine Äthylen
    gruppe bedeuten.
    - 10 -
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    I yj \J I \J
    - 10 - 1A-40 420
  3. 3. 1 - (2-Ac etaniid ophenoxy }-3-/%- ( 2- {2-methoxyphenyl} äthyl) piperazin-1-yl7~propan-2-ol und dessen pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.
  4. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
    6292
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DE19712155132 1970-11-06 1971-11-05 l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder-phenylthic~propyl)-piperazin-Derivate Pending DE2155132A1 (de)

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