DE2155403B2 - 1,3-dihydro-5-phenyl-2h-thieno- eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivate - Google Patents
1,3-dihydro-5-phenyl-2h-thieno- eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivateInfo
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Description
CH,
ill
R-.
in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Aikyirest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 und Ri
Halogenatome bedeuten, und ihre Salze mit Säuren. 2. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) und üblichen Trägerstüffen und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können In an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden,
daß man
(a) ein 2-Aminoacetoamido-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (II)
R1 O
R, S N C -CH,NH,
R, S N C -CH,NH,
C== O
mit Hydrazinhydrat umsetzt und gegebenenfalls diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom darsteiii, zur einsprechenden
Halogenverbindung halogeniert oder diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri ein
Wasserstoffatom ist, zu der entsprechenden Alkylverbindung alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene freie
Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die Bezeichnung Halogenatome umfaßt Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure.
Phosphorsäure, Salpetersäure. Essigsäure. Maleinsäure. Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure,
Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure, ableiten.
Die Cyclisierung des 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole,
wie Methanol. Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol oder Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische der vorgenannten
Lösungsmittel. Für die Cyclisierung geeignete Salze sind z. B. die Salze mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure
oder mit Schwefelsäure.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich
von 50°C bis zum Siedepunk; des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
Wird die Cyclisierungsreaktion lösungsmittelfrei durchgeführt, so werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen
oberhalb des Schmelzpunkts der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophene
der allgemeinen Formel
(II) oder ihre Salze werden z. B. dur^h Umsetzung eines
2-Amino-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel
(1V) R, S NH R1
in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Aikyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 und
R3 Halogenatome bedeuten, oder ein SaI/ die er
Verbindung der Cyclisierung unterwirft oder
(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri einen Aikyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein
(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri einen Aikyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein
2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzuylthioDhen
der allgemeinen Formel(IIl)
R4 O
N C --CH,
C f)
in der Ri, R2 und Ri die vorstehende Bedeutung haben,
mit einem Λ-Halogenacetylhalogenid. wie Bromacetylbromid,
hergestellt. Hierbei erhält man ein 2-Halogenacetamido-3-benzoylthiophen
der allgemeinen Formel
lV> R1 O
R1 S N-C CW, Y
C O
1V1
in der R2 und Rj die vorstehende Bedeutung haben und R4 einen Aikyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt,
R,
in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Redeutung haben
und Y ein Halogenatom darstellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird anschließend mit Ammoniak in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels umgesetzt.
Die Umsetzung des 2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (III) mit
Hydrazinhydrat wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole,
wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther,
tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon,
Alkylhalogenide, wie Dichlormethan oder Chloroform, Wasser oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit einem Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen von
Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophen
der allgemeinen Formel (III) kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie
Diäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Pyridin oder
Triälhylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid,
N-Chlorsuccinimid oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber^I)-oxid. Die Halogenierung
wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit niedriger
akuter Toxizität, hohem EDso-Wert im Drehstabtest und vergleichsweise niedrigem ED5o-Wert im Anti-Pentamethylentetrazolschocktest.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind diese Verbindungen günstiger wirkende »minor tranquilizers«, d. h.
Tranquillantia, als Diazepam (zum Ausdruck »Tranquillantia« wird auf Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel,
1. Auflage [1968], Bd. 1, S. 426, Abb. 7, verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen
hervor:
1. Uiiiei suchte Verbindungen:
»A«: 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-
1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on.
»B«: l-Methyl-5-(o-chiorphenyl)-
7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2.3-e]-1
^-diazepin^-on.
»C«: 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-
»C«: 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-
1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on.
»Diazepam«: l-Methyl-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Versuchsmethoden:
»Diazepam«: l-Methyl-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Versuchsmethoden:
a) Anti-Pentamethylentetrazolschocktest; E. A.
S w i η y a r d. J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.) Bd.
38 (1949), S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive Wirkung.
Versuchsmethodik:
Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an
gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g
bestimmt. 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den
Niäusen Pentamethylentetrazol in einer Dosis
von 65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED^i wird durch Probitanalyse
berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt
werden.
b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.
Versuchsmethodik:
Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm
verwendet, der mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht
aus 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Es werden nur
solche Tiere für den Versuch ausgewählt, die vor Versuchrbeginn sich auf dem drehenden
Stab halten können. Die EDu, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht mehr auf
dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet.
c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen
mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LDso ist die Dosis einer Verbindung, die 50%
der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung tötet.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
| Verbindung | Anti Pemamcthvlen- | Drehsiabtest | Akute Toxi/ital l.Dv> | Drehstabtesi FD'.o |
| tetra/olschocktcst | V.D-M (p.o.) | (p.o.) | ||
| F.Dmi (p. 0.) | Anti-Pcntamcihvlen | |||
| lctrnzolschocklest | ||||
| mg/kg | mtvkg | mg/kg | f.d™ | |
| "A" | 1,5 | 20 | > 5000 | 13 |
| "B" | 2,4 | 24 | >1000 | 10 |
| "C" | 3,3 | 18 | >5000 | 5,5 |
| 1.15 | 2.4 | 640 | 2,1 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung auf Grund ihrer geringen
muskelrelaxierenden und die Koordinctionsfähigkeit der Bewegungen beeinträchtigenden 'Virkung günstigere
Tagzeit-Tranquillantia sind als Diazepam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit Säuren werden vorzugsweise oral
verabreicht. Sie können zusammen mit festen oder flüssigen Ti ägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und
sonstigen üblichen Zusatzstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern,
wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspensionen oder Lösungen konfektioniert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
15 Beispiel 1
Eine Lösung von 350 mg 1 -Methyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on
in 2 ml Dichlornuthan wird tropfenweise mit 190 mg Sulfu- ;o
rylchlorid in 1 ml Dichlormethan versetzt. Da* Reaktionsgemisch
wird 130 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung
von wäßrigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet, und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man einen öligen Rückstand,
der beim Kristallisieren aus Äther das l-Methyi-5-(ofluorphenylH-chlor-^-dihydro^H-thieno-^-ej-M-diazepin-2-on
vom F. 101 bis 1030C ergibt. Nach dem _,0
Umkristallisieren aus Isopropanol schmelzen die farblosen Prismen bei 101,5 bis 1030C.
Auf die gleiche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-Methyl-j-(o-bromphenyl)-7 -chlor- 1,3-dihydro- ^
2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on. F. 86 bis 89°C
(Ausbeute 49,2% d. Th.);
l-Methyi-5-(o-jodphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on-hydro-
chlorid, F. 217 bis 22Γ C (Ausbeute 32% d. Th.).
Eine Lösung von 800 mg 5-(o-Fluorph2nyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-(2,3-e]-l,4-diazepin-2-on
in 8 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 490 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 5O0C und dann 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Das so erhaltene Gemisch wird in Eiswasser <;o
eingegossen und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak (28gewichtsprozentig)
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Chroma- ,,
tographieren des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1
Volumteil Äthylacetat und 9 Volumteilen Chloroform erhält man das kristalline 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on,
das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom F. 246° C ergibt.
Eine Lösung von 425 mg l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)- hs
1.3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on in 3 ml nirhlormethan wird tropfenweise mit einer Lösung von
217 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Dicnlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan
extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren über Kieselgel unter Verwendung
von Chloroform als Eluiermittel das ölige l-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on,
das beim Kristallisieren aus Diäthyläther/Hexan ein weißes Pulver vom F. 81,5 bis 840C
ergibt. Beim Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man farblose Prismen vom F. 82.5 bis 84° C.
Eine Lösung von 350 mg 5-(o-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1.4-diazepin-2-on
in 4 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 222 mg Sulfurylchlorid in 4 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6,5 Stunden bei 50° C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, unter Verwendung von wäßrigem
Ammoniak (28gewichtsprozentig) neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformsehicht
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Volumteil Äthylacetat und 1 Volumteil Chloroform über
Kieselgel Chromatographien. Hierbei erhält man das kristalline 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-l ,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on.
das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom F. 24Q"C (Z.ers.)
ergibt.
1,0g l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-!.3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on.
0.93 g Jod und 0.897 g gelbes Quecksilberoxid werden in 50 ml Benzol suspendiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird
die Benzollösung auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird
eingedampft. Ausbeute 0.99 g (55,2% d. Th.) 1 -Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-jod-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-1.4-diazepin-2-on.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol werden hellgelbe
Prismen vom F. 205 bis 207° C erhalten.
Ein Gemisch von 1,0 g l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on,
24 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,714 g N-Bromsuccinimid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Gemisch vom teerigen Produkt dekantiert, das mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen wird. Die Tetrachlorkohlenstofflösungen
werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel
chromatographisch gereinigt Das Eluat wird eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden
352 mg (30,4% d. Th.) l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-thieno-[2.3-e]-l,4-diazepin-2-on
in hellgelben Prismen vom F. 167 bis 169" C erhalten.
Claims (1)
1. l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on-derivate
der allgemeinen Forme! (I)
R, O
R,
N-C
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| JP10133070 | 1970-11-16 | ||
| JP11277370 | 1970-12-15 | ||
| JP11277370 | 1970-12-15 | ||
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| JP46011494A JPS4941437B1 (de) | 1971-03-02 | 1971-03-02 | |
| JP1149471 | 1971-03-02 | ||
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Publications (3)
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ID=
Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |