DE2222902A1 - Stabilisierte cholin-salicylatverbindung - Google Patents
Stabilisierte cholin-salicylatverbindungInfo
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Description
EISENFÜHR & SPEISER ■ Patentanwälte
DiPt.-Ing. GÜNTHER EISENFÜHR
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BREMEN ' £~ C>
£. t* \J Kt i. db rernat hörst zinngrebe
UNS ZEICHEN. M 209
ANMELDER/iNH Mundipharma AG,
Aktenzeichen: Neuanmeldung
datum 5. Mai 1972
MUNDIPHARMA AG.', CH-431Q Rheinfelden, Bahnhof strass e
(Schweiz)
Stabilisierte Cholin-Salicylat-Verbindung
Die Erfindung betrifft stabilisierte Cholin-Salicylat-Verbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung Molekül-Koordinations-Verbindungen zwischen Cholin-Salicylat und z.B. einer
Alkalimetallsulfit enthaltenden Verbindung und/oder Schwefeldioxyd, deren Herstellung und diese enthaltende
pharmazeutische Präparate wie Verbindungen der Formel
0 ^
•ι θ äJ
-0ö "to -CH2-CH2 -OH
H .... ,R -Me,
worin R-Me Schwefel dioxyd ist oder Me -z.B. Natrium-,
Kalium- oder Lithiumion ist und R Sulfit, Bisulfit, Metabisulfit, Dithionat, Hydrosulfit oder Hyposulfit ist.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der neuen pharmazeutischen Präparate.
2Ö9886/1359
D 2800 BF)EMEN 1 EDUARD-GRUNOW-STRASSE 27 TELEFON (0421 ) * 7 20 48
TLl ECiHAMME FEFIROPAT TELEX 02 44 020 FEPAT · BREMER BANK 100 9072 POSTSCHECK HAMBURG 25 57
Cholin-Salicylat ist in dem USA Patent 3 069 321 vom 18. 12. 1962 beschrieben. Cholin-Salicylat hat besondere
Vorteile gegenüber anderen Salieylat-Verbindungen und wurde als aktive Verbindung in die Therapie eingeführt.
Seine pharmazeutischen Präparate sind z.B. Lösungen, Sirupe, Salben, Tabletten, Kapseln und Suppositorien.
Bei der Verwendung von Cholin-Salicylat bei der Herstellung
pharmazeutischer Präparate und in der Therapie ist es ein Nachteil, daß Präparate, die Cholin-Salicylat
enthalten, färben, ganz gleich, ob diese Präparate mit wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmitteln hergestellt
werden und in flüssiger oder Fester Form vorliegen. Diese Farbbildung macht die Herstellung vieler
kleinerer Chargen nötig, um ein Aufbewahren über längere Zeit zu vermeiden. Dadurch steigen die Kosten wegen
der vielfachen Arbeitsgänge. Das Auftreten von Farbe in einem pharmazeutischen Präparat führt zu Unsicherheit
und Besorgnis des Patienten, der die Ursache dieser Veränderung nicht kennt und vielleicht die Therapie unterbricht.
Obgleich der genaue Grund für die Farbbildung in Cholin-Salicylat-Präparaten
nicht bekannt ist und verschiedene Theorien existieren, ist es allgemeine Ansicht, daß eine
Elektronenverschiebung in der Molekülkonfiguration stattfindet und eine chromophore Verbindung erzeugt. Aufgabe
der Erfindung ist es, die Farbbildung in Cholin-Salicylat Präparaten in flüssiger oder fester Form oder auch in dem
Wirkstoff, der zur Verarbeitung vorgesehen ist, zu verhindern oder zu vermindern.
Diese Farbbildung kann mittels Verbindungen aus Cholin-Salicylat und einer SuIfit-Verbindung unterdrückt werden.
Sulfit-Verbindungen sind z«B. Natriumbisulfit (NaHSO3),
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H229G2
Natriummetabisulfit (Na-SpO^), Natriumhydrosulfit'(Na-S2O ),
Natriumdithionat (Na2S2O6.2H2O), Natriumhyposulfit (Na2S2O2)
und Natriumsulfit (Na2SO3), oder entsprechende Lithiumoder
Kaliumsalze. Schwefeldioxyd bildet ebenfalls mit Cholin-Salicylat einen Molekülkomplex. Daher wird angenommen,
daß die Koordination über die Sulfitgruppe erfolgt. Die neuen Molekül-Koordinationskomplex-Verbindungen verhindern
die Elektronenverschiebung, die nötig ist, ein Chromophor zu bilden, und verhindern damit die Farbbildung.
Ein Gegenstand der Erfindung sind daher die Verbindungen aus Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung, sowie
Mischungen, die diese Verbindungen enthalten und keine Farbbildung zeigen.
Die Bildung der neuen Molekül-Koordinationskomplex-Verbindungen
aus z.B. Alkalimetallsulfit-haltigen Verbindungen
und Cholin-Salicyla,t wird durch die Änderung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit einer Lösung dieser Verbindungen
bewiesen. Werden zwei oder mehrere Verbindungen in dasselbe Lösungsmittel gegeben, so entspricht die. spezifische
elektrische Leitfähigkeit im allgemeinen der
arithmetischen Summe der Ionen, die in der Lösung vorhanden sind-. Wenn jedoch Molekülkomplexe in der Lösung
auftreten, so wird dies in der Art der Änderungen mani- . festiert, die für die spezifische eilektrische Leitfähigkeit
der Mischung beobachtet wird.
Ist die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer
Mischung von Verbindungen in Lösungen größer als die additive Summe der einzelnen Leitfähigkeitswerte der
Komponenten, so bestätigt dies, daß eine neue molekolare
Veränderung stattgefunden hat,, die die elektrische Leitfähigkeit des neuen Moleküls in Lösung erhöht. Die Anwesenheit
der neu gebildeten Verbindung wird durch den Anstieg der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit angezeigt,
da diese Verbindung eine Eigenschaft besitzt,
2 0 9 8 G 6 / T 3 b 9 ■ ' ■
welche von der Mischung der getrennten Komponenten-Verbindungen
verschieden ist.
Ist die spezifische elektrische Leitfähigkeit der Mischung
geringer als die arithmetische Summe der einzelnen Leitfähigkeitswerte der Komponenten in der Lösung, so wurde
eine neue Molekülverbindung gebildet, die eine verminderte
elektrische Leitfähigkeit oder ein vermindertes Ionisierungspotential in Lösung hat. Dier. kann durch ein internes
Beteiligen an Elektronen geschehen, woraus sich ein verminderter Ionisationsgrad des neuen Stoffes ergibt.
Derartige Komplexbildungen werden nach Ausbildung von Chelatcn beobachtet.
Entstehen keine neuen chemischen Bindungen, so daß keine Änderung der elektrischen Leitfähigkeit der Mischung der
Verbindungen in Lösung auftritt, so bleibt die spezifische elektrische Leitfähigkeit der Mischung irr, wesentlichen
die additive Summe der Werte für die getrennten Komponenten.
Das Verfahren zur Bestimmung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit einer Lösung besteht darin, den
Widerstand zu messen,der einem elektrischen Standardstrom von einem genau bemessenen Volumen der Lösung entgegengesetzt
wird. Den Widerstand gegen den elektrischen Stromfluß (Ohm) wird für ein Volumen der Lösung bestimmt,
welches überall eine Länge von 1 cm hat. Die spezifische Leitfähigkeit der Lösung wird errechnet als Reciproke
des spezifischen Widerstandes (mhos), das Reciproke von Ohm.
Bei der Bestimmung der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit von Cholin-Salicylat in wässriger Lösung wird gefunden,
daß eine 0,5 molare Lösung von Cholin-Salicylat einen
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elektrischen Widerstand von 2,3 Ohm und eine spezifische
Leitfähigkeit von 0,035 mhos/cm hat·. Der' elektrische
Widerstand einer 0,5 molaren Lösung von Natrium-Bisulfit beträgt 0,8 Ohm, und die spezifische elektrische Leitfähigkeit
wird.mit 0,10 mhos/cm errechnet. Läßt man aber eine 0,5 molare Lösung von Cholin-Salicylat mit
einer 0,5 molare Lösung von Cholin-Salicylat mit einer
0,5 molaren Lösung von Natrium-Bisulfit reagieren, so beträgt die spezifische elektrische Leitfähigkeit 0,007
mhos/cm. Dieser Wert liegt beträchtlich unter dem, der als arithmetische Summe der einzelnen elektrischen Leitfähigkeiten
der Mischungskomponenten erwartet wird. Die berechnete arithmetische Summe der spezifischen elektrischen Leitfähigkeiten
der Mischungskomponenten ist 0,135 mhos/cm. Dies zeigt', daß ein neues Molekül aus Cholin-Salicylat
und Natrium-Bisulfit gebildet worden ist, welches ein· niedrigeres lonisierungspotential hat als für eine Mischung
von Cholih-Salicylat und Natrium-Bisulfit erwartet wird.
In ähnlicher Weise wurde gefunden, daß eine Zunahme des elektrischen Widerstandes eintrat mit entsprechender Abnahme
der spezifischen elektrischen Leitfähigkeit, wenn andere Alkalimetallsulfite mit Cholin-Salicylat reagiert
werden. Wurden z.B. Natrium-Dithionat (Na2SpO6), Natriummetabisulfit
(Na2S„O ), Natrium-Hydrosulfit (Na2SpO ),
Natriumsulfit (Na2SO3) oder Natrium-Hyposulfit (Na2S2O2)
oder entsprechende Lithium- oder Kalium-Sulfitsalze mit
Cholin-Salicylat umgesetzt, so bildeten sich neue Substanzen mit anderen Eigenschaften als die Mischung der
Komponenten. Es zeigte sich ferner, daß die Bildung einer neuen Verbindung stattfindet, wenn man' das Sulfit-Radikal
verwendet. Gasförmiges Schwefeldioxyd reagiert ebenfalls
mit Cholin-Salicylat zu einer neuen Verbindung, dem Cholin-SaIicylat-Sulfit.
Diese neuen Verbindungen zeigen keine Farbbildung beim Au.f bewahren. Wenn sie phenol ischen, farb-
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bildenden Stoffen zugegeben werden, blockieren oder unterdrücken sie die Bildung von Farbe.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise zusammen mit der Herstellung von Cholin-Salicylat hergestellt,
obgleich sie sich auch bilden, wenn die entsprechende Sulfit-Verbindung mit Cholin-Salicylat umgesetzt wird.
Die neuen Verbindungen aus Cholin-Salicylat und z.B. den entsprechenden Alkalimetallsulfit-enthaltenden
Salzen oder Schwefeldioxyd können in fester Form oder
in Form von Lösungen erhalten werden. Werden die neuen Verbindungen zusammen mit der Herstellung von Cholin-Salicylat
hergestellt, so wird die entsprechende Sulfit-Verbindung oder dies.e enthaltende Verbindung in dem verwendeten
wässrigen Medium oder polaren Lösungsmittel der Reaktion gelöst. Sollen die neuen Verbindungen nach der
Herstellung von Cholin-Salicylat hergestellt werden, so wird die entsprechende sulfitheltige Verbindung zu dem
gebildeten Cholin-Salicylat in Lösung oder in trockener Form gegeben. Eine kleine Menge Wasser ist jedoch bevorzugt
anwesend. Die Handelspräparate der sulfithaitigen
Verbindungen enthalten Kristallwasser, welches für die Reaktion mit den festen Reagentien ausreicht. So bilden
sich die neuen Verbindungen auch aus festen sulfithaltigen
Verbindungen und festem Cholin-Salicylat. Dies ist besonders für die Herstellung fester pharmazeutischer Präparate
mit Cholin-Salicylat wichtig.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Lösung
von Cholin-Karbonat mit Salicylsäure in Wasser gemischt, worin die entsprechende Menge Natriummetabisulfit enthalten
ist. Bei der Zugabe der Reagentien wird darauf geachtet, daß der pH-Wert des Mediums die Grenzen von pH-5
bis pH 7 verläßt. Die Reaktion schreitet Lanqsani fort.
Gasförmiges KohLendioxyd entwickelt sich und hint et läßt
eine praktisch reine Lösung von Cholin-SaLicylat-Natrium-
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metabisulfit. Diese Lösung kann zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate verwendet werden. Statt Natriummetabisulfit
kann man auch ein anderes Alkalimetallmetabisulfit, ein Alkalimetalldithionat, ein Alkalimetallbisulfit,
ein Alkalimetallhydrosulfit, ein Alkalimetallsulfit,
oder ein Alkalimetallhyposulfit verwenden. Auch
gasförmiges Schwefeldioxyd kann zur Einführung der Sulfit—
gruppe verwendet werden. Das Cholin-Salicylat-Natrium-Metabisulfit
kann, wenn erwünscht, in fester Form gewonnen werden, obgleich das für die Herstellung pharmazeutischer
Präparate nicht nötig ist, da dazu seine Lösung dienen kann.
Es hat sich gezeigt, daß die neuen Verbindungen, wie
Cholin-Salicylat-Alkalimetallbisulfit, Cholin-Salicylat-Alkalimetallmetabisulfit,
Cholin-Salicylat-Alkalimetallsulfit,
Cholin-Salicylat—Alkalimetalldithionat, Cholin-Salicylat-Alkalimetallhydrosulfit,
Cholin-Salicylat— Alkalimetallhyposulfit und Cholin-Salicylät-Sulfit in
fester Form oder als Lösungen selbst nach langem Aufbewahren praktisch farblos sind. Dies kann z.B. gezeigt
werden, wenn man die Farbbilding nach 24-stündigem Aufheizen
auf 90 C bis 95 C in wässriger Lösung vergleicht, und zwar die Lösung von Cholin-Salicylat mit der gleichbehandelten
Lösung einer neuen Verbindung, bei äquivalenten Konzentrationen. Werden diese Lösungen 24 Stunden
auch 900C bis 95°C erhitzt, tritt in der wässrigen
Lösung von Cholin-Salicylat eine rosa Farbe auf, während die Lösungen der neuen Verbindungen praktisch farblos
bleiben.
Erfindungsgemäß werden ferner Lösungen von Cholin-Salicylat, die normalerweise Farbbildung zeigen, farblos bleibend hergestellt,
indem Cholin-Salicylat-bildende Reagentien, vorzugsweise
Cholin-Garbonat oder Cholin-Bicarbonat und
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Salicylsäure, in Gegenwart einer wirksamen Menge einer Sulfit-Verbindung gemischt, wie einer Alkalimetallsulfit-haltigen
Verbindung, z.B. Alkalimetallbisulfit, Alkalimetallmetabisulfit, Alkalimetallhydrosulfit,
Alkalimetallhyposulfit, Alkalimetalldithionat,
Alkalimetallsulfid und/oder Schwefeldioxyd, wobei Cholin-Salicylat
in Gegenwart einer wirksamen Menge der Sulfit-Verbindung gebildet wird* Diese Reaktion kann in Anwesenheit
von z.B. Wasser, Äthanol, Glyzerin, Propylenglycol, Polyoxyäthylenglycol oder Mischunaen davon durchgeführt
werden. Es kann leicht erwärmt werden, um gegebenenfalls
entstehende flüchtige Nebenprodukte zu entfernen. Die erhaltene Lösung von Cholin-Salicylat ist ausreichend rein,
um als solche verwendet werden zu können oder zur Herstellung anderer pharmazeutischer Präparate. So können geeignete
Lösungen von Cholin-Salicylat mit Konzentrationen bis zu 90 Gewichtsprozent Cholin-Salicylat in reiner Form
hergestellt werden, die selbst nach langem Aufbewahren keine Farbbildung zeigen. Die wirksame Konzentration der
Sulfitkomponente, z.B. der Alkalimetallsulfit-haltigen
Verbindung, beträgt mindestens C,01 Gewichtsprozent und nicht mehr als 5,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen
0,05 bis 2,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das aktive Cholin-Salicylat.
Es kann erwünscht sein, die sulfithaltive Verbindung als
gasförmiges Schwefeldioxyd einzuführen. Die wirksame Menge Schwefeldioxyd ist dieselbe wie oben für die Alkalimetallsulf
it-haltigen Verbindungen beschrieben. Die Verwendung von gasförmigem Schwefeldioxyd vermeidet
vorteilhaft Alkalimetallionen die in pharmazeutischen Präparaten bei der Behandlung bestimmter pathologischer
Zustände nicht erwünscht sein können.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Lösungen von
Cholin-Salicylat, die frei von Farbbildung sind, ist es,
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eine wirksame Menge der neuen Cholin-Salicylat-Sulfitenthaltenden
Verbindung, wie beispielsweise Cholin-Salicylat-Sulf itT Cholin-Salicylat-Alkalimetallbisulfit, Cholin-Salicylat-Alkalimet
allmetabisulf it , Cholin-Salicylat-Alkalimetalldithionat,
Cholin-Salicylat-Alkalimetall-Hyposulfit
oder Cholin-Salicylat-Alkalimetallsulfit zu einer Lösung von Cholin-Salicylat zu geben. Sollen die Cholin-Salicylat-Sulf
it-haltigen Verbindungen zum Stabilisieren von flüssigen oder festen Präparaten verwendet werden,, die Cholin-Salicylat
enthalten, so verwendet man die Cholin-Salicylat-Sulfit-haltigen Verbindungen in nicht weniger als 0,01
Gewichtsprozent und nicht mehr als 5,G Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 0,05 bis 2,5 Gewichtsprozent, bezogen
auf das Volumen oder Gewicht des zu stabilisierenden Wirkstoffes. Zu dieser Stabilisierung wird eine geeignete
Menge des Stabilisators zu einer Lösung von Cholin-Salicylat in geeigneter Menge-nach-der Herstellung des
Cholin-Salicylates zugegeben, oder der Stabilisator kann in geeigneter Menge dem fertigen pharmazeutischen Präparat
enthaltend Colin-Salicylat zugegeben werden. Das
Produkt ist jeweils praktisch frei von Farbbildung. So.können pharmazeutische Präparate, wie Lösungen, Gele, .'
Salben, Tabletten, Pastillen, Kapseln und Suppositorien mit Cholin-Salicylat hergestellt werden, die über lange
Zeit praktisch frei von Farbbildung sind.
Die neuen Cholin-Salicylat-Sulfit-haltigen Verbindungen
haben den weiteren Vorteil, Farbbildung in pharmazeutischen Präparaten zu unterdrücken, die Salicylate enthalten,
wie Acethylsalicylsäure, Salicylsäure, Metallsalze von Salicylsäure, Para-Aminosalicylsäure,,= Metallsalze
von Para-Aminosalicylsäure, Ester von Salicylsäure, wie Methylsalicylat und Menthylsalicylat und N-Methylglucamin-Salicylat.
Solche pharmazeutischen Präparate können farbbildungsfrei gemacht werden, wenn man ihnen
die neuen Cholin-Salicylat-Sulfit-haltigen Verbindungen zusetzt. Die erforderliche Menge der neuen Verbindungen
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ist nicht weniger als 0,1 und nicht mehr als 5,0 Gewichtsprozent,
bezogen auf die Menga Salicylat in dem Präparat.
In der Praxis wird die neue Cholin-Salicylat-haltiqe
Verbindung entweder mit dem aktiven Salicylat oder mit der Formulierung vor der letzten Bearbeitungsstufe gemischt.
Die Reihenfolge der Zugabe hängt von der Art der zu stabilisierenden pharmazeutischen Präparate ab.
Werden nicht-mischbare Komponenten verwendet, wie Öl und wässrige Systeme, so sollte die Wasserphase den Stabilisator
aufnehmen, selbst wenn die aktive Salicylat-Verbindung
in der Ölphase gelöst ist.
Soll z.B. eine Tablette mit einem Salicylat, z.B. N-Methylglucamin-Salicyiat,
Azethylsalicylsäure oder einem Metallsalz der Salicylsäure stabilisiert werden, so werden nicht
weniger als 0,1 und nicht mehr als 0,5 Gewichtsprozent der Cnolin-Salicylat-Sulfit-haltiaen Verbindung mit der Salicylat-Verbindung
gemischt. Die Mischung wird dann zu geeigneten Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Granuliermitteln
und dgl. gegeben, und das Gemisch wird granuliert für eine Tablettenmasse. Die Masse wird in Tabletteneinheiten
geeigneter Größe und Form mit dem gewünschten Gehaltwirkstoff gepreßt. Die Tabletten bleiben über lange Zeit praktisch
frei von Farbbilduncu
Ein anderes Verfahren zur Stabilisierung von Salicylnaltigen Tabletten besteht darin, die Cholin-Salicylathal
tige Verbindung zu der Mischung des Salicylats, Verdünnungsmittels,
Binders und Granuliermittels vor der Granulierung zuzugeben. So wird der Stabilisator eingehend
mit der Granulierungsmxschung zu einer einheitlichen Verteilung gemischt.
Ähnlich kann auch die Cholin-Salicylat-haltige Verbindung
mit einer Salicylat-Verbindung vor Einarbeiten in eine
MC OSIiSiNAL
209 886/1359
Salbe, Gel oder Lösung gemischt werden. Soll eine Salicylat-Lösung gegen Farbbildung geschützt werden,
so wird der Stabilisator vorzugsweise vor oder mit der Zugabe des Salicylat-Wirkstoffes zugegeben, obgleich
eine zufriedenstellende Stabilisierung auch erzielt wird, wenn der Stabilisator erst vor dem letzten Bearbeitungsschritt
zugegeben wird. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese einzuschränken.
Zu einer 0,5 molaren wässrigen Lösung von Chol.in-Carbonat werden 52,5 q Natriumbisulfit (wasserfrei) und 69,0 g
Salicylsäure gegeben. Jedes der festen Reagentien wird in kleinen Anteilen abwechselnd und unter Rühren zugegeben. Der pH Wert der Lösung wird nach jeder Zugabe bestimmt, um ein Abfallen des pH-Wertes der Lösung unter
pH 4 zu vermeiden. Ist aller Feststoff zugegeben und die Kohlendioxydentwicklung beendet, wird die Lösung langsam
auf 35°G erwärmt, um gelöstes Kohlendioxyd zu entfernen. Die gebildete Lösung von Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit
ist farblos und genügend rein, um als solche verwendet zu werden oder zur weiteren pharmazeutischen Verarbeitung.
Das erhaltene Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit ergibt mit der Theorie gut übereinstimmende Salicyl a t—Anal ysenwer-te.
Berechnet; 57 Gewichtsprozent Salicylat bezogen auf das
Gewicht von Ch'olin-Salicylat; gefunden: 56,9 Gewichtsprozent
Salicylat.
Wird die Lösung von Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit .24
Stunden auf 900C bis 9 5°C erhitzt, ändert sich die Farbe
praktisch nicht. Der pH-Wert der Lösung von Cholin—Salicyl at-Natriumbisulfit
liegt zwischen pH 6 und pH 6,8.
Die elektrische Leitfähigkeit einer 0,5 molaren Lösung
von Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit, ist bei 25°C 6,654
2093 8S/l?h9
-3
χ 10 . Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,5 molaren wässrigen Lösung von Cholin-Salicylat ist 3,448 χ 10 . Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,5 molaren Lösung von Natriumbisulfit ist 9,9125
χ 10 . Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,5 molaren wässrigen Lösung von Cholin-Salicylat ist 3,448 χ 10 . Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,5 molaren Lösung von Natriumbisulfit ist 9,9125
_2
χ 10 . Die berechnete spezifische elektrische Leitfähigkeit einer Mischung aus einer 0,5 molaren Lösung von
Cholin-Salicylat und einer 0,5 molaren Lösung von Natriumbisulfit ist 13,3605 χ 10""^, bezogen auf die arithmetische
Summe ihrer Werte. Der Unterschied der elektrischen Leitfähigkeit von Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit gegenüber
seinen Komponenten zeigt die Bildung einer neuen Verbindunq.
Zu 500 ml Propylenqlycol werden 82,6 g Cholin-Bicarbinat
gegeben. Die Mischung wird bis zur vollständigen Lösung gerührt. Zu der Lösung werden 95,06 g Natriummetabisulfit
und 69,0 g Salicylsäure in kleinen Teilen gegeben, wobei der pH-Wert zwischen pH 4,5 und pH 7 gehalten wird. Die
Mischung wird gerührt, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufhört. Zum -Lösen und besseren Entfernen von
Kohlendioxyd kann leicht erwärmt werden. Die Lösung enthält das gebildete Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit.
Ein Teil der erhaltenen Lösung wird mit destilliertem Wasser zu einer Konzentration von einer 0,1 molaren
Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit-Lösung verdünnt. Die spezifische elektrische Leitfähigkeit beträgt 1,064 χ
-2
10 , die einer 0,1 molaren Lösung von Cholin-Salicylat
10 , die einer 0,1 molaren Lösung von Cholin-Salicylat
_3
4,19 χ 10 , und die einer 0,1 molaren Lösung von Natrium-
_2 ■
metabisulfit 1,46 χ 10 . Die Abnahme der spezifischen
elektrischen Leitfähigkeit des Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfits
gegenüber der arithmetischen Summe der Komponentenwerte zeigt die Bildung einer neuen Verbindung.
20988 8/1359
ORIGINAL INSPECTED
Ip ein geeignetes Gefäß mit 100 ml destilliertem Wasser
werden 14 g Cholin-Chlorid und 17,4 g Natriumhydrosulfit gegeben. Die Mischung wird zum Lösen gerührt. Zu der
Lösung werden 16 g Natriumsalicylat gelöst in 100 ml Wasser gegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedämpft.
Es wird ein Rückstand erhalten, der in absolutem Methanol gelöst wird. Die Lösung wird filtriert. Dem FiI-trat
wird wasserfreier Äther bis zur Trübung zugegeben. Dann wird sie in einen Kühlschrank zum Kristallisieren
gestellt. Die Kristalle werden gesammelt und im Vakuum getrocknet. Es wird ein hygroskopisches kristallines
Salz, Cholin-Salicylat-Natriumhydrosulfit erhalten. Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,1 molaren
-4
Lösung ist 8,8 χ 10 weniger als die Summe der Einzelwerte der Komponenten.
In ein geeignetes Gefäß mit 100 ml destilliertem Wasser werden 0,1 Mol Cholin-Citrat und 0,1 Mol Lithium-Salicylat
qeqeben. Die Mischung wird gerührt, bis alles gelöst ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand
wird in wasserfreiem Amylalkohol gelöst und filtriert. Die Lösung wird zum Kristallisieren nach Zugabe von Apeton
bis zur Trübung in einen Kühlschrank gestellt. Das kristallisierte Lithiumeitrat wird abfiltriert und das Filtrat wird
im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand werden 250 ml einer 0,1 molaren wässrigen Lösung von Natriumhyposulfit
gegeben. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wiederum im Vakuum entfernt. Man erhält Cholin-Salicylat-Natriumhyposulfit.
Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,5 molaren
Lösung ist 6,31 χ 10" weniger als.die Summe der Einzel-
209836/1359
werte der Bestandteile.
Zu einer wässrigen Lösung aus 5 g Cholin-Salicylat,
gelöst in 100 ml destilliertem Wasser werden 72.6 g Natrium-Dithionat gegeben. Die Mischung wird gerührt
und filtriert. Das Filtrat ist eine Lösung von Cholin-Salicylat-Natriumdithionat, die als solche für
pharmazeutische Herstellung oder direkt verwendet werden kann. Die Summe der spezifischen elektrischen Leitfähigkeiten
äquivalenter Konzentrationen von Natrium-Dithionat
-2
und Cholin-Salicylat ist 9,82 χ 10 , die einer 0,25 molaren Lösung von Cholin-Salicylat-Natriumdithionat 5,36
χ 10 , was weniger als die berechnete Summe der Einzelwerte ist.
Zu einer wässrigen Lösung von 28,5 g Cholin-Carbonat
werden 13,8 g Salicylsäure und 12,6-g Natriumsulfit gegeben. Die Mischung wird gerührt, bis alles gelöst
ist und die Gasentwicklung aufhört. Die so erhaltene Lösung von Cholin-Salicylat-Natriumsulfit ist genügend
rein für pharmazeutische Verwendung. Das Cholin-Salicylat-Natriumsulfit
kann erhalten werden, wenn das Lösungsmittel im Hochvakuum bei gelindem Erwärmen entfernt wird. Die
Verbindung besteht aus farblosen Kristallen, die sehr hygroskopisch sind und in der Atmosphäre rasch Wasser
ziehen. Eine 0,1 molare Lösung von Cholin-Salicylat-Natriumsulfit hat eine spezifische elektrische Leitfähigkeit
von 8,16 χ 10"3.
BEISPIEL 7
In einen Dreihalsrundkolben mit Rührer, Gaseinieitungs-
In einen Dreihalsrundkolben mit Rührer, Gaseinieitungs-
209886/1359
- IS -
rohr und Ableitungsrohr mit Falle werden 100 ml einer
0,1 molaren wässrigen Lösung von Cholin-Salicyl at gegeben.
Es wird gerührt und auf etwa 00C gekühlt. Dann wird Schwefel dioxydgas durch die Lösung geleitet, bis
das Nettogewicht um 8 g zugenommen hat. Die Lösung wird auf maximal 5 C gehalten. Ist genug Schwefeldioxyd eingeleitet,
wird unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt« Ein gleiches Volumen destilliertes Wasser wird zugegeben.
Die erhaltene Lösung enthält das gebildete Cholin-Salicylat-Schwefeldicxyd
und ist genügend rein für pharmazeutische Verwendung. Eine 0,05 molare Lösung hat eine spezifische
— 4 elektrische Leitfähigkeit von 9,87 χ 10
Anstelle von Natrium-Bisulf it gemäß Beispiel 1, .Natriummetabisulfit
gemäß Beispiel 2, Natriumhydrosulfit gemäß . Beispiel 3, Natriumhypesulf it gemäß Beispiel 4, Natriurndithionat
gemäß Beispiel 5 und Natriumsulfit gemäß
Beispiel 6 können äcuimolare Mengen Natriumsulfit, Natriumbisulfit,
Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Natriumhydrosulfit, Natriumhyposulfit, Lithiumsulfite Lithiurnbisulfit,
Lithiummetabisulfit, Lithiumdithionat, Lithiumhydrosulfit,
Lithiumhyposulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit,
Kaliummetabisulfit, Kaliumdithionat, Kaliumhydrosulfit
oder Kaliumhyposulfit verwendet werden. Die Verfahrensschritte sind wie beschrieben, und es bilden sich die entsprechenden
Cholin-Salicylat-Alkalimetallsulfit-haltigen
Verbindungen. 0,05 molare wässrige Lösungen haben folgende
spezifische elektrische Leitfähigkeiten:
JHSPECTEO
'209886/ 1369
elektrischer
Widerstand
(Ohm)
Cholinsalicylatnatriumsulfit 41.1
Cholinsalicylatnatriumbisulfit 3C.4
Cholinsalicylatnatriurnmetabisulf it 18.8
Cholinsalicylatnatriumdithionat 16.8
Cholinsalicylatnatriumhydrosulfit 34.3
Cholinsalicylatnatriumhyposulfit 27.3
Cholinsalicylatkaliumsulfit 37.2
Cholinsalicylatkaliumbisulfit 26.3
Cholinsalicylatkaliummetabisulfit 15.5
Cholinsalicylatkaliumdithionat 17.3
Cholinsalicylatkaliumhydrosulfit 2 2.C
Cholinsalicylatkaliumhyposulfit 2 5.4
Cholinsalicylatlithiumsulfit 3 7.2
Cholinsalicylatlithiumbisulfit 28.2
Cholinsalicylatlithiummetabisulfit 16.2
Cholinsalicylatlithiumdithicnat 15.6
Cholinsalicylatlithiumhydrosulfit 2 7.3
Cholinsalicylatlithiumhyposulfit 23.2
Spezifische elektrische Leitfähigkeit (x 10" mhos)
1.93 2.61 4.21 4.71 2.31 2.91 2.13 3.01 5.13 4.58 3.61
3.12 2.13 2.81 4.89 5.C7 2.91 3.42
Die spezifische elektrische Leitfähigkeit einer 0,05
molaren Lösung der getrennten Reagentien ist:
Reagenz
Natriumsulfit Natriumbisulfit
Natriummetabisulfit Natriumdithionat
Natriumhydrosulfit Natriumhyposulfit
Lithiumsulfit Lithiumbisulfit Lithiumtnetabisulfit
Lithiumdithionat
elektrischer Spezifische elektrische Widerstand Leitfähigkeit
(Ohm)
(x - 10 mhos)
| 51.4 | 1.543 |
| 34.3 | 2.31 |
| 18.17 | 4.3.6 |
| 17.1 | 4.637 |
| 39.9 | 1.987 |
| 29.9 | 2.652 |
| 49.6 | 1.764 |
| 37.1 | 2.137 |
| 17.9 | 4.430 |
| 17.0 | 4.665 |
20988 6/1359
•V7
| Li thiumhydrosul f i t | BEISPIEL | 37.7 | 9 | 2.103 |
| Lithiumhyposulfit | 28.9 | 2.744 | ||
| Kaliumsulfit | 47.2 | 1.680 | ||
| Kaliumbisulfit | 32.1 | 2.470 | ||
| Kaliummetabisulfit | 16.9 | 4 . 692 | ||
| Kaliumdithionat | 16.3 | 4.800 | ||
| Kaliumhydrosulfit | 26.1 | 3.038 | ||
| Kaliumhyposulfit | 26.7 | 2.970 | ||
| Cholinsalicylat | 78.4 | 1.01 | ||
Zu 100 ml einer 50 %igen Lösung von Cholincarbonat in
destilliertem Wasser gibt man 0,25 g Natriumbisulfit.
Die Mischung wird gerührt, bis alles gelöst ist. Zu der Lösung gibt man 27,6 g Salicylsäure in kleinen Teilen'
unter Rühren. Es entsteht Kohlendioxyd. Nach Beendigung der Gasentwicklung enthält die wässrige Lösung von
Cholinsalicylat eine stabilisierende Menge"" Cholin-Saücylat-Natriumbisulfit.
Diese Lösung kann direkt in Form von Dosiseinheiten für therapeutische Zwecke verwendet werden.
Wird ein flüssiges pharmazeutisches Präparat gewünscht, jedoch keine Lösung, z.B. ein Sirup, wird die erforderliche
Menge Zucker nach der Kohlendioxydentwicklung zugegeben.
Wird ein Elixier gewünscht, wird anstelle eines Teils des Wassers, zur Herstellung der Cholincarbonat-Bildung
Äthanol verwendet. Glyzerin, Propylenglycol und Polyoxyathylenglycol können ebenfalls verwendet werden, um
eine Lösung zu bilden. Diese Lösungsmittel können auch statt des Wassers und/oder Äthanols wie oben beschrieben verwendet
werden. Glyzerin, Propylenglycol und Polyoxyathylenglycol
können als alleinige Lösungsmittel oder als Mischungen oder mit Wasser, Alkohol oder deren Mischungen verwendet
JNSPECTPP
209886/1359
- JLÖ -
werden. Falls erwünscht, können auch Geschmacksstoffe
zugegeben werden.
Anstelle des obigen Natriumbisulfits können äquimolare
Mengen Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat,
Natriumhydrosulfit, Natriumhyposulfit, Lithiumsulfit,
Lithiumbisulfit, Lithiummetabisulfit, Lithiumdithionat,
Lithiumhydrosulfit, Lithiumhyposuifit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Kaliummetabisulfit, Kaliumdithionat,
Kaliumhydrosulfit oder Kaliurohyposulfit verwendet werden.
Zu einer frisch bereiteten Lösung von 50 g Cholinsalicylat
pro 100 Eil werden 1,25 g Choiin-Saiicylat-Natriummetabisulfit
gegeben. Die Mischung wird gerührt, filtriert und in Dosiseinheiten abgepackt. Dieses neue pharmazeutische
Präparat ist praktisch farblos, selbst nach langsm
Aufbewahren. Das Lösungsmittel zur Herstellung dieser Lösung kann Wasser, Äthanol, Glyzerin, Propylengiycol,
Polyoxyäthylenglycol oder Mischungen davon sein. Geeignete Geschmacksstoffe können zugegeben werden.
Anstelle des oben verwendeten Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfits
können in gleicher Gewichtsmenge Cholinsalicylat-Natriumsulfit,
Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit, Cholin-Salicylat-Natriumdithionat, Cholin-Salicylat-Natriumh/drosulfit,
Cholin-Salicylat-Hyposulfit, Cholin-Salicylat-Kaliumsulfit,
Cholin-Salicylat-Kaliumbisulfit, Cholin-Salicylat-Kaliummetabisulfit,
Cholin-Salicylat-Kaliumdithionat,
Cholin~Salicylat~Kaliumhydrosulfit, Cholin-Salicylat-Kaliumhyposulfit,
Cholin-Salicylat-Lithiumsulfit, Cholin-Salicylat-Lithiumbisulfit, Cholin-Salicylat-Lithiummetabisulfit,
Cholin-Salicylat-Lithiumdithionat, Chclin-Salicylat-Lithiumhydrosulfit, Cholin-Salicylat-
2 0 9 8 8 6/1359
Lithiumhyposulfit und in ähnlicher Konzentration wie Cholin-Salicylat-Natriuirunetabisulfit verwendet werden.
Für die Farbstabilisierung beträgt der Bereich obiger Verbindungen von nicht weniger als 0,01 bis nicht mehr
als 5,0, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das verwendete aktive Salicylat.
Wird eine feste Dosisform gewünscht, z.B. Kapseln, Tabletten,· Salben oder Gele, so wird entweder eine
konzentrierte Lösung von Cholin-Salicylat, z.B. mit 80 bis 90 Gewichtsprozent Cholin-Salicylat, oder festes
Cholin-Salicylat verwendet. Die stabilisierende neue Verbindung, z.B. Cholin-Salicylat-Lithiummetabisulfit,
wird in z.B. 0,5 Gewichtsprozent zu dem Cholin-Salicylat vor seiner Einarbeitung in die Grundlage zugegeben.
Die weiteren Schritte zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates sind bekannt. Das Produkt ist
selbst über lange Zeit färblos.
Zur Herstellung von Tabletten können Träger und/oder Verdünner wie Magnesiumsulfat, Lactose, Sucrose, Stärke
oder Mischungen davon mit einer konzentrierten Lösung von Cholin-Salicylat oder seiner festen Form verarbeitet
werden. Nach Einarbeiten der aktiven Substanz und Stabilisatoren in das Verdünnungsmittel und/oder den Träger
können geeignete Granuliermittel und Tablettiermittel zugegeben werden· Durch Kompression werden dann Tabletten
geeigneter Form und Größe hergestellt.
Werden Kapseln bevorzugt, so wird eine Mischung obiger Trägerstoffe, der aktiven Wirkstoffe und des erfindungsgemäßen
Stabilisators direkt in die Kapseln geeigneter Größe und Form gefüllt.
209836/135 9
Werden Salben, Gele oder Suppositorien gewünscht, so werden die Wirkstoffe und die erfindungsgemäßen Stabilisatoren
gemischt und einer geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salbengrundlage, einem Gelträger oder
einer Suppositorienbasis zugegeben. Zur einheitlichen Verteilung wird gemahlen. Die fertige Salbe oder das Gel
wird in Dosiereinheiten abgepackt, während die Suppositorienmasse in Suppositorien geeigneter Form und Größe
geformt wird.
Anstelle des Cholin-Salicylats, das zur Herstellung der Cholin-Salicylat-Sulfit-haltigen neuen Verbindungen
verwendet wurde, können äquimolare Mengen N-Methylglocamin-Salicylat,
Acetylsalicylsäure, Para-Amino-Salicylsäure und
ihre Metallsalze, Salicylsäure und ihre Metallsalze und Ester der Salicylsäure verwendet werden, um die entsprechenden
Salicylat-Sulfit-haltigen Verbindungen herzustellen.
Diese entsprechenden Salicylat-Alkalimetall-Sulfit-haltigen Verbindungen, hergestellt wie oben beschrieben,
haben dieselben Eigenschaften der Farbunterdrückung in pharmazeutischen Präparaten wie Cholin-Salicylat-Sulf
it-haltige Verbindungen. Die gebildeten entsprechenden Salicylat-Sulfit-haltigen Verbindungen haben
die vollen pharmaeo-therapeutischen Eigenschaften der entsprechenden Salicylatanteile, wie analgetische,
antipyretische und local anti-inflammatorische Eigenschaften,
während'fara-Amino-Salicylat-Alkalimetal1-sulfit-haltige
Verbindungen zusätzlich anti-tuberculose Eigenschaften haben. Diese neuen Verbindungen können in
der .Therapie als flüssige oder feste pharmazeutische Präparate oral, topical oder rectal angewendet werden.
20S88G/13 59
BEISPIEL 13
Zur Unterdrückung von Farbbildung in Salicylat-haltigen
pharmazeutischen Präparaten wird mindestens 0,1 bis zu 5,0 Gewichtsprozent der entsprechenden Cholin-Salicylathaltigen
Verbindung in das Salicylat-haltige pharmazeutische Präparat eingearbeitet. Diese pharmazeutischen
Präparate mit Salicylaten, wie Acetylsalizylsäure,
Salicylsäure, Metallsalze der Salicylsäure, Para-Aminosalicylsäure,
Metallsalze der Para-Aminosalicylsäure,
Ester der Salicylsäure, wie Methylsalicylat und Menthyl-Salicylat und N-Methylglucamin-Salicylat können mittels
der neuen Verbindungen frei von Farbbildung gemacht werden. Die jeweilige Salicylat-haltige pharmazeutische
Dosisform, die stabilisiert werden soll, kann entweder fest sein, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Suppositorien,
Salben, Creme, Gele, oder flüssig, wie Lösungen, Tinkturen, Elixiere und Sirupe.
Zur Verhinderung von Farbbildung eines Salicylat-haltigen pharmazeutischen Präparates, wie z.B. eines Gels, werden
z.B. 8,72 g N-Methyl-Glucammonium-Salicylat mit 0,05 g
Cholin-Salicylatnatriummetabisulfit gemischt und in 40 ml Äthylalkohol gelöst. Nach vollständigem Lösen werden
0,01 g Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid zugegeben und filtriert. Falls erwünscht, können zu der alkoholischen
Lösung geeignete Geschmacksstoffe zugegeben werden.
In einem anderen Gefäß mit 40 -ml destilliertem Wasser
werden 2,75 g Methyl-Cellulose 4000 und 5 g Glycerin
dispergiert. Die Lösung wird auf etwa 50 0C erwärmt und
mit obiger alkoholischer Lösung gemischt. Die Mischung wird filtriert und'der pH-Wert auf zwischen pH 5 und
pH 7 eingestellt. Die Mischung wird schnell abgekühlt und ein Gel gebildet, das in Einheitsdosen abgefüllt
2 0 9 3 8 6/1359
wird. Selbst nach langer Zeit ist das Gel noch farblos .
Soll eine Emulsion, die Salicylate enthält, stabilisiert werden, z.B. Menthyl-Salicylat, so werden z.B. 0,25 g
Cholin-Salicylat-Natriutnbisuifit in 50 ml Erdnusöl gelöst
und 1 g Menthyl-Salicylat zugegeben. Zürn Erleichtern des Lösens kann erwärmt werden. In ein anderes
Gefäß mit 50 ml destilliertem Wasser werden 2 g Sortitolmono-Oleat
gegeben. Die wässrige Lösung wird zu dem Erdnusöl gegeben und homogenisiert. Das erhaltene Präparat
ist eine weiße Emulsion, die als Sonnencreme dermatologisch verwendbar ist und auch nach langem Aufbewahren
farblos bleibt.
Zu 0,5 g Cholin-Salicylar-Kaliumsulfit werden 100 g
Para-Aminosalycylsäure gegeben. Die Mischung wird trommelgetrocknet,
bis eine Dispersion resultiert. Das Pulver kann für lange Zeit aufbewahrt werden, ohne Farbe zu entwickeln
und kann für pharmazeutische Zwecke verwendet werden.
209886/13b 9
Claims (40)
1. Verbindung aus Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung.
2. Cholin-Salicylat-Sulfit.
3. Cholin-Salicylat-Natriumsulfit.
4. Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit.
5. Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit.
6. Cholin-Salicylat-Natriumdithionat.
7. Cholin-Salicylat-Natriumhydrosulfit.
8. Cholin-Salicylat—Natriumhyposulfit.
9. Cholin-Salicylat-Kaliumsuifit.
10. Cholin-Salicylat-Kaliumbisulfit.
11. Cholin-Salicylat-Kaliummetabisulfit.
12. Cholin-Salicylat-Kaliumdithionat.
13. Cholin-Salicylat-Kaliuinhydrosulfit.
14. Cholin-Salicylat-Kaliumhyposulfit.
15. Cholin-Saücylat-Lithiumsulfit.
16. Cholin-Salicylat-Lithiumbisulfit.
209886/1359
17. Choiin-Salicylat-Lithiummetabisulfit.
18. Cholin-Salicylat-Lithiumdithionat.
19. Cholin-Salicylat-Lithiumhydrosulfit.
20. Cholin-Salicylat-Lithiumhyposulfit.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus
Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung, dadurch
gekennzeichnet, daß man
Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung, dadurch
gekennzeichnet, daß man
a) eine Sulfit-Verbindung, wie Schwefeldioxyd, Natriumsulfit,
Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat,
Natriumhydrosulfit, Natriumhyposulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Kaliummetabisulfit,
Kaliumdithionat, Kaliumhydrosulfit, Kaliumhyposulfit,
Lithiumsulfit, Lithiumbisulfit, Lithiummetabisulfit,
Lithiumdithionat, Lithiumhydrosulfit oder Lithiumhyposulfit zu einer äquimolaren Menge Cholin-Salicylat
gibt,
b) mischt,
c) mindestens eine halbe Stunde stehen läßt, und
d) die gebildete Verbindung aus Cholin-Salicylat
und einer Sulfit-Verbindung isoliert.
und einer Sulfit-Verbindung isoliert.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfit-Verbindung Natriumbisulfit verwendet
und Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit isoliert.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus
Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung, dadurch
gekennzeichnet, daß man
Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung, dadurch
gekennzeichnet, daß man
2 0 9 8 8 ΰ / 1 3 b 9
a) Cholin oder eine Cholin-Verbindung, wie Cholin-Carbonat oder Cholin-Bicarbonat in einem inerten
Lösungsmittel löst,
b) eine äquimolare Menge einer Sulfit-Verbindung,
wie Schwefeldioxyd, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Natriumhydrosulfit, Natriumhyposulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Kaliummetabisulfit, Kaliumdithionat, Kaliumhydrosulfit, Kaliumhyposulfit, Lithiumsulfit, Lithiumbisulfit, Lithiummetabisulfit, Lithiumdithionat, Lithiumhydrosulfit oder Lithiumhyposulfit zugibt,
wie Schwefeldioxyd, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Natriumhydrosulfit, Natriumhyposulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Kaliummetabisulfit, Kaliumdithionat, Kaliumhydrosulfit, Kaliumhyposulfit, Lithiumsulfit, Lithiumbisulfit, Lithiummetabisulfit, Lithiumdithionat, Lithiumhydrosulfit oder Lithiumhyposulfit zugibt,
c) eine äquimolare Menge Salicylsäure zugibt,
d) den pH-Wert zwischen 4,5 und 7 hält,
e) rührt und auf nicht mehr als 50 C erwärmt, und
f) die gebildete Verbindung aus Cholin-Salicylat und einer Sulfit-Verbindung isoliert.
24. Verfahren nach" Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfit-Verbindung Natrium-Metabisulfit verwendet
und Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit isoliert wird.
25. Verfahren zur Unterdrückung von Farbbildung in
Salicylat-haltigen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 0,1 Gewichtsprozent
und nicht mehr als 5,0 Gewichtsprozent einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 einem Salicylat-haltigen pharmazeutischen Präparat zugibt.
Salicylat-haltigen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 0,1 Gewichtsprozent
und nicht mehr als 5,0 Gewichtsprozent einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 einem Salicylat-haltigen pharmazeutischen Präparat zugibt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit und als Salicylat-haltiges pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-Sirup
verwendet.
verwendet.
20938B/13S9
27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 und als Salicylat-haltiges pharmazeutisches Präparat
Cholin-Salicylat-Tabletten verwendet.
28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit und als Salicylathaltiges pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-Gel
verwendet.
29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einen": der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit und als Salicylathaltiges pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-Lösung
verwendet.
30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch Gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat-Natriumbisulfit und als Salicylathaltiges pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-Ohrentropfen
verwendet.
31. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit und als Salicylathaltiges
pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-Sirup
verwendet.
32. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit und als Salicylathaltiges pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-Tabletten
verwendet.
988 6/1359
33. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat-Natriumrnetabisulfit und als Salicylat haltiges
pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylat-GeI verwendet.
34. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß-man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit und als Salicylathaltiges
pharmazeutisches ,Präparat Cholin-Salicylat-Lösung verwendet.
35. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit und als Salicylathaltiges
pharmazeutisches Präparat Cholin-Salicylai:-
Ohrentropfen verwendet.
36. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß- man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
Cholin-Salicylat-Kaliumsulfit und als Salicylat-haltiges
pharmazeutisches Präparat Acetylsalicylsäure-Tabletten
verwendet.
37. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20 Cholin-Salicylat—Natriummetabisulfit und als Salicylathaltiges
pharmazeutisches Präparat N-Methylglucamin-Salicylat-Pulver
verwendet.
38. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis
Cholin-Salicylat-Natriumsulfit und als Salicylat-haltiges
pharmazeutisches Präparat Menthylsalicylat-Emulsion
verwendet.
209886/135-9. .
39. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 Cholin-Salicylat-Natriummetabisulfit und als Salicylathaltiges
pharmazeutisches Präparat Menthyl-Salicylat-Salbe verwendet.
40. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 Cholin-Salicylat-Kaliumsulfit und als Salicylathaltiqes
pharmazeutisches Präparat Para-Aminosalicylsäure-Pulver
verwendet.
20988 G/1359
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