DK145540B - Fremgangsmaade til fremstilling af eventuelt i oploest form foreliggende cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser - Google Patents

Description

i 145540

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af eventuelt i opløst form foreliggende cholin-salicylatsulfitholdige forbindelser med den almene formel Λ CH- CH- CH-

U O I J/ O

II ΘΧΙΧ

C - 0 - N - CHoCHo0H

I e 2 2 -OH..............R-Me, .

(n)

V

5 hvori Me betyder natrium, kalium eller lithium, og R er sulfit, bisulfit, metabisulfit, dithionat, hydrosulfit eller hyposulfit, og n er 1 eller 2, eller R er SC^, og n er 0.

Cholinsalicylat beskrives i USA-patentskrift nr. 3.069.321 (18.december 1962). Cholinsalicylat bar enestående fordele 10 fremfor andre salicylatforbindelser, og det er blevet bragt i anvendelse i terapien som en aktiv bestanddel i adskillige farmaceutiske doseringsformer, såsom opløsninger, geler, salver, pastiller, tabletter, kapsler og suppositorier. '

En ulempe ved brug af cholinsalicylat både ved farmaceutisk 15 fremstilling og anvendelse er fremkomsten af farve i formuleringer, der indeholder cholinsalicylat, hvad enten dé fremstilles i vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler,' flydende eller faste doseringsformer. Denne farvedannelse......

nødvendiggør fremstillingen af adskillige portioner for at' 20 undgå opbevaring af forbindelsen i længere perioder øg forøger derved omkostningerne ved gentagne behandlingsoperationer. Fremkomsten af en farve i en færdig farmaceutisk doseringsform forårsager forvirring og bekymring hos patienten, som ikke kender årsagen til denne forandring og derved even-25 tuelt afbryder behandlingen.

Skønt den nøjagtige årsag til farvedannelse i cholinsalicy-latformuleringer ikke kendes, og der har været fremsat forskellige teorier om dens oprindelse, er det alment accepteret 2 U5540 at der sker en elektronforskydning i den molekylære konfiguration, således at der dannes en chromophor. Formålet med den foreliggende opfindelse er at forhindre og væsentligt reducere dannelsen af farve i cholinsalicylatpræparater, 5 både i flydende og fast doseringsform eller i store mængder, der skal anvendes til videre fremstilling.

Det har vist sig, at undertrykkelsen eller undgåelsen af nævnte farvedannelse icholinsalicylatholdige sammensætninger kan opnås ved at tilsætte en molekylær koordineringsfor-10 bindelse mellem cholinsalicylat o? en alkalimetalsulfithol-dig forbindelse, valgt blandt natriumbisulfit (NaHSOg), na-triummetabisulfit (^2820^) , natriumhydrosulfit (Na2S20^), natriumdithionat (Na2S20g2H20) , natriumhyposulfit (^28202) og natriumsulfit (Na2S03) og de tilsvarende lithium- og kali-15 umsalte, eller svovldioxid. De hidtil ukendte molekylære koordineringsforbindelser kan siges at hæmme den elektronforskydning, der er nødvendig for at danne en chromophor, og derved hæmme farvedannelsen. Opfindelsen angår derfor en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse, der dannes 20 mellem cholinsalicylat og en af de nævnte alkalimetalsulfit-holdige forbindelser eller svovldioxid og med den i kravets indledning angivne formel. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man i nærværelse af et opløsningsmiddel lader en cho-linholdig forbindelse, nemlig cholincitrat, -carbonat, -bicarb-‘25 onat eller -salicylat, reagere med en ækvimolær mængde af en sulfitholdig forbindelse, nemlig svovldioxid, natriumsulfit, -bisulfitv -metabisulfit, -dithionat, -hydrosulfit eller -hyposulfit, kaliumsulfit, -bisulfit, -metabisulfit, -dithionat, -hydrosulfit eller -hyposulfit eller lithiumsulfit, -bisulfit, 30 -metabisulfit, -dithionat, -hydrosulfit eller -hyposulfit, og om nødvendigt med en ækvimolær mængde af salicylsyre, ved en pH-værdi på mellem 4,5 og 7, hvorefter den dannede cholinsalicy lat sul f i tholdige forbindelse om ønsket isoleres fra reaktionsblandingen.

145540 3

Dannelsen af den omhandlede molekylære koordineringsforbindelse mellem en alkalimetalsulfitholdig forbindelse og cho-linsalicylat påvises ved ændring i den specifikke elektriske ledningsevne hos en opløsning, der indeholder nævnte forbindel-5 se. Når to eller flere stoffer indføres i samme opløsningsmiddel, udtrykkes blandingens specifikke elektriske ledningsevne i almindelighed, som den aritmetiske sum af antallet af ioner, der findes i opløsningen. Hvis der imidlertid opstår molekylær kompleksdannelse blandt molekylerne i opløsningen, 10 kan dette ses af naturen af den ændring, der viser sig i den specifikke elektriske ledningsevne for blandingen.

Hvis den specifikke elektriske ledningsevne af en blanding af stoffer i opløsning er større end den sammenlagte sum af komponenternes separate værdier for ledningsevne, viser dette, 15 at der er sket en ny molekylær forandring, der forøger det nye molekyles elektriske ledningsevne i opløsningen. Tilstedeværelsen af den nu dannede forbindelse påvises ved forøgelsen i den specifikke elektriske ledningsevne, idet den har en egenskab, som er forskellig fra blandingen af de separate kom-20 ponentstoffer.

Hvis blandingens elektriske ledningsevne er mindre end den aritmetiske sum for de enkelte ledningsevneværdier, der er bestemt for komponenten i opløsning, er der dannet en ny molekylær forbindelse, som har formindsket elektrisk lednings-25 evne eller formindsket ioniseringspotential i opløsningen.

Dette kan ske ved en indre elektrondeling, der resulterer i et sænket ioniseringsniveau for den nye forbindelse. En sådan kompleksdannelse er blevet iagttaget efter dannelse af chelatforbindelser.

λ 30 Hvis der ikke opstår en ny kemisk binding, således at der ikke sker modifikation i den elektriske ledningsevne hos blandingen af stoffer i opløsning, forbliver den specifikke elektriske ledningsevne for blandingen i det væsentlige den sammenlagte sum af værdierne for de enkelte komponenter.

4

1455AO

Den metode, der anvendes til bestemmelse af en opløsnings specifikke elektriske ledningsevne, er, at man måler den grad af modstand, der møder en elektrisk standardstrøm gennem et nøjagtigt udmålt volumen af opløsningen. Modstanden mod 5 den elektriske strøm (ohm) bestemmes for et volumen af den ledende opløsning, som er 1 cm lang i hver kant. Opløsningens specifikke ledningsevne beregnes derved som den reciprokke værdi af den specifikke modstand og udtrykkes i enheder, der kaldes mho, den reciprokke værdi af ohm.

10 Ved bestemmelse af cholinsalicylats specifikke elektriske ledningsevne i vandig opløsning har det vist sig, at en 0,5 M opløsning af cholinsalicylat har en elektrisk modstand på 2,3 ohm og en specifik ledningsevne på 0,035 mho/cm. Den elektriske modstand, der bestemmes for en 0,5 M opløsning af 15 natriumbisulfit er 0,8 ohm, og den specifikke elektriske ledningsevne beregnes til 0,10 mho/cm. Når man imidlertid lader en 0,5 M opløsning af cholinsalicylat reagere med en 0,5 M opløsning af natriumbisulfit, bestemmes den spefikke elektriske ledningsevne til 0,007 mho/cm. Denne værdi er betyde-2Q ligt mindre end den forventede aritmetiske sum af de separate elektriske ledningsevneværdier for blandingen af komponenterne. Den beregnede aritmetiske sum af den specifikke elektriske ledningsevne af komponenterne i ovennævnte blanding er 0,135 mho/cm. Dette viser, at der dannes et nyt molekyle '25 mellem cholinsalicylat og natriumbisulf it, som har et formindsket ioniseringspotential, der er forskelligt fra det, der forventes for en blanding af cholinsalicylat og natriurobisul-• fit.

På lignende måde har det vist sig, at en forøgelse i den elek-30 triske modstand opstår med en efterfølgende formindskelse i den specifikke elektriske ledningsevne, når de andre alkalirae-talsulfitforbindelser bringes til reaktion med cholinsalicylat. Når således forbindelser som natriumdithionat (^2820^), natriummetabisulfit (^2820^), natriumhydrosulfit (Na2S20^), 35 natriumsulfit (Na2S03) og natriumhyposulfit (Na2S202) eller de respektive tilsvarende lithium- og kaliumsulfitsalte brin- 145540 5 ges til reaktion med cholinsalicylat, dannes en ny forbindelse, der har andre egenskaber end blandingen af dens komponenter. Det har endvidere vist sig, at: en ny dannelse af forbindelser åbenbart sker gennem sulfitradikalet. Luftformigt 5 svovldioxid reagerer også med cholinsalicylat, så der dannes en ny forbindelse, cholinsalicylatsulfit. Ovennævnte hidtil ukendte forbindelser viser ikke farvedannelse ved oplagring og blokerer eller undertrykker dannelsen af en far- .· ' > ve, når de sættes til forbindelser, der danner phenolfarve.

10 De omhandlede forbindelser dannes fortrinsvis samtidig med cholinsalicylat-syntesen, men de omhandlede forbindelser vil også dannes, når man lader det sulfitholdige reagens reagere med allerede dannet cholinsalicylat. Den omhandlede forbindelse, der dannes mellem cholinsalicylat og de re-15 spektive alkalimetalsulfitholdige salte eller svovldioxid, kan være i form af den faste cholinsalicylatsulfitforbin-delse eller være til stede i opløsning. Når de omhandlede forbindelser dannes under cholinsalicylat-syntesen, opløses den sulfitholdige forbindelse f.eks. i det vandige medium 20 eller det polære opløsningsmiddel, der anvendes som medium til reaktionen. Når det ønskes, at den omhandlede forbindelse skal dannes, efter cholinsalicylat-syntesen, sættes den sulfitholdige forbindelse til det dannede cholinsalicylat, enten i opløsning eller i tør form. Der foretrækkes imidlertid 25 minimale mængder vand under dannelsen af de omhandlede cholin-salicylat-alkalimetalsulfitholdige forbindelser. De i handelen værende kvaliteter af de respektive sulfitholdige forbindelser har krystalvand, og dette er nok til at få reaktionen til at foregå, når de faste reagenser blandes. Hvis man der-30 for ønsker at bruge de faste former både af den sulfithoidi-ge forbindelse og af cholinsalicylat, vil de omhandlede forbindelser alligevel dannes på grund af tilstedeværelsen af krystalvand. Dette er især vigtigt ved fremstilling af faste farmaceutiske doseringsformer, der indeholder cholinsalicylat.

35 ved en foretrukket fremgangsmåde ifølge opfindelsen blandes en opløsning af cholincarbonat med salicylsyre, der er opløst 145540 6 i vand, som indeholder en passende mængde natriummetabisulfit.

Under tilsætning af reagenserne bør man yære opmærksom på, at mediets pH-værdi ikke overskrider grænserne pH 5 til pH 7. Reaktionen skrider glat frem, og luftformigt carbondioxid 5 frigøres, således at der opstår en i det væsentlige ren opløsning af cholinsalicylatnatriummetabisulfit. Denne opløsning kan anvendes til videre fremstilling af farmaceutiske ' doseringsformer eller anvendes direkte. Cholinsalicylatna-triummetabisulfit kan også om ønsket isoleres i fast form.

10 I stedet for ovennævnte natriummetabisulfit kan man anvende et andet alkalimetalmetabisulfit, alkalimetaldithionat, alka-limetalbisulfit, alkalimetalhydrosulfit, alkalimetalsulfit og alkalimetalhyposulfit.

Om ønsket kan man danne den sulfitholdige forbindelse ved 15 hjælp af luftformigt svovldioxid, i hvilket tilfælde den virksomme mængde svovldioxid, der skal anvendes, er den samme som beskrevet ovenfor for de virksomme mængder af de alkalimetalsulfitholdige forbindelser. En fordel ved luftformigt svovldioxid er, at man undgår indførelse af alkali-20 metalioner, som måske ikke er ønskelige i farmaceutiske præparater til brug ved behandling af visse patologiske tilstande.

I praksis har det vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser, både i fast form og i opløsning, er i det væsent-25 lige fri for farve, selv efter længere lagringsperioder. Dette kan let påvises ved sammenligning af farven, der dannes efter 24 timers opvarmning ved 90-95°C i en vandig opløsning af cholinsalicylat, med farven i en på lignende måde behandlet opløsning, der indeholder samme molære koncentration af 30 en af de omhandlede forbindelser. Når de ovennævnte respektive opløsninger opvarmes 24 timer ved en temperatur fra 90-95°C, udvikles en lyserød farve i den vandige opløsning af cholinsalicylat, medens opløsningerne, der er fremstillet med de omhandlede forbindelser, så at sige er farveløse.

145540 7

Den effektive koncentration af de omhandlede cholinsalicylat-sulfitholdige forbindelser er 0,01-5%, fortrinsvis 0,05-2,5%, baseret på vægten af cholinsalicylat.

De omhandlede cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser har 5 ikke alene en gunstig virkning på fremkomsten af farve i cholinsalicylatformuleringer, men også på farvedannelsen i andre salicylatpræparater, hvilket illustreres ved hjælp af nedenstående sammenligningsforsøg.

100 ml 5%'s vandig natriumsalicylatopløsning fremstilles og 10 opdeles i to 50 ml's portioner. Til den ene portion sættes 0,5 vægtprocent cholinsalicylatalkalimetalsulfitholdig forbindelse, medens den anden portion forbliver ubehandlet. De to opløsninger anbringes i hver sin kvartsglasflaske og bestråles med ultraviolet lys ved 37°C. Opløsningerne undersø-15 ges regelmæssigt med henblik på udvikling af farve.

På tilsvarende måde afprøves en mættet acetylsalicylatopløs-. ning, en 10%'s natrium-p-aminosalicylatopløsning og en mæt- -tet methylsalicylatopløsning. -

Forsøgsresultaterne er anført i nedenstående tabel I, hvoraf 20 det fremgår, at de cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser undertrykker eller hæmmer farvedannelsen i de salicylatholdi-ge farmaceutiske præparater.

145540 8 i

rH

>i 1 Λ Λ P ο p"rri m 1^1ϋ1^^^Ρ|3-|)4ΜΪ4)4)4ΐ4)4)4)4^4)4 ε,ίοι a φωωα)ωωα)α>οοοοοο)α)οα)α) 4J>iC ·Η ^^0)0)^)(3)0)0)0)01¾1¾1¾1¾1¾1¾1¾1¾1 ® o-5 -P jdOPPPPPSSPP^SSP^S:3 4J^4W vd ¾J^¾^Lf)r^Γr)f^rO'¾*ιΓ)ιn^<ιn'4,tn«3,'!l,',¾,';5, ft} (d

g 10 H

•H

.-4 O' «J C (0 v4 I p 0 to —- g Puh ε φα)α>α)ω<ϋωωα>α>φα>ωωωα)Φα} φ o ~ .5 0)0)0)0)0)¾)¾)¾)¾)¾1¾1¾1¾1¾1¾1¾1¾1¾1

I4J +) jasOPOpO POPPPPPPPPP

* co 10^10^^10^1000^^510(0^10(0-¾1^ Ο) (d >i >30 P id 44 I l~l

44 >ι I

(d +J ft

/τι n rtj SjppppppPPPPPPPP^PP

μ φ φ s -φ-φωοφφφφφοφοοοοοοφ “ St* 3 0)0)0)0)0)¾)¾)¾)¾1¾1¾)¾1¾1¾1¾1¾1¾1¾1

H « 4)>rt +> 3:3P00P00P0PPPPP33S

h S +> ·Η fi =* to^iDirnio^ino^'om'ffiino^'i

Q) 4J 4-· H tQ

A d ft} id «L

id o S to h 61 * 0)- .,

Ό I dP <J

C 4-) JO 0^

ΗΗ^ ® n^UPPPMPWMPPfMMPMPPrO

Ό >i tr> £ 00)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)0)00 •hoc ·η oiG)&)&)tr>&)Cnoioio,'Oioi5151515'2121,o £ -h-h 4J οορρρορρρρρρρρρρ^ζφ 'JdM co cMiow^wæn'fioo'fin'iioiO'iiofn to -Q. w 1 h (d ft h

3 O

4-· 0) 0

φ , H

H 4J , +J ,, O

1¾ *f4 4-) 4-) Ή 4-) ·Η

,-ι m ·Η 4J -H 4-) Ή Ή 4J S

O H4J44-H 44 4 4) r—J *4-4 ΠΪ

A 4J p (d H 44 H 4-1 44 Ή 4) 3 ί Η Ή H

+) .ritOCdH 4-> P (d H 44 ·ΗΜβΡΗ+) r4 +) 44 -γ4 Ο Μ P ·ΗωβΡΗ4444·ΗΟΜΡΗ M4 ·Ηγ4Λ·Η Ο Μ 4) Ή ·Η Ο Μ Ρ ·Η Η Λ ·Η Ο tfl £ m Η Η 44 Ρ (d Λ Μ Ο 4 Η Λ 4 Ο W44 Ρ Π)Λ)4 Ο Μ Ο Ρ Η (04-)4-)43 Pj44 Ρ (ΰ,ΰΜ Ο Η tfl 4-j 4-j 'Ο Oj Ό Η U W ?·ΗΙΙ)·Η>ι>ιΗ[(1·Ρ·ΡΓΰΛ3,Η|'Η>ΐζΐ(]) 0) ΰ 4J ωΛ£'ΡΛ·ΡΡ·ΗΟ)-4>ι>.ο5Λ£'σΛΛΕ

Ό id I I I I I I ω Λ £ Ό ϋ Λ I I I I, I, I

c ο η id ρ o ρ ns id ι ι ιι ’ Λ *Ί ,rj 'Ί "1 ‘i ‘i ο>

-Η Λ! >iMB33333«M«KWW)7lff)flfif C

& ο ο) ι ι t I I I I I 1 I I I I I ι I I >a *r)

O Q) HHHHHHHHHHHHrHr-jrjrjHHHH

[0 tQOt0lfllfltfl[fltQt0lfltQtQtfll/3tfltQlfllQtQt04J

tji s ββΐιιιιιιιιιιιΐΐΐΐΐΐιη •Q, (d Ή ......................

(0 jd ι—ΙΛγ4ι-4γ-ΗΗΗΗ'—IHi-4HHr—jHHi-jHi—IH (¾

m o OMOoooooggggggooQOQQ

O A ίΙΟΡίΙΛίΙΡΛΛΛΡιίΛΡίίΛίΐΓΰΛίΙ -ft £ S o>w υυυυυαυυϋυυυουυυυυ 145540 9

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1.

Til 1000ml af en 0,5 M vandig opløsning af dxdincarbonat sættes 5 52,5 g natriumbisulfit (vandfrit) og 69,0 g salicylsyre. Hver af de faste reagenser tilsættes skiftevis i små portioner og under konstant omrøring. Opløsningens pH-værdi bestemmes straks efter tilsætning af hver portion for at undgå, at opløsningens pH-værdi falder under 4. Når alle de faste reagen-10 ser er tilsat, og udviklingen af carbondioxid er ophørt, opvarmes opløsningen forsigtigt til 35°C for at fjerne eventuelt tilbageværende opløst carbondioxid. Opløsningen af cholinsa-licylatnatriumbisulfit, der således er dannet, er i det væsentlige fri for farve og er tilstrækkeligt rent til at an-15 vendes som sådan eller til yderligere farmaceutisk fremstilling. Analyse af forbindelsen cholinsalicylatnatriumbisul-fit er i god overensstemmelse med teoretiske værdier for indhold af salicylat. Beregnet: 57 vægtprocent salicylatdel, baseret på vægten af cholinsalicylat. Pundet: 56,9% salicy-20 latdel·

Ved opvarmning af opløsningen af det dannede cholinsalicylat-natriumbisulfit i 24 timer ved en temperatur på 90-95°C er der faktisk ingen forandring fra den oprindelige farve. Cholin-salicylatnatriumbisulfitopløsningens pH-værdi er mellem 6 og 25 6,8,

Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,5 M opløsning af cholinsalicylatnatriumbisulfit bestemt ved 25°C er -3 6,654 x 10 mho. Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,5 M vandig opløsning af cholinsalicylat er 3,448 x -2

30 10 mho. Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,5 M

_2 opløsning af natriumbisulfit er 9,9125 x 10 mho. Den beregnede specifikke elektriske ledningsevne for en blanding, der

indeholder en 0,5 M opløsning af cholinsalicylat og en 0,5 M

_2 natriumbisulfitopløsning er 13,3605 x 10 mho, baseret på 145540 10 deres aritmetiske sum af værdierne. Forskellen i elektrisk ledningsevne fra cholinsalicylatnatriumbisulfit og fra dets komponentdele viser dannelse af en ny forbindelse.

Eksempel 2.

3 5 Til 500 cm propylenglycol sættes 82,6 g cholinhydrogen-carbonat, og blandingen omrøres, indtil der er opnået fuldstændig opløsning. 95,06 g natriummetabisulfit og 69,0 g salicylsyre tilsættes i små portioner, medens man kontrollerer, at pH-værdien er mellem 4,5 og 7. Blandingen omrøres, 10 indtil udviklingen af carbondioxid er ophørt. Forsigtig opvarmning kan anvendes for at opnå opløsning og for at lette fjernelsen af carbondioxid. Opløsningen indeholder det dannede cholinsalicylatnatriummetabisulfit.

En passende prøve af den dannede cholinsalicylatnatrium- 15 metabisulfitopløsning fortyndes med så meget destilleret vand, at der opnås en koncentration på 0,1 M cholinsalicylat- natriummetabisulfit, og den specifikke elektriske lednings- _2 evne bestemmes til at være 1,064 x 10 mho. Den specifikke elektriske ledningsevne for en 0,1 M opløsning af cholinsali- -3 20 cylat er 4,19 x 10 mho, og den specifikke elektriske ledningsevne for én 0,1 M opløsning af natriummetabisulfit er -2 1,46 X 10 mho. Reduceringen i specifik elektrisk ledningsevne for forbindelsen, cholinsalicylatnatriummetabisulfit, sammenlignet med den aritmetiske sum af ledningsevnerne for 25 blandingen af de enkelte komponenter viser dannelsen af en hidtil ukendt forbindelse.

Eksempel 3.

Til en egnet beholder, der indeholder 100 ml destilleret vand, sættes 0,1 mol cholincitrat og 0,1 mol lithiumsalicylat.

30 Blandingen omrøres, indtil der opnås fuldstændig opløsning. Opløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillation, og remanensen opløses i vandfri amylalkohol og filtreres. Opløsningen sættes i isskab for at krystallisere efter tilsætning af til- 145540 11 strækkeligt acetone til, at der forårsages uklarhed. Det krystalliserede lithiumcitrat fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres i vakuum. Til remanensen sættes 3 250 cm vandig opløsning indeholdende 0,1 mol natriumhypo-5 sulfit, og Iblandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes på ny i vakuum for at give cholinsalicylatnatriumhyposulfit.

Den specifikke elektriske ledningsevne bestemt for en 0,5 M

opløsning af cholinsalicylatnatriumhyposulfit er 6,31 x -3 10 mho, som er mindre end den beregnede sum af de specie 1Q fikke elektriske ledningsevner bestemt for en ækvimolær koncentration af de enkelte komponenter.

Eksempel 4.

Til en vandig opløsning, der består af 5 g cholinsalicylat opløst i 100 ml destilleret vand, sættes 7,26 g natrium-15 dithionat. Blandingen omrøres og filtreres. Filtratet indeholder en opløsning af cholinsalicylatnatriumdithionat, som kan anvendes til videre farmaceutisk fremstilling eller doseres som sådan. Den aritmetiske sum af den specifikke ledningsevne for ækvimolære koncentrationer af natriumdithionat _2 20 og cholinsalicylat er 9,82 x 10 mho. Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,25 M opløsning af cholinsalicy- _2 latnatriumdithionat er 5,36 x 10 mho, hvilket er mindre end den beregnede sum af de separate værdier.

Eksempel 5.

25 Til en vandig opløsning, der indeholder 28,5 g cholincarbonat, sættes 13,8 g salicylsyre og 12,6 g natriumsulfit. Blandingen omrøres, indtil der er opnået fuldstændig opløsning, og ud-, viklingen af gasser ophører. pH ligger mellem 4,5 og 7. Opløsningen af det således dannede cholinsalicylatnatrium-30 sulfit er tilstrækkelig ren til at anvendes til yderligere farmaceutisk fremstilling. Forbindelsen cholinsalicylatna-triumsulfit kan opnås ved at fjerne opløsningsmidlet i høj-vakuum ved hjælp af forsigtig opvarmning. Forbindelsen er en 145540 12 farveløs krystal, som er stærkt hygroskopisk og hurtigt absorberer vand ved berøring med atmosfæren. En 0,1 M opløsning af cholinsalicylatnatriumsulfit har en specifik elektrisk _3 ledningsevne på 8,16 x 10 mho.

5 Eksempel 6.

I en trehalset rundbundet kolbe forsynet med omrører, gas tilledningsrør og afgangsrør forsynet med fælde anbringes 100 ml vandig opløsning indeholdende 0,1 mol cholinsalicylat. Omrøringen begyndes, og opløsningen afkøles til ca. 0°C. Gasformigt 10 svovldioxid ledes derpå gennem opløsningen, indtil stigningen i opløsningens nettovægt er 8 g (svarende til et 15%'s overskud) . Man bør være opmærksom på, at opløsningens temperatur ikke overstiger 5°C. Når den nødvendige mængde svovldioxid er tilsat, fortsættes omrøringen, medens opløsningen opvarmes 15 til stuetemperatur. Et lige så stort rumfang destilleret vand tilsættes, og den resulterende opløsning, der indeholder det dannede cholinsalicylatsvovldioxid, er i tilstrækkelig ren form til anvendelse som sådan eller til yderligere farmaceutisk fremstilling. 0,05 M opløsning af cholinsalicylatsul- —4 20 fit har en specifik elektrisk ledningsevne på 9,87 x 10 mho.

Eksempel 7.

I stedet for natriumbisulfit anvendt som beskrevet i eksempel 1,. natriummetabisulfit anvendt som beskrevet i eksempel 2, natriumhydrosulfit anvendt som beskrevet i eksempel 3, natri-25 umhyposulfit anvendt som beskrevet i eksempel 4, natriumdithio-nat anvendt som beskrevet i eksempel 5 og natriumsulfit anvendt som beskrevet i eksempel 6 kan der anvendes en forbindelse i ækvimolære proportioner udvalgt fra gruppen, der består af natriumsulfit, natriumbisulfit, natriummetabisulfit, natri-30 umdithionat, natriumhydrosulfit, natriumhyposulfit, li- thiumsulfit, lithiumbisulfit, lithiummetabisulfit, lithium-dithionat, lithiumhydrosulfit, lithiumhyposulfit, kaliumsulfit, kaliumbisulfit, kaliummetabisulfit, kaliumdithionat, ka-liumhydrosulfit og kaliumhyposulfit. Da resten af trinene er U5540 13 de samme, dannes den respektive cholinsalicylatalkalimetal-sulfitholdige forbindelse. En 0,05 M vandig opløsning af ovennævnte dannede cholinsalicylatalkalimetalsulfitholdige forbindelse har følgende specifikke elektriske ledningsevne.

Elektrisk Specifik 5 Forbindelse modstand elektrisk (ohm) ledningsevne ______ (x 10~3 mho)

Cholinsalicylatnatriumsulfit 41,1 1,93

Cholinsalicylatnatriumbisulfit 30,4 2,61

Cholinsalicylatnatriummetabisulfit 18,8 4,21

Cholinsalicylatnatriumdithionat 16,8 4,71 10 Cholinsalicylatnatriumhydrosulfit 34,3 2,31

Cholinsalicylatnatrlumhyposulfit 27,3 2,91

Cholinsalicylatkaliumsulfit 37,2 2,13

Cholinsalicylatkaliumbisulfit 26,3 3,01

Cholinsalicylatkaliummetabisulfit 15,5 5,13 15 Cholinsalicylatkaliumdithionat 17,3 4,58

Cholinsalicylatkaliumhydrosulfit 22,0 3,61

Cholinsalicylatkaliumhyposulfit 25,4 3,12

Qholinsalicylatlithiumsulfit 37,2 2,13

Cholinsalicylatlithiumbisulfit 28,2 2,81 20 Cholinsalicylatlithiummetabisulfit 16,2 4,89

Cholinsalicylatlithiumdithionat 15,6 5,07

Cholinsalicylatlithiumhydrosulfit 27,3 2,91

Cholinsalicylatlithiumhyposulfit 23,2 3,42

Den specifikke elektriske ledningsevne for en 0,05 M opløs-25 ning af de enkelte reagenser er:

Elektrisk Specifik elek-

Reagens modstand trisk lednings- (ohm) evne (x 10~^iriho)

Natriumsulfit 51,4 1,543

Natriumbisulfit 34,3 2,31

Natriummetabisulfit 18,17 4,36 30 Natriumdithionat 17,1 4,637

Natriumhydrosulfit 39,9 1,987

Natriumhyposulfit 29,9 2,652 145540 14

Fortsat. Elektrisk Specifik

Reagenser modstand elektrisk (ohm) ledningsevne ' _“_(x 1Q-3 mho)

Lithiumsulfit 49,6 1,764

Lithiumbisulfit 37,1 2,137

Lithiummetabisulfit 17,9 4,430 5 Lithiumdithionat 17,0 4,665

Lithiumhydrosulfit 37,7 2,103

Lithiuitihyposulfit 28,9 2,744

Kaliumsulfit 47,2 1,680

Kaliumbisulfit 32,1 2,470 10 Kaliummetabisulfit 16,9 4,692

Kaliumdithionat 16,3 4,800

Kaliumhydrosulfit 26,1 3,038

Kaliumhyposulfit 26,7 2,970

Cholinsalicylat 78,4 1,01 15 Eksempel 8.

Til 100 ml af en frisk tilberedt opløsning, der indeholder 50 g cholinsalicylat, sættes 1,25 g cholinsalicylatnatrium-metabisulfit. Blandingen omrøres, filtreres og pakkes i enhedsdoseringsform til dosering. Selv efter længere tids op-20 bevaring er den farmaceutiske komposition stort set ufarvet. Opløsningsmidlet, der skal danne nævnte opløsning, kan være vand/ ethanol, glycerol, propylenglycol, polyoxyethylenglycol eller blandinger deraf. Egnede smagsstoffer kan om ønsket tilsættes.

25 I stedet for ovennævnte cholinsalicylatnatriummetabisulfit ' kan der i lige vægt anvendes en forbindelse udvalgt fra gruppen, der består af cholinsalicylatnatriumsulfit, cholin-salicylatnatriumbisulfit, cholinsalicylatnatriumdithionat, cholinsalicylatnatriumhydrosulfit, cholinsalicylathyposulfit, 30 cholinsalicylatkaliumsulfit, cholinsalicylatkaliumbisulfit, cholinsalicylatkaliummetabisulfit, cholinsalicylatkaliumdi-thionat, cholinsalicylatkaliumhydrosulfit, cholinsalicylat- 145540 15 kaliumhyposulfit, cholinsalicylatlithiumsulfit, cholinsali-cylatlithiumbisulfit, cholinsalicylatlithiummetabisulfit, chplinsalicylatlithiumdithionat, cholinsalicylatlithiumhydro-sulfit, cholinsalicylatlithiumhyposulfit i samme koncentrat 5 tion som den, der er beskrevet for cholinsalicylatnatrium-metabisulfit. Det optimale virksomme område for farvestabi-lisering for de omhandlede cholinsalicylatalkalimetalsulfit-holdige forbindelser, der er beskrevet ovenfor, er mindst 0,01% og højst 5,0% og fortrinsvis 0,5% til 2,5%, baseret på 10 vægten af den anvendte aktive salicylatforbindelse. Tilsættes mere end 5%, ændres pH-værdien, hvilket kan forstyrre stabiliteten af salicylatforbindelserne.

Eksempel 9.

Ønsker man en fast doseringsform, som f.eks. kapsler, tab-15 letter, salver eller geler, anvendes enten en koncentreret opløsning af cholinsalicylat, som f.eks. en opløsning, der indeholder fra 80-90% cholinsalicylat, eller den faste form af cholinsalicylat. Den stabiliserende nye forbindelse, som f.eks. cholinsalicylatlithiummetabisulfit, 0,05%, sættes til 20 cholinsalicylatet før dets blanding med basismaterialet eller bærestoffet. Resten af trinene, der er nødvendige for at tilberede det respektive farmaceutiske præparat, gennemføres på kendt måde, og selv efter længere tids opbevaring fremkommer der ingen farve i præparatet.

25 Ved tilberedning af en tablet kan anvendes bærere og/eller fortyndingsmidler, såsom magnesiumsulfat, lactose, sucrose, stivelse eller blandinger deraf, enten med en koncentreret opløsning af cholinsalicylat eller dets tørre form. Efter blanding af de aktive ingredienser og den stabiliserende for-30 bindelse med fortyndingsmidlet og/eller bæreren kan man tilsætte egnede granuleringsmidler og tabletsmøremidler. Tabletter af egnet størrelse, der indeholder en passende mængde cholinsalicylat, tilberedes derpå ved kompression.

145540 16

Foretrækkes kapsler, fyldes en blanding af ovennævnte bærer plus det aktive stof og en passende mængde af den farvestabi-liserende nye forbindelse, der er beskrevet heri, direkte i kapsler af egnet størrelse og form.

5 Ønskes salver, geler og suppositorier, blandes de aktive bestanddele og den udvalgte farvestabiliserende nye forbindelse og sættes til den egnede farmaceutisk antagelige salvebase, gelbærestof eller suppositoriebasismateriale, og det hele males for at opnå ensartet fordeling. Det færdige salve-10 eller gelpræparat pakkes derpå i enhedsdoseringsformer til dosering, medens suppositoriemassen formes til suppositorier af egnet størrelse til dosering.