DE2155406B2 - 3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamide - Google Patents

Description

in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Säure der Formel

ι
Br

Ν—Ν

N=N

C-CH₂CH₂-C-OH

O (B)

mit einem Halogenierungsmittel unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Säurehalogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel

R-H

(C)

bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Die Erfindung betrifft 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyll-propionsäureamide der allgemeinen Formel

— Ν

Br

N=N

C-CH₁CH₂-C-R (A)

Il ο

in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet, wobei niedere Alkylgruppe Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen umfaßt. Diese Amide besitzen, wenn sie oral Tieren in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, entzündungshemmende Eigenschaften. Sie besitzen außerdem die unerwartete, jedoch höchst erwünschte Eigenschaft, daß sie für den Magen besser bekömmlich sind als die entsprechenden Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure mit einem Halogenierungsmittel, wie Cyanursäurechlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid und anschließende Umsetzung des entstehenden Säurehalogenids mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden. Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es vorzuziehen, die Halogenierung mit einem Überschuß des Halogenierungsmittels unter Rückflußbedingungen durchzuführen, während die Aminierung in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Pentan oder einemÄthanol—Wasser— Gemisch umkristallisiert, um das gewünschte Amid in Form eines kristallinen Feststoffs zu erhalten. Wahlweise kann die entstehende Lösung nach vollständiger Umsetzung in Wasser suspendiert, mit Chloroform extrahiert und der Auszug getrocknet und eingedampft ίο und der Rückstand umkristallisiert werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Verbindung der Formel A, in der R eine Amino- °Tuppe bedeutet.

° Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure (Fp. 99°C) in 50ml Thionylchlorid wurde 90 Minuten unter Rückfluß

.-o erhitzt. Das überschüssige Chlorid wurde dann entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen, die Lösung gekühlt und mit Ammoniakgas gesättigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der feste Rückstand aus einem Äthanol Wasser Ckmisch umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g 3-[2-(3-Broniphen >l)-5-tetrazolyl]-propionamid als weißen K-M-stoff. Fp. 116 C, enthaltend 3,35% Wasserstoff. \erglichen mit einem berechneten Wert von 3,38.

Beispiel 2
3°

Verbindung der Formel A, in der R einen Piperi-

dinorest bedeutet..

15 g (0.05 Mol) 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazohi]-propionsäure in 100 ml Thionylchlorid wurden

1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst. Dieentstehende Lösung wurde dann zu 8,6 g (0,1 Mol) Piperidin in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach vollständiger Reaktion wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhielt 11,8 gN-3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionylpiperidin als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 45' C. Dieser Feststoff enthielt 19,28% Stickstoff, verglichen mit einem berechneten Wert von 19,23%.

Durch Umsetzung von Pyrrolidin, Piperidin, Methylamin, Diäthylamin, n-Propylamin oder Di-lert.-butylamin mit dem Chlorid der obigen Säure, wurden entsprechend Beispiel 1 Verbindungen der Formel A leicht erhalten, in denen R einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Methylamine·-. Diäthylamino-, n-Propylamino- oder Di-tert.-butylaminorest bedeutet.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolcarbonsäure(z. B. Berichte 43,2899 [1910]) wird in den Äthylester übergeführt und mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran reduziert, wobei 2-(3-Bromphenyl)-5-hydroxymethyltetrazol entsteht. Weitere Umsetzung mit Thionylchlorid führt zur Bildung dos Chlormethyiderivats, das mit Natriumdiäthylmalonat alkyliert wird, um den Diester zu erhalten, der nach der Hydrolyse die gewünschte Propionsäure ergibt

Bei einem typischen Verfahren werden 53 g (0,197 Mol) 2-(3-Bromphenyl)-5-tetra/olylcarbonsäure (Fp. 152 C) in 800 ml Äthanol mit Chlorwasserstoff

gas gesättigt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehen- Carrageenan und Evans-blau induzierte Pleuritis gelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der untersucht und mit Phenylbutazon verglichen. Die Rückstand aus Pentan umkristallisiert, wobei 52 g Pleuritis wurde bei Ratten (260 bis 310 gfdurch intra-Äthyl-2-(3-bromphenyl)-5-tetrazo]ylcarboxylat mit ei- pleurale Injektion von 0,025% Carrageenan und nem Schmelzpunkt von 75°C entstehen. Dieses Zwi- 5 0,075% Evans-blau induziert (L. F. Sancilio schenprodukt wird in Tetrahydrofuran gelöst und unter J. Pharmacol. Exptl. Ther., 168 bis 199 [1969]). Die Rühren zu einer heißen Suspension von 14,2 g zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 Stunde (0,65 Mol) LiBH₄ in 200 ml des gleichen Lösungsmit- vor dem Reizstoff in einer Menge von 1 mMol/kg oral tels zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter verabreicht und das Pleuralexudat 6 Stunden nach der Rückfluß erhitzt, abgekühlt und angesäuert und an- io Verabreichung der erregenden Substanz gemessen. In schließend in Chloroform gelöst, mit verdünnter wäßri- der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse für die unterger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- suchten Verbindungen 1 und 2 und die Vergleichsvertrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem bindung Phenylbutazon angegeben. Dabei ist das Ver-Benzol-Pentan-Gemisch umkristallisiert, wobei 43 g hältnis E: V das Verhältnis des experimentellen (E) 2-(Bromphenyl)-5-hydroxy-methyltetrazol mit einem 15 Pleuralexudats zu dem Pleuralexudat, das man mit der Schmelzpunkt von 83" C entstehen. Eine Lösung dieser Vereleichsverbinduns (V) erhalten hat.

Verbindung in 100 ml Thionylchlorid wird 90 Minuten *" "

auf 60' C erwärmt, das überschüssige Chlorid entfernt Verbindung '

und das iohe 2-(3-Brompheny])-5-chlorrnelhylletrazol

in warmem Äthanol gelöst Die äthanolische Lösung 20 «

wird zu 54 g (0,336 Mol) Diäthylamalonat und 3,9 g _Λ

Natrium in weiterem Äthanol zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird entfernt Phenylbutazon

und der Diester hydrolysiert und decarboxiliert, indem

man 18 Stunden in 200 ml gleicher Anteile konzen- 25 Ks wurde auch die Toxizidät als LD₅

trierter Salzsäure und Essigsäure unter Rückfluß er- bindungen 1 und 2 und die Vergleichsverbindung

hitzt. Das Reaktionsgemisch wird schließlich filtriert, Phenylbutazon bestimmt (Lilchfield und

eingeengt und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren Wilcoxon [J. Pharmacol., 96:99, 1949]), und

des festen Rückstandes aus einem Benzol-Pentan-Ge- daraus ein relativer therapeutischer Index (RTL) im

misch erhält man 25,8 g 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetra- 30 Vergleich zu Phenylbutazon errechnet.

zolyl]-propionsäureals kristallinen Feststoff mit einem Man erhielt die folgenden Ergebnisse

Schmelzpunkt von 99° C.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 3-[2-(3-Brom- 35 phenyl)-5-tetrazolyl]-propionamid(Verbindung 1 )und 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazoly]]-propionylpiperidin (Verbindung 2) wurden auf ihre Wirkung gegen durch

1,46 2,98 1,00

₅₀
i

für die Ver-

• Verbindung	LD50 (mg/kg)	RTl
1	1000 1470 421	1,61 1,17 1,00
~>
Phenylbutazon

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazoryl]-propionsäureamide der allgemeinen Formel

Br

Ν—Ν

N=N

C—CK₂CH,-C—R (A)

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