DE2155152A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

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Dr. R. Koeni^obergc; - DIpl.-Phys. R. Hoisbauor - Pr. F, ^umote in \un.

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EiANKFiAUS H. AUFHAUSEK

8 MQNCHeN 2, BRAUHAUSCTRASSE /,/III

I-I-"! 61

KOHIHKLIJIiE IiEDERTAlU)SCHE GIST-EN SPIRITUSPABRIEK Ή.V., 1 Wateringüeweg, Delft/NIEDERLAFOE

"Vorfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ^-substituierten Derivaten der 6-Aminopenicillansäure und der T-Aminocephalosporansäure.

Es ist bekannt, daß basische Katalysatoren, wie Pyridin und Triäthylamin bei der Reaktion von Isocyanaten mit Carbonsäuren zur Begünstigung der Bildung des Ainidproduktes verwendet wurden. Derartige basische Katalysatoren, insbesondere Pyridin, wurden zur Herstellung von Cep.Ualosporinen und Penicillinen aus den entsprechenden 6-Isocyanatopenicillanüäureestern oder 7-Ioocyanato-cephalosporanGäure-

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estern durch Umsetzen Kit Carbonari tu* en verwendet, jedoch führte die Verwendung dieser Katalysatoren häufig zn in uiiervränecht ein Ausmaße eintretenden Uebenreshtionen (bei d on eil Harnstoffe gebildet v/erden).

Das folgende ReaktionsDchema erläutert cchci..::>tisch die Reaktionen, die ablaufen, vmnn eine 6-lsocyanaot-penicillansäure oder eine T-Isocyanato-cephalosporan.oäui'e, die geschützte Carboxylgruppen auf v/eisen, mit einer Carbon oäure umgesetzt werden.

0 A 0 0 B,C 2 Z-K=C=O + 2 Z ^f-C-OH ^ ^v 2 Z'-C-O-C-NH-Z >

(D (H) (HD

0
•d GO, 4 2 Z'-C-IiH-Z

o ⁰S

CO₂ + Z-HH-C-NH-Z + Z«-C-O-C-Z¹

(V) (VI)

worin Z den Penicillansäurerest oder einen Cephalosporansäurerest, dessen Carboxylgruppe (z.B. durch eine Trialkylsilylgruppe, eine Benaylgruppe oder eine Phenacylgruppe) geschützt ist und worin im Falle einer Gephaloaporanaäure auch

209823/1152 βΑΟ original

die Hydroxylgruppe geschützt iot_f bedeutet und Z¹ eine uiisubctituierte oder substituierte Kohloiivasoerstoffgruppe darstellt, deren Kohlenstoffatom in α-Stellung zu der Carboxylgruppe (Formel II) gesättigt ist, d.h. nicht durch eine Doppel- oder Dreifach-Lindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden ist oder Teil eine:.; Arylringes bildet und die Kohlenwasserstoffgruppe keinen gegenüber der Isocyanatgruppe reaktiveren Subctituenten als die Carboxylgruppe Gelbot auf v/eist. Die Reaktion A zwischen dem Isocyanat der Formel I und der Carbonsäure der Formel II führt zu einem gemischten Anhydrid der Formel III, das über den Weg B das gewünschte Amidreaktionsproduk^J' ier Formel IV und über den V/eg C (die unerwünschte llebc^reaktion) einen Harnstoff und ein Anhydrid bildet. Durch Begrenzen oder dui-ch Unterdrücken der Bildung von Harnstoffen und Anhydriden durch die oben als V.^reg C er laut arte uncrväin sehte Nebenreaktion können die Ausbeuten der Acylderivate der 6-Amino« penieillansüure oder der 7-Aminoccphalosporansäure der Formel IV gesteigert werden.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse Katalysatoren¹, die bislang zur HerStellung von Amiden aus Isocyanaten und Carbonsäuren nicht verwendet wurden, das Verhältnis des Veges B im Vergleich zum V/eg C erhöhen, wodurch in den meisten Fällen ein größerer Anteil des Amids der Formel IV gebildet wird als es bislang unter Verwendung von Pyridin und Triäthylamin als Katalysatoren möglich war.

Die erfindungsgemäß zur Steigerung der Bildung der Acylderivate der 6-AEinopenicillansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure gemäß der oben beschriebenen Reaktion verwendeten Katalysatoren entsprechen

BAD ORIGINAL 209823/115?

(a) der folgenden allgemeinen Formel VII

worin E. eine oder mehrere (vorzugsweise nicht mehr als zwei) 'Tuektronen freisetzende Gruppen, Z₀B. Uiedrigalkoxy-, Aryloxy-, Aryl-(nieärig)-alkoxy-, Silyloxy-, Di-(niedrigj-alkylatino-, Silyl-(niedrig)-alley lainino- oder Disilylaraino-Gruppen bedeutet, außen den Pyridinderivaten, die Elektronen freisetzende Gruppen in beiden 2- und 6-Stellungen tragen und deren Ii-Cbryde. Der Ausdruck "Silyl", wie er in dieser Beschreibung verwendet vird, bedeutet eine Tri-(niedrig)-alkylsilylgruppe. Vovzugnweise ist einen Elektronen freisetzende Gruppe, %-3. eine Hothoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe in der 4~Steilung des Pyridinkernes Vorhanden_o Beispiele geeigneter Pyridinkatalyßatox'en dieser Art sind 4-Kethoxypyridin und 4-Dimethylaminopyridin und die N-Oxyde dieser Verbindungen;

(b) den allgemeinen Pormeln:

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— 5

oüer

■^2^N-R₂

H
(VIII)

worin R₁ in der Formel Viii rXu Wasser at off atom oder einen Substituenten in der 4- und/o^er 5-Stellung, wie eine NiedrJoalkylgruppe, eine Niediigalkenylgrjppe (z.B. eine Yin.vl gruppe oder eine Allylgruppe), eine Niedx'igalkoxygruppe, eine Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe), eine Aryloxy gruppe, eine Aryl-(niedrig)-alkoxygruppe, eine Silyloxygruppe, eine Di-(niedrig)-alkylaminogruppe, eine Silyl-(niedi^vig)-alkylamino~ gruppe, eine Disilylaminogruppe oder r.-in Ha '.ogenatom und R₂ in der Formel VIII eine aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe, z.B. eine Medrigalkylgruppe oder eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, eine Silylgruppe (vorzugsweise eine Trimethylsilylgruppe), eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe od.r eine arylaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Benzylgruppe oder eine Styrylgruppe, bedeuten, X in der Formel IX einen Rest eines Kohlenwarjserstoff rings, der vorzugsweise 4 Kohlen stoff atome enthält und der ungesättigte C=C-Bindungen enthalten kann, R₁ eine oder mehrere Gruppen oder Atome der in der Formel VIII in bo-2Ug auf die Gruppe R₁ angegebenen Bedeutung und zusätzlich eine llitrogruppe bedeuten, sowie die N-Oxyde der Verbindungen der Formeln VIII und IX.

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Venn die GruppenR.. odor Rp eine Arylgruppo oder eine Gruppe, die einen Arylrest enthält, darstellen, kann die Arylgruppe substituiert sein, z.B. du..-*ch eine Alkoxy gruppe (z.B. eine Kethoxygruppe). Y,c versteht sich, daß die Verbindungen der PormelnIX, wenn X den Rest eines Benzolrings darstellt, Benzimidazole einschließen. Beispiele für Katalysatoren der Formel VIII und IX sind 1-Methylimiclazol, I-Benzylimidazol, 1 -Vinyliiaidazol, 5-Chlor-1 -metliylimidazol, 1 -liethylbenzimidazol, 1-Isopropylbenziaidazol, 1-Benzylbeiizimidazol, 5-Methoxy-i-phenylbenzisiidazol und 5-(oder 6)· Nitro-· 1-aethylbensiniidazol; und

(c) der allgemeinen Pormel A

(X)

worin R^ die oben bezüglich der Formel VIII angegebene Bedeutung besitzt und deren N-Oxyde. Ein Beispiel eines Katalysators der Formel X ist Imidazo-[1,2-a]-pyridin.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 6-Aminopenicillansäurederivate und 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formeln XI und XII

BAD ORIGINAL 209123/115?

Z · -C-IiII-

Il

■li

(Xl)

CH₅ -COOH

Z'-C-IIH-,-. oder it 0

COOH

(XII)

worin Z¹ die oben angegebene Bedpu^j,--.t g besitzt und E. ein "Wasser at of fat ora, eine Hydroxylgruppe oder eine Uiedrigacyloxygruppe (vori-vu/rs weise eine Acetoxygruppe) bedeutet, hergestellt, indem man 6-Isoc/ana.i o-penicillansäure, deren Carboxylgruppe (vorsugsv/eiüo durch, eine Cilylgruppe) genchütst ist oder ein T-Ißocyanato-cephalosporin der allgemeinen Formel XIII

O=C=W

CH₂R₄

COOH

(XIII)

deren -Carbosyljjruppeund Hydroxylgruppe (R₄) - falls vorhanden - (vorsu^KV/eise durch eine Silylgruppe) geschützt sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II

Z'-COOH

(II)

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ORIGINAL

.8- 2165152

worin Z¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Katalysators der Formeln VII, VIII, IX oder X oder in Gegenwart eines IT-Oxy de dieaer Verbindungen umsetzt, und man nach an sich bekannten Vorfahren die Gruppe(n), die dii Carboxylgruppe oder Hydroxylgruppe schützt, von der sich ergebenden 6-a.eylierten Aminopenicillansäure oder Y-soylicrten Aminocephalosporansäure abtrennt.

Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe ist, wird eine derartige Gruppe durch Hydrolyse abgetrennt. Ist diese Gruppe eine Benzyl gruppe oder eine Benzhydrylgruppe, so wird die Schutzgruppe durch Hydrieren entfernt und wenn die Schutzgruppe eine Pheracylgruppe ist, die einen Halogensubstituetiten (vorzugsweise in pa..'α-Siellung des Benzolringes) trsgen kann, kann diese Gruppe durch Behandlung mit basischen oder nukleophilen Mitteln entfernt werden« Mit den oben genannten Katalysatoren wird der Weg B in dem oben angegebenen Reelrfcjonsschema deutlich zu Ungunaten des Weges C begünstigt und weiterhin kann das Gleichgewicht A schneller erreicht weit. ^r3:-: α _? was su einer höheren Ausbeute im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren, bei denen Pyridin und Triäthylamin als Katalysator verwendet wurden, an gewünschtem Amidprodukt führt.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzonitril, Methylenchlorid oder Benzoesäuremethylester durchgeführt. Im allgemeinen sind extrem wasserfreie oder aprotische Bedingungen bevorzugt, jedoch werden insbesondere mit K-Oxydkatalysatoren bessere Reaktionsbedingungen erreicht, wenn eine geringe Spur Wasser, z.B. fest an den Katalysator: gebundenes Kristallisationswasser, vorhanden ist.

Bevorzugte Carbonsäuren der allgemeinen Formel II zur TJmset-

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BAD ORIGINAL

q Mit 6-Iijocyanato--penieill£insä.ure oder 7-Isocyanatocephalosporinen sind die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XV

C-GOOH

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe (z.B. eine Met liy'J gruppe oder eine Äthylgruppe) oder ein Halogen atom, Rg ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cy j?.oalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, eine Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe, eine Haplvbhylgruppe oder eine Diphenylgruppe) , die gegebenenfalls Substitu -.nten, wie Halogenatoiae, Nitrogruppen, Cyanogruppen, lliedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Arylmercaptogruppen, Car boxy gruppen, Carbaraoylgruppen oder lliedrigr.cylaminogruppen tragen kann oder eine Purylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Isoxazolylgruppe oder eine Isothiazolylgruppe, die über Kohlenstoffatome gebunden sind, und R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine lliedrigalkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Cyanogruppe, eine geschützte Aminogruppe, wie eine acylierte Aininogruppe, eine liiedrigalkylsulf onylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine IJiedrigalkylaminosulfonylgruppe, eine Arylaminosulfonylgruppe, eine Bis-(niedrigalkyl- oder aryl-)-aminoisulfonylgruppe, eine Morpholinoculfonylgruppe, eine (Niedrigalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Niedrigalkoxy-, Kiedrigalkylainino- oder Arylamino-J-carbamoylgruppe, eine (Niedrigalkyl- oder Aryl-)-sulfonamidogruppe, eine Mcrpholino·· carbonylgruppe, eine (Iliedrigalkyl- oder Aryl-)-sulfonylaininocarbonylgruppe, eine Di-(niedrigalkyl)-phosphony!gruppe,

SAD ORIGINAL

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eine Di- (aryl)-pliosphonylgruppe, eine Di-(aryl?riorlrigalkyl)-phsophonylgruppo, eine (Aryl-, Niedrigalkyl-)-phoe-phonylgruppe, eine (Aryl-, Aralkyl-)-phGi;phonylgruppe, eine (Aralkyl-, Alkyl-)-phosphonylgruppe, eine (niodrigalkyl- oder Aryl- oder Aralkyl~)-alkylphosphlnylgruppe, eine (Niedrx^alkyl- oder Aryl- oder Aralkyl-)-arylphoaphiii3^rlgruppe oder eine (JJiedi'igalkyl- oder Aryl- oder Aralkyl--)~ aralkylphosphinylgruppe bedeuten. Es vmrde gefunden, daß Säuren mit einem pli -Viert in Wasser von 5 odor niedriger

ei

bei der Reaktion der Isocyanate in Gegenwart der erfindungsgernäßen Katalysatoren gute Ergebnisse liefern» Im allgemeinen gesprochen ist es, wenn srl·· ache Säuren verwendet werden, vorteilhaft, als Katalysator eine starke Base und bei starken Säuren eine schwache Base al: Katalyse,·; or zu verwenden. Ein B rLopiel einer geeigneten ioäure ist die Phenoxyessigsäure.

Die gemäß dem erfindungsgßmäßen Verfahren erhaltenen Penicilline und Cephalosporine können ir an sicii bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert were¹ on. "Der erhaltene Ester kann in die freie Säure oder t.in i'*lr uiei>.-..* Säure, z.B. ein Alkalimetall salz, ein Ammoniumsalz odex* ein Aminsalz, das zur Einarbeitung in pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet ist, überführt werden«

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen K-substituierten 6-Aminopenicillansäure- und 7-Aminocephalosporansäure-Derivate besitzen antibiotische Eigenschaften, die sie insbesondere als Arzneimittel für Menschen und Tiers und als Futterzusätze geeignet machen. Diese Verbindungen v/erden zu therapeutischen Zwecken, vorzugsweise in Form eines nichttoxischen Salzes, wie in Fora des Katriumsalzes, des Kaliumsalzes oder des Kalziucisalzes verwendet. Andere für pharmazeutische Präparate geeignete Salse schließen Salze mit or-

2Q9I23/1T62

BAD

gar;iijc!ien Bar.cn, wie /minen, ζ.Β« Trialkylaminen, Procain ■und 3)ibenz5^rlii.Min, ein.

Die folgenden Beispiele oollen axe vorliegende Erfindung wciter erläutern, ohne sie jedoch hu beschränken.

B e i β ρ i ο 1

Einfluß der zugesetzten Katalysatoren auf die Umwandlung des o-Isocyanato-peivicillansaure-trimethylsilylesters in die 6-(Phcnox3^rmetliyl)-carboriaLriido-ponicillaiißäure durch Umsetzen .•nit Phenoxyessigsäure:

In allen Ansätzen, die bei Räumtercperatür durohgiCUhrt wurden, wurden 2,14 g (10 rallol) des Isocyanats und 1,52 g (10 mMol) Phenoxyessigsäure verwendet. Die Lösungsmittelmenge betrug 11,6 ml Toluol oder 12 ml Methylenchlorid (d.h.. Dichlormethan). Die in allen Ansätzen verwendete Kataly-satormenge betrug 0,05 ml. Pur die Umwandlung wurde eine klare ioluollösung mit genau bestimmtem Isocyanatgehalt verwendet,das direkt durch die Reaktion von disilylierter 6-Amino-penicillansäure mit Phosgen erhalten wurde· Reines kristallines Isocyanat, das durch Ausfällen durch Einengen im Vakuum aus einer Toluollösung erhalten wurde, wurde für die Umwandlung in Methylenchlorid eingesetzt. Die Umwandlungsausbeuten wurden mikrobiologisch mit einen bacillus subtilis auf Agarplatten nach dem Verdünnen der Reaktionsmischung mit Äthylacetat auf 100 ml, wovon 1 ml mit einem Puffer auf 100 ml verdünnt wurde, bestimmt.

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	- 12 -	Reaktionb« zeit	2155152
Lo ειΐ)ΐ ο am i 11 e 1	Katalysator	6 Stunden	Unv/andlungs Ausbeute
!Toluol	keiner*	6 Stunden	7 a
Toluol	Chinolin	6 Stunden	22 io
Toluol	Triethylamin	6 Stunden	50,5 io
Toluol	Collidin	6 Stunden	63,5 $>
Toluol	Pyridin	2 Stunden	63,5 io
Toluol	1-Methylimidazol	6 Stunden	69 io
Toluol	1-Isopropyl- benziiiidazol	6 Stunden	74,5 #
Methylen- 'chlorld	l-yridin	6 Stunden	51,5 io
üetbylon- Ciilorid	1-Isopropyl- benzimidazol	61 °/0

*Die Zugabe von 0,05 ml i-Isopropyl-benzimidazol zu der Realrtionsmiscliung, Jie 6 Stunden ohne Katalysator gerührt wurde, ergab eine Ausboute von 35 ^cß> nach weiterem 6-otündigern Rühren, was darauf hinweist, daß die nicht-katalysierte Reaktion nicht nur nach 6 Stunden nicht vollständig abgelaufen war sondern auch geringe Ausbeuten an Penicillin V ergab.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 2

I ■ ι ι ι Ii Ii WiIiMl »■ ■■ ι— Il ■ I Il "!ι III r

Einfluß der zugesetzten Katalysatoren auf die Umwandlung des o-Isoeyanato-penicillansäiire-trimethylsilyleaters in D-B-Carbobenzoxy-ampicillin durch Reaktion mit D-IT-Carbobenzoxy-phenylglycin:

In allen Ansätzen, die bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, wurden 2,50 g (7,96 mMol) des Isocyanats und 2,30 g (8,07 mliol) D-N-Carbobenzoxy-phenylglycin verwendet. Es wurden 25 ml Methylenchlorid ver^e^Sst. Die verwendete Katalysatorraenge betrug in allen Ansätzen etwa 0,6 mMol, Nachdem die Reaktion beendigt war (0,5 b ls 8 Stundor. in Abhängigkeit von Katalysator) wurden die Reaktionsmischungen in kaltes Aceton, dar. eine geringe Menge Wasser enthielt, gegossen. Die Löeungsmittelmischung wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in kaltem Äthylacetat gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde ±a Eiswasser gegossen und der pH-Wert auf 7 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde einmal mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann auf einen pH-Wert von 3,8 angesäuert und mit einer 1:1-Mischung von Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert. Aus den vereinigten Extrakten, die mit Äthylacetat auf 150 ml verdünnt worden waren, wurde 1 ml mit Puffer auf 100 ml verdünnt. Der Gehalt dieser LÖsung'wurde mikrobiologisch mit Bacillus subtilie 6633 auf Agarplatten bestimmt.

Das Reinigungsverfahren, das durchgeführt wurde, um mögliche Störwirkungen bei der mikrobiologischen Bestimmung zu verringern, bewirkt ein^n unvermeidbaren Verlust des empfindlichen Penicillins. Weiterhin ist, da eine Reihe der eine schnelle Reaktionsgeschwindigkeit einstellenden Katalysatoren bessere Ausbeuten bei eingestellter Reaktionstemperatur

2 0 9 8 7 3 / 11 δ ? ^ßAD ORi_GlNAL

und veränderten relativen Mengen ergeben, die im folgenden angegebene relative Reihenfolge der Wirksamkeit semiquantitativ und gibt nur v/egcn der obon angegebenen TJi;j st linde die Proportionen wieder» Dieselbe Abhängigkeit wurde quantitativ durch Vergleich der DünnschichtchroiBatogramme, die ' direkt mit Proben der Reaktionsmischung diirchgeführt wurde, festgestellt.

Verwendet man Pyridin air; Katalysator, betrug die Auebeute an doia im Extrakt vorhandenen Penicillin 32 i», Pur 4-Diraethylamino-pyridin ergab sich ein Wert von etwa 50 $. Die ech;.3 'dimwandlungsäusbeute, die mit Hilfe einer Säulenchromatographie ies Reaktionsproduktes nach einer Behandlung mit wäßrigc/n Aceton ai',h ergab, war bei 4-Dimethylamino-pyridin als Katalysator besser als 60 $.

Verv/endet man die durch Pyridin erhaltene Carbobenzoxyampicillin-Ausboute als Standard, εο ergibt sich folgende Reihenfolge der Wirksamkeit:

0,44 1,5-Diazobicyclc»l-'_r.:50]-i;~nonen

1,00 Pyridin

1,21 1;1-Hi3Chung von 5- und 6-Nitro-i-methyl-benziraidazol

1,57 1-Methylimidazol

1,63 4-Kethoxy-pyri(iin-li-oxyd«H₂0

1,65 1-Benzyl-benzimidazol und 4-Methoxypyridin

1,67 4-Methoxypyridin-lI-oxyd (wasserfrei)

1,70 1-Benzylimidazol

1,73 4-Diraethylnraino-pyridin und 5-Chloro-i-nethyXiiaidazol

1,79 1-l!ethylbenziinidazol

1,80. 5-Metho:cy-1-phenylbenziniidazol

1,89 Iaidazo-[i,2-a]-pyridin.

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B e i α ρ i o 1 3

Umwandlung de« Triniethylsilylesters der 6-Isocyanatopenicillansäure durch. Reaktion mit 2^I-Carboxyphenylessigsäure (eine Dicarbonsäure) :

3>H S (10 mMol) G-Isocyanato-penicillansäure-trimethylßilylester, gelöst in 30 ml trockenem Benzonitril wurden in einen 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Gaseinlaßrohr, durch das Sticlstoff kontinuierlich eingeführt wurde, einem Tropftrichter und einem Gasauslaßrohr, das mit einem Teströhrchen do.n Barytwasser enthielt, "· ovRunden war, versehen war, eingebracht. Eine Lösung von 1,80 g (10 rMol) 2'-Carboxyphenylessigsäure (Homophthalsäure) und 0-9 ml (etwa 11 mMol) 1-MethyliEiidazol, gelöst in 30 ml Benzonitril wurden tropfenweise im Verlauf von 75 Minuten in die mit Hilfe eines Magnetrühres gerührte Lösung eingetropft. Die nach etwa

5 Minuten bemerkbare schnelle Kohlendioxydentwicklung erfolgte während der Zugabedauer, nahm jeuoch nach und nach im Verlauf einer Zeitdauer von etwa 60 Minuten n<",ch der beendigten Zugabe ab, wonach die Lösung von Raumtemperatur auf 0⁰C abgekühlt und mit 10 ml kaltem Aceton, das etwa 1 ml Wasser enthielt, versetzt wurde. Ausgedehnte dünnsehichtchromatographische Untersuchungen zeigten, daß zusätzlich zu dem Nebenprodukt NjN'-Dipenicillanylharnstoff (etwa 45 °ß>) sich lediglich ein Penicillin (etwa 55 i°) bildete. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert von

6 versetzt. ITach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht zweimal mit Diäthyläther extrahiert und mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von 4»0 angesäuert und dann dreimal mir einer. 9:1-Mischung/Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert, um die nicht umgesetzte Homophthalsäure zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde dann auf einen

3/115? BAD ORIGINAL

2I55152

pH-Wert von 3» O angesäuert und viermal mit Diäthyläther extrahiert, worin (bei diesem pH-Wert) der Harnstoff im wesentlichen unlöslich ist. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit kaltem Wasser gewaschen, über wa.sserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene schwach-gelbe Peststoff (Ausbeute etwa 45 $) wurde hinsichtlich seiner NMR- und IR-Spektren untersucht, die die Anwesenheit von Äther und eine geringe Menge Homophthalsäure als Verunreinigungen zeigten und ferner darauf hinwiesen, da das Produkt nur eines der zwei möglichen Penicillin;* enthielt. Aufgrund der Spektren ist es nicht möglicn, mit absoluter Sicherheit eine eindeutige Wahl zwischen den beiden mögllr-hen Strukturen zu treffen. Aufgrund der Tatsache jedoch, daß unter den gleichen Bedingungen Benzylpenicillin in einer Ausbeute von 45 % aus Phenylessigsäure gebildet wird, während Pheny!penicillin in weniger als einer Ausbeute von 10 # aus Benzoesäure gebildet wird, ist zu schließen, daß das erhaltene Penicillin ortho-Carboxybeuzv"l~enicillin der Formel

CO₂H

H NH- C-

rV⁰¹'³

CH,

Ii C - CO₂H

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Das folgende Beispiel erläutert die Tatsache, daß die neuen erfindungsgemäßen Katalysatoren für die Reaktion anderer Isocyanatarten mit Carbonsäuren unter Steigerung der Ausbeute des Amidproduktes verwendet werden können.

Beispiel

Einfluß der zugesetzten Katalysatoren auf die Umwandlung von Phenylisocyanat in N-Phenyl-phenylaeetamid durch Reaktion mit Phenylessigsäure:

Bei allen Ansätzen, die bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, wurden 3,57 g (30 mMol) Phenylisocyanat, 4,08 g (30 mMol) Phenylessigsäure und 50 ml Methylenehlorid als lösungsmittel verwendet. Die Katalysatormenge betrug in allen Ansätzen 3 mMol. Während der Reaktionen fielen N-Phenyl-phenylacetamid und/oder Diphenylharnstoff teilweise aus der anfänglich klaren Lösung aus. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung wurde wäßriges Aceton zugesetzt, bis das ausgefallene Material vollständig gelöst war. Aus dieser Lösung wurde 1 ml entnommen und mit einem Überschuß Tetrachlorkohlenstoff vermischt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der aus festem Amid, Harnstoff, Phenylessigsäure und Katalysator bestand, wurde in Hexadeuterio-dimethylsulfoxyd gelöst.

Dann wurden die NMR-Spektren dieser Materialien in dem Hexadeutero-dimethylsulfoxyd gelöst bestimmt. Die Ausbeute an N-Phenyl-phenylessigsäure wurde durch Vergleich der Integrale der Flächen der CHp-Signale, die der IT-ELeHyI-phenylessigsäure und der Phenylessigsäure entsprechen, bestimmt. Die Ergebnisse waren die folgenden:

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- 18 -	Katalysator	2155152
keiner	Araid-Ausbeute
Pyridin	22
4-Methoxypyridin-lT~oxyd (wasserfrei)	47
1-Vinylimidazol	58
Imidazo-[1,2-a]-pyridin	59
4-Methoxypyridin	59
*4-Methoxypyridin-N-oxyd, 1 H2O	61
*4-Methoxypyridin-N-oxyd, i/2 C2H5OH	62
1-Methylbenzimidazol	62
»1-Methylimidazol	66
*4-Mmethylaminopyr id in	75
83

*bei diesen Katalysatoren wurde:¹ relativ kurze Reaktionszeiten festgfcöttällt.

Aus den obigen Beispielen ist ersichtlich, daß ?\e erfindungsgemäßen Katalysatoren die Ausbeuten der gewünschten Amide im Vergleich zu den Ausbeuten, die man mit anderen Katalysatoren, z.B. mit Pyridin erhält, zu steigern vermögen.

209823/11$?

Claims (12)

PATENTANSPRÜCHE :

1. Verfahren zur Herstellung von Acylamiddoderivaten,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Z-N=C=O

worin 2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-(vorzugsweise Phenyl- oder Naphthyl)-Gruppe (oder Cycloalkyl-Gruppe) oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Kern, vorzugsweise einen Penicillansäure- oder Cephalosporansäure-Kern, deren Carboxylgruppen und deren gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt sind, bedeutet und eine Carbonsäure der allgemeinen Pormel

0
Z¹ - C - OH

worin Z¹ eine unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff gruppe bedeutet, worin das Kohlenstoffatom in der α-Stellung zu der Carboxylgruppe gestättigt, dji. nicht durch eine Doppel- oder Dreifach-Bindung an ein anderes Atom gebunden ist, oder Teil eines Arylrings bildet, wobei die Kohlenwasserstoffgruppe keinen Substituenten trägt, der gegenüber der Isocyanatgruppe der Verbindung

209823/115?

Z - IJ = C = 0

reaktiver ist als die Carboxylgruppe, in Gegenwart eines Katalysators der allgemeinen Formeln:

(D

worin E ei^v;e oder mehrere (vorzugsweise nicht mehr als zwei) Elektronen freisetzende Gruppen, wie Niedrigalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Aryl(niedrig)-alkoxygruppen, Sllyloxygruppen, Di-(niedrig)~alkylaminogruppen, Silyl~(niedrig)-alk„^rlaininogruppen oder Disilylaminogruppen bedeuten, außer den Pyiidinderivaten, die Elektronen freisetzende Gruppen in beiden 2- und 6-Stellungen tragen und deren N-Oxyde,

5
1 N -

oder

(II)

(in)

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worin R.. in der Formel II ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten in der 4- und/oder 5-Stellung, wie eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe (z.B. eine Vinylgruppe oder eine Allylgruppe), eine l\Tiedrigalkoxygruppe, eine Arylgruppe (z.B. eine Plienylgruppe), eine Aryloxygruppe, eine Aryl-(niedrig)-alkoxygruppe, worin der Arylkern gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe (z.B. eine Methoxygruppe) substituiert sein kann, eine Silyloxygruppe, eine Di-(niedrig)-alkylaininogrup" pe, eine Silyl-(niedrig)~alkylaminogruppe, eine Disilylaminogruppe oder ein Halogenatom und Ep in der Formel II eine aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Hi^di-igalkylgruppe oder eine Hiedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkojcygruppe, eine Silylgruppe (vorzugsweise eine Triinethylsilylgruppe), eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine arylaliphatische Kohlenv/asserstoffgruppe, wobei der Arylkern gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe (z_oB. eine Methoxygruppe) substituiert sein kann, wie eine Benzylgruppe oder eine Styrylgruppe, bedeuten, X in der Formel III den Rest eines Kohlenv/assers-;offr-l.iges, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, der ungesättigte C=C-Bindungen aufweisen kann, R₁ in der Formel III eine oder mehrere der bezüglich der Formel II angegebenen Definition von R^ aufweist und zusätzlich eine Hitrogruppe bedeuten kann und die N-Oxyde der Verbindungen der Formeln II und III,

(IV)

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worin Ep die für R^ bezüglich der Formel II angegebene Bedeutungen besitzt und die H-Oxyde dieser Verbindungen,

umsetzt.

Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln

H H/^S\„^^CH3 H H S.

N-C C ■ ?*> ■ _Λ O=C=U-C C^ Cp

I I IH CH₃ oder | j J ²

AS N C^ ^p π—N^ ^C-CH₉-Y

O^ CO . O^ C ²

COOS (VI) (VII)

^vrorin E eine leicht abtrennbare Schutzgruppe, die die Beaktion nicht beeinträchtigt und Y ein Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe (vorzugsweise eine Acetoxygruppe) oder eine geschützte Hydroxygruppe, wie eine Silyloxygruppe, bedeuten, mit einer Carbonsäure der Formel

0
Z* - c - OH

worin Z¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt·

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3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaki
durchgeführt wird,

net, daß die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10 und +5O⁰G

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der ö-Isocyanato-penicillansäure oder einen Ester der T-Isocyanato-cephalosporansäure oder ein Derivat dieser Verbindungen mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Y

0 - COOH (V)

worin R,- ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methylgrupne oder eine Äthylgruppe oder ein Halogenatom, Rg ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cyeloalkylgruppe mit 3 bis B Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Diphenylgruppe, die gegebenenfalls Substituenten, wie Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Niedrigalkylgruppen, Hiedrigalkoxygruppen, Aryloxygruppen, Ary!mercaptogruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen oder Hiedrigacylaminogruppen tragen kann, eine Purylgruppe, eine Thienylgruppe» eine Pyridylgruppe, eine Isoxazolylgruppe oder eine Isothiazolylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Cyanogruppe, eine geschützte Aminogruppe, wie eine acylierte Aminogruppe, eine Hiedrigalkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Niedriga*ky!aminosulfonylgruppe, eine Arylaminosulfonyl-

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gruppe, eine Bis~(niedrigalkyl- oder Aryl-)-ai.iinocalfonylgruppe, eine Morpholinoßulfonylgr-uppe, eine '(Jiieäri^vilkyl-, Aryl-, Aryloxy-, liiedrigalkoxy-, liiedr aralkylamine- oder Arylaiaino-J-carbaraoylgruppe, eine (iTiedrigalkyl- oo.o:c Aryl·-)· sulfonamidogruppe, eine Horpholinocarbony!gruppe, eine (Niedrigalkyl- oder Aryl-J-sulfonylarainocarbonylgruppe, eine Di-(niedrigalkyl)~phosphonylgruppe, eine Di-(aryl)-pho sphonylgruppe, eine Di'- (arylniedr igalkyl) -pho sphonylgruppe, eine (Aryl-, lJieürigalkyl~)~phoyphonylgruppe, eine (Aryl-, Aralkyl-)-phosphonylgruppe, eine (Aralkyl-_}. Alkyl»-)~ pho sphonylgruppe, eine (Il iedr igalkyl- oder Aryl- oder Aralkyl-)-alkylphorjphinylgruppe, eine (Wiedrigalkyl- odev Aryl- oder Aralkyl-)-arylphosphinylgi'uppe oder eine (Nit.drigTlkyl- oder Aryl- oder Aralkyl-)-aralkylphccphinylgruppe bedeuten, umsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Säuren einen pKa-V/ert im Wasser von 5 oder niedriger auf v/eisen.

6, Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysatoren Verbindungen der all-

\ gemeinen Pormel I verwendet werden, worin R ein oder mehrere Methoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Dimethylamino-Gruppen bedeutet,

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet_$ daß als Katalysatoren 4-Hethoxypyridin, 4-Dimethyla:ninopyridin oder 4-Methoxypyridin-N-oxyd verwendet werden,

8, Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bii.· 5, äcAurch gekennzeichnet, daß als Katalysatoren 1-Methylimidazol, 1-Benzylimidazol, 1-Vinylimidazol, 5-Chlor-i-methyliiaidazol, 1-Methylbenzimidazol, 1-lsopropylbenzimidazol, 1-Benzylbens-

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8AD ORIGINAL

- 2Ϊ3 -

5~lic/choxy~J--j}liQvjlhenzlmiüiizc)l oder 5-(oder 6--)-

verwendet Vierden.

9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß al 3 Katalysator Iraidaaol-[1, 2-a]-pyridin verwendet v/ird.

1Oo Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 biß 5» dadurch gekeimceiclmct, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, wenn man als Katalysatoren Verbindungen verwendet, die keine N-Oxyde sind.

11. Verfahren gemä? den Ansprüchen I bis 5, dadurch gekennzeichnet, uaß die Reaktion in Gegenv/art einer geringen •'jp'·«^ Waooer durchgeführt wird, v/enn N- Oxyd -Katalysator en verwendet werden.

12. Verfahren geraäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß li-'Oxyti-Katr'iy-gatoren mit fest an dem Katalysator gebundenen Kristallisat.Loi:3waGS£v verwendet v/erden.

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