DE2258561A1 - Basisch substituierte pyrimidon-(4)derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Basisch substituierte pyrimidon-(4)derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
68 Int Oktober'197e
■ - 1 ~
Byk Gutde η. Lomberg Chemische Fabrik
Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz
; Basisch substituierte Pyrimidan-(4)-derivate,
Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende
Arzneimittel .
Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle basisch substituierte Pyripidon-(k)-derivate mit vorwiegend
blutdrucksenlccnden Eigenschaften.
Seit längerem sind Chinazolon-(^)-derivate mit sedativen
(Therapie, Bd, 13 /J95#7Y s- 30 bis ^5) und antikonvulsiven
Eigenscltaften (Journal of Pharmacy and Pharmacology, Bd.
S5. 501) bekannt. Von den in den deutschen Au sie ge-
3Q9825/116T
68 Int Oktober 1972 !
Schriften 1 231 7<?5 und 1 2'*9 281 beschriebenen Chinezolon-'l-derivaten
besitzt das 2-Dimcthylaminoπlethyl-3-methyl-ö-äthoxychinazolon-'i
eine dem bekannten 4-Dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-5
vergleichbare analgetische Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte Pyrimidon-
\4)-derivate der allgemeinen Formel I und deren mögliche, '_
tautofflcre Formen sovde doren Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren.
In der allgemeinen Formel I bedeuten:
Il ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe
mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylre.st
oder eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkylrest seradketiiig
oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome
besitzen kann;' ■ .
A eine jeradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen;
09825/1167
68 Int Oktober 1972 ' - 3-
-- ■ . 4' - ■..-■-■ 4; ■■·■··-.:■■ ■ .-
X die Gruppe -N(R )-, worin R ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Älkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein
S clvwe fei atom; -
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, mit der Maß- "'
gäbe, daß Y ein Sauerstoffatom ist, wenn X ein Schliefelatom
bedeutet; "' ^ ; '_
Z ein Wasserstoffatom, eine oder'mehrere geradkettige
oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto-. gruppen mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, Tr ifluormethylgruppen
oder Fluor-, Chlor- oder Bromatoine;
W einen Vinyl enre st. . ._j · '.""'.
"■ . - R1 R2 '■■■ ■ " - '
— C ==C
oder exrre gegebenenfalls· durch einen oder mehrere gleich
oder verschiedene Reste R oder durch eine Alkylendioxygruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,2-Phenylen-
oder 1,2- oder 2,3-Naphthylengruppe, wobei
1 2
R und R. gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff
atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylraercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff
a£omen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit je-
■ ν weils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe,
worin rier geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6
309825/1
Kohlenstoffatome besitzen kann, einen Arylrest,
eine Carboxygruppe oder eine Carboxyalkyl gruppe mit
bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles
Derivat davon, eirc Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine
Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin
Alkyl bis zu k Kohlenstoffatome enthalten kann, ein
Halogenatom, wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein'Chlor- oder Broinatom, eine Nitro- oder Nitrosogruppe,
eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine
Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, worin der Alkanoylrest 2
bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Isopeiityl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-,
tert-Pentyl-, Ilexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methylpentyl-,
1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3^ oder 2,3-Dimethyl-butylgruppe;
eine Alkenylgruppe ist z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1-
oder 2-yl-, Pcnten-1-, 2- odei* 3-yl-» Hexenyl- oder 2-Hethyl-propen-1-yl-gruppe.
3 0 9 V 2 5 / 1 1 8 1
68 Int Oktober 1972 - 5 -
Eine geradkettige-oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylrnercaptogruppe
bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Athoxy-,
Propoxy-, Isopropaxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder· tert-Butoxygruppe, , - —
oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe,
wie zuni Beispiel eine Methylniercapto-, Äthylmercapto-r
Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmsrc ap tο gruppe«
IDine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5 bis
6 Kohlenstoff atomen ist zum Beispiel eine : —
Cyciopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cycloj>entyl-, Cyclohexyl-
oder Cyclohexenylgruppe. «*-
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe A mit
1 bis β Kohlenstoffatomen — —— ~~ ~ r
ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-j
1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyl-
äthylen-, — ——.Tetramethylen-, 1-, 2- oder
3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Athyl-äthyleni
: Pentyliden- , P ent am ethyl en- oder H ex am ethyl engruppe
, ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylene
1- oder 2-rPropyl-äthylen-, 1- oder 2-Isopropyläthylen—,
1-, 2- oder 3~Äthyl-trimethylen-, l-Methyl-2-äthyl-ätUiylcn-,
2-Methyl-l-äthyl-äthylen, I13-Dimethyl-
'tfrimethyXi&n-, · Hex3rliden-, 1- oder
SB-Butyl-ätlvylon-, 1- oder 2-Isobutyl-äthylen, 1- oder 2-
2258(5:6 Τ
68 Int Oktober 1972 ' «
sek-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-tert-Butyl-äthylcn-, 1-,
2- oder 3-Propyl~trimcthylen-, 1-, 2- oder 3-Isopropyltrimethylen-,
1-, 2-, 3~ oder 'i-Äthyl-tetraniethylen-,
oder 5-Methyl-pentamethylen-, 1,2-, 1,3-, 2,3-, 3»-1I- oder
2,^-Dimethyl-tctramethylen- , 1-Methyl- 3-äthyl-triinethylcn- ,
1,2,3-^rimethyl — trimethylen-, l-Methyl-2-äthyl-trimethylen-,
3-Methyl-1-äthyl-trinicthylen-, 2-Methyl-l-äthyl-trimethylen- °<*er
2-Hethyl-3-äthyl-trimethylen- gruppe. ;; ■
Ein Arylrest ist ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere
der unter Z angegebenen Reste substituierter, vorzugsweise
aber unsubstituierter Phcnylrest.
In einer Phenylalkylgruppe kann die Alkylgruppe'eine der
oben für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe genannten
Bed'eutungen besitzen. Eine Phcnylalkylgruppo ist
oder., Λ
zum Beispiel eine Benzyl- fexne <£- oder P-Phcnyl-äthyl-
_i gruppe. Die Phenyl gruppe kann durch einen
oder mehrere der unter Z angegebenen Reste substituiert sein,
ist aber vorzugsweise unsubstituiert.
Eine Alkylaminogruppe mit bis zu h Kohlenstoffatomen ist
eine Mothy-llainino-, Äthyl amino-, Propyl amino-, Isopropylamino-,
Buiylamino-, sek-Butylaniino- oder tert-Butylaminögruppe.
Eincf. Dialkylaminogruppo, worin die Alkylgruppen bis
zu 1U- Kohlensftoffixtomc enthalten können, ist ein von den
oben '{jcnanntea Alkylaminogruppen durch Ersatz des V/asserstoffatoms
durch einen Alkylrcst abgeleiteter Dialkylnntino-
3 ρ .-■ ■ -i r ι 4 * Λ rili
68 Int Oktober 1972 - 7 -
rest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino~, Diäthyl-,
araino-, N-Methyl-N-äthylamino-, N-Mcthyl-N~propyl-amino~,
Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe. ,
Eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
leitet sich von einem der vorgenannten geradlcettigen oder verzweigten Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dui\ch
dem Ersatz eines Wasserstoffatoms durch die Carboxylgruppe
ab und ist zum Beispiel eine Carboxymethyl oder eine Ιο
der 2-Carboxyäthylgruppe.
In einem funktionell en Dex-ivat einer Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe
ist die Carboxygruppe dxirch eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ersetzt« Eine funktionell abgehandelte
Carboxygruppe ist dabei zum Beispiel eine Alkoxyaarbοnylgruppe
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eino- Cyan-
oder eine Carbamoylgruppe.
Eine AIkOXj1-Carbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu k Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppc,
wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-
oder Isobutoxycarbonylgruppe,
Sine Carbamoylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiort, kann
••ibcjr auch durch eine oder zwei glej.chc oder verschiedene
der vorgenannten Alkylgruppen, die bis zu Ί' Kohlenstoffritonic
entlialtcn können, am Stickstoffatom mono- oder dii
· üb st i tu i ort s ain.
3 O Γ-ΐ <
? B / 1 1 6 7
68 Int Oktober 1972 - 8 -
Alkanoylreartte mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Acylreste
von garadJkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäuren
mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine der oben für eine gcradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe angegebenen Bedeutungen,
hat, vorzugsweise der Rest der Essig- oder Propionsäure.
Ein Aroylrest ist ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere der unter Z angegebenen Res-te substituierter,
vorzugsweise aber unsubstituierter Benzoylrest.
In einer Aralkanoylgruppe besitzen der Arylrest und der
Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen eine der vorgenannten
Bede\it\mgen. Eine Ar alkanoyl gruppe ist zum Beispiel
eine Phenylacetyl-, 1- oder 2-Phenyl-propionyl- .
■igruppe. "
Eine Alkylendxoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist
eine Methylendioxy- oder Athylendioxygruppe.
Die erfindungsgcniäßen Verbindungen dex- allgemeinen, Formel I
besitzen wertvolle pharmakologischc Eigenschaften und können
dementsprechend als Arzneimittel vorwendet worden. Sie weisen
im Gegensatz zu bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur, \nie sie in den deutschen Auslegeschriften 1 231
und 1 2^9 2ü8l'. beschrieben sind, insbesondere für eine derartdge
Subsiianzgruppe neuartige blutdrucksenkende und ausgeprägte
ariaJXgetische Eigenschaften bei geringer Toxizität
auf\. Die neuem Verbindungen zeigen an narkotisierten Katzen
und ÖRattcn bei intravcnösei' Verabreichung eine ausgeprägte
309825/1 1S7
68 Int Oktober 1972
blutdrucksenkende-Wirkung» Diese Blutdrucksenkung ist
nicht allein auf die periphere Hemmung der Adrenalin- und Noradrenalinwirkung zurückzuführen, da einige Produkte,
die schwächere adrenolytische und noradrenolytische Wirkungen
als Phentolamin besitzen, den Blutdruck stärker als Phentolamin senken. Ferner kann bei oraler Verabreichung
an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente
festgestellt werden. (Verzögerung der Abwehrreaktion bei
thermischer Reizung des Mäuseschwanzes)■ \
Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträgliche
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können
daher als wertvolle Therapeutika,- wie als Anaigetika oder
vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte zum Beispiel zur1 Herstellung
anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Erbindungen,
Verwendung finden. Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse Pyrimidon-(4)-derivate der allgemeinen
Formel I* und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,
X* - A* - N
68 Int Oktober x9?2
R*. eine- geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
bis zu 6, vorzugsweise bis zu k Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstofßitomen,
und insbesondci'c eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder
ein Wasserstoffatom bedeutet,
A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Athylen-
oder Trimethylengruppe bedeutet,
X* die Gruppe -N(R )-, worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen
und insbesondere eincWasserstoffatom bedeutet, oder ein
Schwefelatom ist,m
Y* ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, mit der
Maßgabe, daß Y* ein Sauerstoffatom ist, wenn X* ein Schwefelatom bedeutet,
Z* ein Wasserstoffatoci, ein Fluor- oder Chloratom, oder
eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
eine Methoxy- oder Athoxygruppe insbesondere
wein ortho-Stellung, bedeutet, forner auch eine Alkyl-,
vorzugsweise Methylgruppe, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
W* einen Vinylenrest
W* einen Vinylenrest
R1* R2'
oder- einen o-Phenylenrest
bedeutetι
worin R1*! R2* und R-* gleich oder verschieden sind
und ein Wassoretoffntom, oino Alkyl- oder Alkoxygruppo
wit 1'bis 6, vbrzugswoiso mit 1 bis h Kohlenstoffatomen,
309825/1167
68 Int Oktober 1972
eine" Fhienyl gruppe , eine Carboxy-, Carboxymethyl-,
Methoxycai-bonyl-, Athoxycarbonyl- oder Methoxycai'boKiylmethylgr'uppe, eine vorzugsweise unsubstituiertie Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine
Hydroxygruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom,
eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe bedeuten,
Methoxycai-bonyl-, Athoxycarbonyl- oder Methoxycai'boKiylmethylgr'uppe, eine vorzugsweise unsubstituiertie Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine
Hydroxygruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom,
eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe bedeuten,
1* 2*
und worin im Vinylenrest R und R vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pheny3.gruppe, eine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl- oder Methoxycarbonylniethylgriuppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkyl amino gruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4
Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkansayl gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe bede.uten, und
und worin im Vinylenrest R und R vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pheny3.gruppe, eine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl- oder Methoxycarbonylniethylgriuppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkyl amino gruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4
Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkansayl gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe bede.uten, und
ta, ι* a** 3*
■worin im o-Phenylxest die Substituenten R , R und R
vorzugsweise ein Wasserstofßiom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder
Bromatom oder zwei dieser Substituenten zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und flex* o-PhonylJrest insbesondere durch eine oder zwei
Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen, in erster
Linier in 6- und/oder 7-Stellung, oder durch drei MethoxygruTjpen.,
in erster Linie in 6-, 7- und 8-Stellung, substituier
Lt ist, und vor allem das 2-[3-( 1-[2-Methoxy-rphenyl]-pipoinainyl-4)-i3ropylaiuino]-6-rnethyiv.5-butyi'-4[3Il]-pyrimidon,
2~Cl3-(l-[2-Methoxy-phenylJ-piperazinyl-4)-propylamino]-
-4[3Il]-pyrimidon, 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-pipera-
309825/1167 - H^ .
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zinyl-^)-propylamino]-6-amino-4[31l]-pyriraidon, 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl
]·-piperazinyl-4)-propylaminoJ-6~propyl-^[3HJ-pyrimidon,
2-[3- (1-L2-Methoxy-phenylJ-pip er azinyl-*έ)-propylmercapto
J-3-cyclohexyl-5-acetyl-(l:[3Hj-pyrimidon, 2-L3-( .1-L3-Methyl-phenyl]-piperazinyl-'t)-propylmercaptoJ-3-benzyl-5-äthoxycarbonyl-4[3H]-pyrimidon
und das 2-[2-(l-[2-Xthoxy~ phenyl]-piperazinyl-k) -äthylmercapto J-6 ,7-dimethoxy-Ί[3HJ-chinazolon,
2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-*i)-propylraercaptoJ-6,7-dimethoxy-4[3Hj-chinazolon,
2-[3-(ΐ~ [2-Athoxy-phenyl]-piperazinyl-k)-propylamino]-7-methyl-4[3Hjchxnazolinthion,
2-[2-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-(t)-äthylmercapto
J-6 , 7-dimethoxy-4[3Il]-chinazolon, 2-['i- ( l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-butylamino]-6,7-dimethoxy-^[3H]-chinazolon,
2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]-617-methylendioxy-/l[3H]-chinazolinthioni
2-[2-(1-[2-Äthoxy-phenylJ-piperazinyl-4)-äthylamino]-6,7-dimethoxy-4[3HJ-chinazolinthion,
2-[3-(1-L 2-Methoxy-phenyl J-piperazinyl-4)-propylamino]-6,7-dimethyl-k[3H]-chxnazolinthion,
2-[3-(l-[2-Methoxy-plienyl
j-piperazinyl-'i) -propylamino J-6 ,7-dimethoxy-
^[3H]-chinazolinthion, 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)
propylamino]-6-brom-7-methyl-4[3H]-chinazolinthion und 2-[3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-(l)
-propylmorcapto J-5-bxityl-6-methyl-4[3Hj-pyrimidon
und in erster Linie das 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-pipex"azinyl-4)-propylmercaptoJ-3-äthyl-6-methoxycarbonylmethyl-^[3H]-pyrimidon,
2-[3-(l-[2-MethoxyphenylJ-piperazinyl-4)-oropylaminoJ-5-chlor-6-methyl-4[3Hjpyrimidon
und das 2-[2-(l-Phenyl-p^perazinyl-4)-äthylaminoJ-6,7-dimethoxy-*l[3H]-ch:iniizolinthion
und 2-[2-( l-[4-Fluor-phenyl]-piperazinyl-'i) -ä'thylamino J-6 , 7-dimethoxy-
*[3n]-chinaÄOlinthion, die in Dosen von etwa 0,1 mg/kg bis
*·5 niß/ks «*n narkotisierten Katzen und Ratten bei intravenöser
Verabreichuns eine ausgeprägte blutdrucksenlcende 'Wirkung und
3 09825/1167
68 Int Oktober 1972
- *3 -
- *3 -
2 2 5 8J5 61
in Dosen von etwa 5 mg/kg bis etwa 20 mg/kg bei oraler
Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen. Formel I und deren möglichen tautomeren Formen sowie deren Salzen
mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin W, Y*und R die voranstehenden Bedeutungen haben
und L für ein Halogenatom, vorzugsweise ein
Chlor- oder Bromatom, oder für eine SuIiPogruppe
•steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HX-A-N "-K ~\_Ty
worin. A, X und Z die voranstehetiden Bedeutungen
haben, umsetzt, wobei man, wenn X ein Schwefelatom ist, die Verbindungen der Formel IV vorzugsweise
in Form; ihrer Alkali« oder Erdalkalisalze verwendet,
oder"
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- Ik -
- Ik -
b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin X eine -N(R )-Grnpne
bedeutet und W, R, A, Z, Y und 1R die vorgenannten
Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen
Formel ITT,
III
worin W, Y und R die voranstehenden Bedeutungen
haben, V für die Gruppierung -S-, -SO- oder -SO - und R5 für einen Alkylrest mit 1 bis k
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyloder Äthylgruppe, oder für eine Carboxymethylengruppe
steht, mit einer Verbindung der allge-
k meinen Formel IV, worin X die Gruppe -N(R )-
' k
bedeutet und worin A, R und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, umsetzt, oder
c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Schwefelatom
ist und W, Y, R, A und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen
Börmel V
worin V, Y und R die voranstehenden Bedeutungen
haben, mit einer Vtrbindung der allgemeinen Pormei vi 309825/1167
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- 15 -
- 15 -
E-A-N
■worin A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben
und E eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe darstellt, umsetzt
oder
oder
d) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel I, worin Y ein Schwefelatom und
X eine -N(R^i)-Gruppe bedeutet, und V, R, A, Z und
4
R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
C η= Ν
V VII +■
C Y
worin W die obige Bedeutung hat und Y ein Schwefelatom
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
I1
Sormel IV, worin X ein -N(R )-Gruppe darstellt und
Sormel IV, worin X ein -N(R )-Gruppe darstellt und
h
ib , A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben,
umsetzt, wobei man die Umsetzung vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln durchführt oder
e) fjffi Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin X eine -N(R )-Gruppe bedeutet, und Wv Y, R, A, Z und R die vorgenannten Bedeutungen
309825/1187
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besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
C ns N
NlI-C
VIII
worin W, A, R und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoffatom
oder ein Schwefelatom ist, wobei, wenn Y ein
k "
Schwefelatom ist, R dann von einem Wasserstoffatom verschieden ist, mit Alkalihydroxiden, vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, behandelt, oder
Schwefelatom ist, R dann von einem Wasserstoffatom verschieden ist, mit Alkalihydroxiden, vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, behandelt, oder
f) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine -NH-Gruppe
und·Y ein Schwefelatom bedeutet, und W, Rt A
und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
NH
Π-Ι.Α-Ν
IX
worin W1 A und Z die vorgenannten Bedeutungen
besitzten, mit oder ohne Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart von basisch wirkenden
5/1167
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- 17 -
- 17 -
Reagenzien zur Verbindung I umlagert, oder
• -
g) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine -NH-6ruppe
und Y ein Schwefelatom bedeutet, und W, R, A
und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel X
C ~N
worin W die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI,
N-V Λ>
XI
worin Y für ein Schwefelatom steht und A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, umsetzt, oder
3Q982S71167
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h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
XII
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
HO - 22
2 2^ -. Q
HO - CH2CH2
vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Ester, umsetzt, in denen jeweils eines der Symbole P
oder Q für die Gruppe
N ΧΙΙα X-A-
Z und das andere Symbol für —(J ^V steht,
309825/1 167
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und worin W1 R1 A1 X1Y und Z die vorgenannten
Bedeutungen besitzen, oder
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
XIV Z
X-A-NH-CH2-CH2-NH
worin W1 Ii, A, X1 Y und Z die vorgenannten Bedeutungen
besitzen, mit I12-Dioxyäthan XV
•HO - CH0CII0 - OH XV
vorzugsweise in Form seiner reaktionsfähigen Ester, zntm Beispiel 1,2-Dibroniäthan, umsetzt
oder
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
\ XVl
•N. ^X- A-E
309325/1167 ·
68 ·Int Oktober 1972
- 20 -
worin E eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom,
darstellt und W, Y1 R, X und A die vorgenannten Bedeutungen haben,* mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel XVII, ..
XVII
worin Z die obengenannte Bedeutung besitzt, umsetzt • oder
k) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin W den Vinylenrest -Q(R )=C(R_)
32'- ■ bedeutet und die Reste X, Y, Z, A, R, R. und
R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧλΤΙΙ
- Y
OR" XVIII
worin R und R' eine Alkylgruppc mit 1 bis !k Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Methyl- oder Äthyl-
7
gruppe, und R außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten
gruppe, und R außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten
1 2
und worin Y, R und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XiX
309 8 25/116-7
f 68 Int Oktober 1972
R
I
I
HN
CV λ
HN
worin R, A, X und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer
nach a) bis k) erhaltenen Verbindung eine Thioxogruppe in eine Öxogruppe oder eine Oxögruppe in
eine Thioxogruppe überführt und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carboxy-,
Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe diese innerhalb der Definition durch Veresterung,
Umesterung, hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse oder Dehydratation ineinander überführt, und/oder, wenn
erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe als Substituent
1 2 ■ ■
R, R oder R in an sich bekannter Weise durch
selektive, vorzugsweise katalytische Hydrierung in &i.ne Alkyl— oder" Cycloalkylgruppe überführt, und/oder,
wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie
Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere in ein pharmakoXogisch verträgliches Salz, überführt.
Nach den Varianten a) und b) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel IV entweder ohne Lösungsmittel ader auch in inerten organischen Lösungsmitteln, wie
ssum Beispiel Alkoholen, wie Äthanol, Isopropanol, Xäbtonen, wie Aceton, Methyläthylketon, stark polaren
Fettsäurearaiden oder -nitrilen, wie Dimethylformamid,
Acetonitril, oder Gemischen hiervon, bei erhöhten
309825/1167
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Temperaturen, insbesondere zwischen 50 und 200 C oder
bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, umgesetzt..Dabei
ist es in der Variante a) zweckmäßig, entweder eine äquivalente Menge einer Hilf sbase,-wie zum Deispiel Dimethyl-
·* anilin oder Athyldicyclohexylamxn, zuzusetzen oder die
·'
Umsetzungen mit mindestens der zweifachen äquivalenten Menge der Arylpipcrazine der allgemeinen Formel IV durchzuführen.
Umsetzungen mit mindestens der zweifachen äquivalenten Menge der Arylpipcrazine der allgemeinen Formel IV durchzuführen.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer
Verbindung der Formel VI nach Variante c) setzt man vorzugsweise ein Alkalimetallderivat, insbesondere ein Natriumodor
Kaliumderivat, der Verbindung V mit VI um. Die Umsetzung
erfolgt vorzugsweise in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel in Dimethylformamid oder J>imo-'thylsulfoxid
oder in hochsiedenden Kohlenwasserstoffen λ\Ίο
Xylol oder Toluolj bei Siedetemperatur.
Die Überführung einer Verbindung der Formel IV, worin X ein Schwefelatom ist, oder der Formel V in ihre Alkalimetallderivate
erfolgt inibekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Alkalimetall", Alkalimetall«
hydroxid, -alkoxid, -hydricl oder -amid in einem wasserfreien
inerten Lösungsmittel.
Kach Variante d) werden Verbindungen VII mit Verbindungen
IV Jn einem unpolarcn organischen Lösungsmittel, zum Beispiel
einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol,
oder einem halogcniortcn Kohlenvasscrstoff, w,ie Chloroform,
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Int Oktober 1972 - 23 -
oder Trichlorethylen oder vorzugsweise in einem polaren
organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Keton, wie Aceton, oder einem stark polaren Fettsäureamid, wie Dimethylformamid,
bei Temperaturen zwischen 0 C und I50 C,
vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, umgesetzt.
Nach Variante e) werden Verbindungen d.2r allgemeinen
Formel VIII mit Alkalihydroxyden bei Raumtemperatur oder vorzugsweise winter Erwärmen auf 30 C bis 120 C, insbe-
o ο " * sondere auf 30 C bis 50 C, vorzugsweise in organischen
Lösungsmitteln, wie zum Beispiel in Athanol} behandelt,
wobei man vorzugsweise in Gegenwart von mindestens der
äquivalenten Menge Wasserstoffperoxyd arbeitet. '
Nach Variante Jf) werden Verbindungen der allgemeinen
Formel IX ohne oder in Gegenwart eines polaren oder unpolaren Lösungsmittels vorzugsweise auf 30 bis 120 C
erwärmt, -wobei man vorzugsweise in Gegenwart eines basisch wirkenden Mittels, wie zum Beispiel eines Metall-, vorzugsweise
Alkalimetallhydroxids oder -alkoholates, eines Ammoniumhydroxids, wie z.B. Benzyltrimethylamraoniumhydx-oxid, Ammoniak
oder eines Amins, wie z.B. Diniethylamin, arbeitet. Dabei ist
es iai Gegenwart von stark basischen Reagenzien nicht unbedingt
erforderlich, zu erwärmen«
Die Umsetzung nach den Varianten g), Ix)1 i) und k) wird ■
vorznygsweine in einem inerten organischen Lösungsmittel,, yv
wie zsim Beispiel einem der vorgenannten, gegebenenfalls:-:/ ^ '
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur ·
den Lösungsmittels, durchgeführt.
3 0 9 8 2 5 / T 1 6 7
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Nach Variante j) setzt man die Verbindungen der allgemeinen
Formel XVI vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 50 und I50 C entweder in einem '
inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel.Chloroform, Benzol,
Toluol oder Xylol, oder.auch ohne Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XVII um. Dabei kann es
zweckmässig sein, entweder eine äquivalente Menge Hilfsbase,
wie zum Beispiel Triethylamin, zuzusetzen, oder einen entsprechenden
Überschuß an Verbindungen der Formel XVII zu verwenden.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist vor allem eine durch eine starke anorganische oder organische
Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoffsäure, wie Jod-,
vorzugsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ferner
.Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäurc, wie eine Benzolsulfonsäure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure,
veresterte Hydroxygruppe."
Eine Oxogruppe kann durch bekannte Methoden, wie zum
Beispiel durch Umsetzung mit P3S51In eine Thioxogruppe
überführt werden. Andererseits kann eine Thioxogruppe auf bekannte Weise auch in eine Oxogruppe übergeführt
werden, zum Beispiel durch Umsetzung mit HgO1 Ag 0 oder mit alkalischem Wasserstoffperoxid.
309825/1 167
Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine
Cyan*-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, kann durch
bekannte Methoden in eine freie oder eine andere funktionell
abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse (zum Beispiel durch Behandeln mit einem
sauren oder basischen Reagens), Alköholyse oder Umesterung
(gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie zum
Beispiel eines Alkalimetallalkoholates), Aminolyse (eine
Alkoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit
Ammoniak oder einem Amin)* Eine freie Carboxygruppe kann j
..ija_eixre. funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt
werden, zum Beispiel in eine Alkoxycarbonylgruppe durch
Veresterung (wie zum Beisjiiel Behandeln mit Alkohol in ·
Gegenwart eines Katalysators, zum' Beispiel einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung) oder in eine Carbamoyl-
oder Cyangruppe sniiü Beispiel durch Dehydration eines
Ammoniumsalzes. - * ■
Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umwandlungen, werden.dabei unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Stabstituenten gewählt»
Nach den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) bis Ic)
lassen sich zum Beispiel die folgenden Verbindungen darstelle»;
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2-/5·- (l-^2-Mothoxy-phenyjL7-piperazinyl-^) 3-phenyl-6,7-dimethoxy-'i/3H7-chinazolon,
2-/2-(1-/2-Me
thox;y-pheny\L/ -pip er az.inyl -k) -ä thylmer c a ρ to7- VT]|7-chinazolon,
2-/2- (1-j/2-Mothoxy-phonyv7-piporazinyl-d) äthylmercapto/-6,
7-dimethoxy-'i/3_H/-chinazolon, 2-/2- ( 1-/2-Äthoxy-phenyl^/-piperazinyl-4)-äthylmcrcapto7-6,7-dimethoxy-(t/3ri/-chinazo.lon,
2-/5- (l-/2-Methoxy-phenyl/-pipernzinyl-'i)
-propylmercapt^y-G, 7-din?ethoxy-/i/3H7-chixiazolon,
2-/3- (i-/3-Mcthyl-phcnyl7'-piporazinyl-(l)-propylmercapto7-617-dimethoxy-4/3il7-chinazolon,
2-/3-( 1-/2-Me thoxy-phenyl7~pi per azinyl-'t) -prop y.).m or cap taj-3-butyl-6,7-diraetlioxy-V"3iH7-chinazolon,
2-/2-(1-Phenylpipernzinyl-'l)
-äthylaminoy-6 , 7-dii!iethoxy-'j/3]Vr-chinazolinthion,
2-/2- ( !-/T-Fluor-phenylT-piporasinyl-'t) -äthylaminp^-
6i7-diraethoxy-/i/3H7-chinazolinthion, 2-/3-(1-m-Tolyl-pipera-
»inyl-d)-propylamino7-6t 7-dimethoxy-'i/32I7-chinazolinthion,
2-/7Γ- ( !-/a-Methoxy-phenylZ-piperazinyl-'i) -butylainino/-6 , 7-dimethoxy-4/3£l/-chinazolinthion,
2-/T- (l-^-Chlor-phenyl/-piporazinyl-'l)-butylainiaio]7-6,7-dimethoxy-/i/3j|/-chinazolinthian,
2-/3- (l-ZS-Äthoxy-phenylJ^-piperaziiiyl-'i) -propylaminoj^-
e^-diiuethoxy-^/'^T'-chinazolinthion, 2-/3- (l-/2-Äthoxypheny_l/-pipei*
azinyl-'t )-propyl amino--7-me thyl-'l/Jü/- chinazolinthion,
2-/3- (l-/2-Athoxy-phcny27-pipei*azinyl-4)-propylamiiio7-6,7-diäthoxy-hfySJ-chinazolinthioη,
2-/T- (1 -/2-Methoxy-phenyily"-pipcrfl2inyl-^)
-propylaminc^Z-o-methoxy-?-
but$loxy-4/5ü7-chinazolinthion, 2-/5-(!-/Hethoxy-phenyl/-pip«rirai«inyl-/i)-propylnmin£7-7-chlor-/i/3li7-chinazolinthion1
2-/5* C !!-/^-ΜοίΙιοχ^'-ρΗοηγΙ^-ρχροΓβζίη^ΊΊ) -propylamino7-6 ,7-mothylcÄdioxy-^/lilZ-chinazoIinthion,
2-/2- (l-/"~2-Äthoxy-
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68 Int Oktober IS1?2
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phenyl7r-pipera2ii-iyl-4) -äthylamino/-6,7-dimethoxy-4/3H/~
chinazolinthion, 2-/5- (l-/2-Methoxy~phenyJL7-piperazinyl-4)
propylainino/-6, 7~dimethoxy-/i/3Jtf/~chinazolinthion, 2.-/_'5-(
l-/^2-Chlor-pheny\L/~r>iperazinyl-4) -propylamine/-6 , 7-diinetlioxy-4/3n7-chinazolinthion,
2-/5- ( 1-/2-Mcthyl-phonyl/
piperazinyl-d) -propylamino_/-6,7-dimethoxy-/J;J/3XI/-chi11i:iZOlp-n
thion, 2-/^3- ( l-/2-Methoxy-i3henyl7-i3iperazinyl-zi) -propylamisno/-6
, 7-dimethyl-/ii/3iI/-chinazolinthion, 2~/,3- ( l-/ß~
Methoxy-pheny^/-piperazinyl-4) -propylamino_/-6-chlor-4J/3ii/-chinazolintliion,
2-~f5- ( l-_/2-Methoxy-phenyJL/-piperazi:n.yl-(i:)
propylamino_"7-6 -br om-7-nte thyl- 4/ 3JH/- chinazolinthion, 2-/^3-(
1-Phenyl-pi.perazinyl-^) -proi)ylam,ino_/'-6 , 7,8-trirnethoxy-^
-(l-/^-Fluor-pheny^7-piperazinyl-4)-äthylamino/-6,7-
^/pjV-chinazoloji, 2-/J- ( l-/2-Chlor-phenyl/-piperazinyl-4)
-propylarnino_/-6,7-diniethoxy-/i/3n/i*chinazolon,
2-/2- (l-/2-Xtlioxy-ph"cnyi/-p.ijperazinyr-/i) -äthylainino/-6
, 7-dimethoxy~/i/3n7-chinazolon, 2-/5- (l-/2-Mcthylphenyl7-j)iperazinyl-4)
-proj>ylanvino_/~6 , 7-dimethoxy-^y3Π/-chinazolon,
2-/^3- (l-m-Tolyl-pipercEiiiyl-4) -propylamiiio/-6
, 7-diniethoxy-4/3H7-chinnzolon, 2-/7Γ- ('!»■/2-MGt]Voxy-phen
piperaziiiyl-4) -butyl amino/- 6 , 7 - dime thoxy-4J/3]j[/- china zo lon,
2-/Jl- ( l-/^2-Chlor-phcny<l7-piperaziiiyl-4 ) -butylamino/-6 , 7-dimethoxy-/i/3il/-chinazolon,
2-/β- ( !-/iT-Xtho'xy-phcnylT'-pj.pcrazinyl-4)-propylamiiio_/-6,7-diniethöxy-4i/3j[l/-chinaziolon,
2-/3- ( l-/^2-Athoxy-pheny^7r"Pipcrazinyl-4) -propyl-
-7-"iothyl-/lJ/3]j(7-chinazolon, 2~/_3- (l-/2-Xthoxy~phenyJ^/-zinyl-4)
-propylamine/-6 , 7-diätlioxy-4J/32l7r-chi3iazolon,
309 8 25/1187
68 Int Oktober I>7!
- 28 -
methoxy-7-butyloxy-4/3n/-chinazolon, 2-/5- (l-/2-Methoxyphenyl/-piperazinyl-4)
-propylamine^-7-chlor ~'i/3H/-chinazolon,
2-/3-(l-/2-Methoxy-pheny\L7-piporazinyl-4)-propyl-.amin£7-6
t 7~niethylcndioxy-4/3jV-chinazolon, 2-/2-(1-Phenyl-piperazinyl-4
) ~acylamino/7-6 , 7~diniethoxy-*i/5.H7-chinazolon,
2~/3-( l-,/2-Methoxy-phcnyl/-piperazinyl-'i) -propylamine^-^»
7-dimethyl-'i/3Jii7-chinazclon, 2-/5-(1-/2*-
Methoxy-pheiiyjl/-piperaziiiyl-(i) -propylaniinoZ-ö-chlor-il
/3|jf7-chinaz,olon% 2-/^3- (l-/2-Methoxy-phenyl/"-piperazinyl-4)-pr*opylaniiii£/-6-broin-7-methyl-/iy3£i/-cliiiiazolon,
2-/3- ( 1-Plxenyl-pipcrazinyl -Ί) -propyla:nin£7"-6 , 7 18-trimethoxy-/i/^3]i7-chinazolon,
2-/_N-Xthyl-K-(2-/1-(2-Mcthoxy-phenyl)-piperazinyl^y-äthy^-araino/'-ö
, 7-dinmthoxy-(l/3n7-chin.azolon, 2-/ΪΤ-Butyl-N-(
3-/.1- (2-Methoxy-phenyl) -piporaziiiyl-_47-prop3'l)-amino/-3-
hj'-l-G , 7-dimcthoxy-/i/3n7-chinazolon, 2-/N-Äthyl-N- (2-
- (2-Mcthoxy-phciiyl) -pii")erazinyl-^/-ätbyl )-amin*7-3-isoprt>
pyl-6,7-dimethoxy-ii/3Ji/-chinazolonl 2-/1?-Äthyl-N- (2-
^/f- (2-Methoxy-phenyl) -pipcrazinyl-J^Z-äthyl) -311111107-3-AlIyI-617-dimcthoxy-V5ii7-chinazolon,
2-/Ii-AtIIyI-N-(2-/T-(2-mctlioxy-phcnyl)
-pipcrazinyl-JlZ-üthyl) -amino--3-t>utyl-6 , 7-dlmothoxy-'l/^nZ-chinazolon,
2-/5- ( l-j/2-Mcthoxy-phonyl/-piperazinyl-'i)
-propylainino7-3-phonathyl-6,7-diniGthoxy-d
/^!/-chinazolon, 2-/3-( l-/2-Mctho?;y-phenyJL/-piperazinyl-(i )-prop^€ainin^/-4/3jVr-chinazolinthion,
2-/3- (l-_/2-Mcthoxyphtc
uyiT'-piperazinyl-^) -pr'opylamiiio_/-/lj/3jl7-chinazolon, 2-/3—(li-j/2-Methoxy-phenyl_/-pipcrazinyl-'l)-propylamiiio/-6-
z i nyJL- h), -p r ο py 1 am i nöj- 5 - c 111 ο r - 6 -jii e t hyl - l^/j}]\/ - pyr iini do η,
2-/[5- (1—/2-Methoxy-phcnylT'-pipcraJiinyl-'i) -propylnmino7-(>-
zinyl-'i) -
309825/1167
68 . int Oktober 1972
amino7-6-benzyl-4/311/-Py1*imidon, 2-/3-(l"if2-
/.3H/-pyz*imidon, 2-/3- ('1-/2-Me thoxy-phenyJ^/-piporazinyl-4)
propyXamiaoT^-ß-propyX-A/JllT^-pyriniidQii, 2-/3-(1~/2-Me
tlioxy-phenyl/-pip erazinyX- ^i ) -propyXantiiooT- 5--cya.no - k
/3Uf-T?yrlmldon% 2-/2- ( l-^-jChlor-phenj^T-piperaainyX-d) -
2-/N-ÄthyX-K- C 2-/T- ( 2-inethoxy-plienyX ) -piperaz-inyX-Jt,/-*
äthyX ) -amin^T-6-methoxycarbonyXmd tliyX-^/3iI/-pyi''imidoxi,)
2-/N-XthyX-N- ( 2-/Γ- ( 2-me tlio>;y-phenyX ) -piporazinyX -Λ7-^
(l-ra-ToXyX-p±pei"azinyX-4 ) -propylajnino/- 3-phcnä-thyX- 5-
, 2-/3- ( !-/a-Methoxy-pheiiyX/"
piperazinyX-4^propylamino/r-'3'- ( 4-cliniQthyi amino «phenyl butyryl -4/3H7-pyrimidon, 2-/J- (1 -/2-Methoxy-ph enylj-
piperazinyX-4^propylamino/r-'3'- ( 4-cliniQthyi amino «phenyl butyryl -4/3H7-pyrimidon, 2-/J- (1 -/2-Methoxy-ph enylj-
pyriraidon, 2-/3- (l"jn-Tolyl-'pxperazinyl-4) -propylmercapt^/
5r.nitro-6-propyX-4/3jiF--pyi'i^iÖQ», 2-/2- ( !-/aphenyl7-piper
asinyl - 4 } ^a thyXmer c apto?* ^-ä tliyl -
^K^ (3-r/T- (2«methoxy-phcinyl) -pi
68 Int Oktober 1972 - 3α -
(3-/,I-(2-mcthoxy-phenyl)-piperazinyl-^Z-propyl)-amino/-3
äthyl-6-mothyl-'l/3H7-pyrinidon, 2-/5-(l-/2-Methoxy- I
pheny\L/-piperasinyl-'i)-propylamino/-6-dimethyIainino-'i
Die in den Verfahrensvarianten a) bis Ic) verwendeten
Ausgangsstoffe sind begannt oder werden nach an sich
bekannten Methoden hergestellt. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II,
III und V werden in D.J. Brown, The Pyrimidines,ι Interscience
Publ., J. Wiley & Sons, .New York-London 1962,
Suppl. I, 1970 und in R.C. Elderfielil, Heterocyclic
Compounds, Vol. VI, Wiley & Sons, New York-London 1957»
Chapter, VII und VIII beschrieben. Verbindungen der .Formel IV können aus den entsprochenden 1-Aryl-pipcrazincn
erhalten werden: wenn X Schwefelatom bedeutet durch Umsetzung mit Verbindungen HS-A-HaI, worin Hai
ein Halogenatom bedeutet, wenn X = -K(R )- durch Umsetzung von i/'-Bromalkyl-phthalimiden und Abspaltung
d«s Phthalsäurerestes durch Ilydrazinolyse und gegebencnfalls
Einführung von R durch Acylierung und anschließende Reduktion der erhaltenen Acylamino mittels eines Metallhydrides.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man
beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 1-Arylpiperazine
mit Chlor- oder Bromhydrincn und Überführung der so erhaltenen l-( uT-HydroxyalkyD-t-aryl-piperazine
in !reaktionsfähige Ester, z.B. Ester der Chloxncasscrstoff-
309825/1167
Int Oktobor 1972
- 31 -
säure, naciht an siich bekannten Methoden., z.B. durch
Behandeln mit Thionylchlorid.
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B. durch
Phosgenierung oder Thiophosgenierung von Verbindungen
Die Verbindungen der Formel VIII können nach dem nachfolgend
■beschriebenen Verfahren aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit einer Verbindung IVV in der X eine -N(RX)- 'Gruppe bedeutet, erhalten
worden. · ·
Verbindungen der allgemeinen Formel X, in denen W einen
Vinylenrest bedeutet, können aus entsprechend substituierten /i -Oxo-alkaaic'arbonsäurenitrilcn und Ammoniak, solche,
in denen 17 eine o-Plienylen- oder Naphthylengruppe bedeutet,
aus den Verbindungen NC-W-NO0 durch Reduktion hergestellt
werden. _. - .
Isothiocyanate der Formel XI können durch Umsetzung von
Verbindungen der Formel IV, -worin -X- eine -NH-Gruppe
bedeutet, mit Schwefelkohlenstoff und Oxydation' der
erhaltenen Dithiocarbaminsäuren mit Ilypohalogenit, z.B.
Natriumhypochlorit, erhalten ivcrden.
Verbindungen der* Formel XII, in denen P die Bedeutung
XIIa hat, werden durch Umsetzung von Verbindungen dex" Formel XJ. mit N-Acetyl-alkylondinminen und nachträgliche
Hj spaltung dei~ Acetyl gruppe oder durch Umsetzung von Verfaindungcii
der Formel V mit N- (iv'-Chlor-alkyl) -acetamid und
309825/1167
68 Int Oktober 1972
32.
nachträgliche Abspaltung der Acetylgruppo erhalten·
Anstelle der N-Acetylgruppe kann auch der N-Bornylen-(2y~rest
als Schutzgrup£>c verwendet werden (siehe DT-OS
1 770 557). ■ · '
Die Verbindungen der allgemeinen Formol XIII rait Q in
der Bedeutung XIIa lassen sich aus Aminen der Formel XII mit P ds XIIa und Äthylenchlorhydrin erhalten·
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV kann durch
Umsetzung einer Verbindung XII, worin P die Bedeutung von XIIa hat, mit einem 2-Arylaminoiräthylhalogenid erhalten
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können, wenn
X=O, analog Verfahren a) oder b) aus II oder III und einer Verbindung IIO-A-OII, wenn X = S analog Verfahren c)
aus V und ΗΟ-Α-ΟΪΙ und nachträgliche Überführung der
Hydroxygrüppo in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
erhalten werden. Die Verbindungen der Formel XIX werden, wenn X eine -KH-Gruppe bedeutet, aus XI durch
Umsetzung mit RNIIn, nachfolgende Metiiylierung der SH-Gruppe,
z.B. mit Mothyljodid in alklischer Lösung, und Umsetzung
> der erhaltenen Verbindung mit Ammoniak erhalten, für X=S,
durclt) Alkylierung von Thioharnstoff mit VI·
Gegaxufäiand der Erfindung sind ferner neue Arylpiperazinylalkjpt-ilxirnstoffderivate
der allgemeinen ·
Formel Will und deren mögliche tautoincre Formen, sowie
dcrcsn S'a-Τϋ',ο mit anorganischen oder orgt-mischen Säuren,
309825/1 167
VIII
worin If eine gegebenenfalls durch e-inen odor mehrere
gleiche oder verschiedene Reste R oder durch eine
Allcylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte
1,2-Phenylen- oder 1,2- oder 2,3-Naphthyleii—-gruppe
bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte
Alkyl-, Alkenyl-,;Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit
jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl·- oder
Cycloaflkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte
Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, einen Arylrest,
eine Carboxygruppe oder eine Carboxyalkylgruppe mit bis
zu 7 Kottienstoffatomen oder ein funktioneiles' Derivat
davon, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe,
eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe^ worin
Alkyl lti.sk st» k Kohlenstoffatome enthalten kann,
ein Halotgena-tora, wie ein Fluor- oder Jod-» insbesondere
ein Chlor~ oder Bromatom,
-309825/11β7-
68 Int Oktober 1972 2258581
- 3'i -
eine Nitro- oder Nitrosogruppe,
eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Arcyl- oder Arallcanoylgruppe, worin der Alkanoylrest
1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten. A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y 'ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
4'
R . eine gcradkettigo oder verzweigte Alkylgruppo mit *
1 bis 6 Kohlenstoffatomen»öder, wenn Y ein Sauerstoffatom
ist, auch ein Wasserstoffatom bedeutet, und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere geradkcttige
oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-'Oder Alkylmercaptogruppen
mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen
oder Fluor-, Chlor- oder Droniatotae Ιιοαβίΐίοί.
1 4~ ' ~ Den in dor allgemeinen Formel VIII Ämter W1 R , U , A und
Z genannton Substituentcn kommen dabei die eingangs cr-
.wähnten Bedeutungen zu·
«
«
Die crfindungsgomlißen Vorbindungen der allgemeinen FormelVII
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie blutdrucksenkende und analytische Wirkung ι die mit den vorgenannten
Eigenschaften der Pyrimidon-( (0-derivate dor allgemeinen
Formel I vergleichbar sind. Die neuen Vei'bindungen
und deren pharmakologisch verträgliche . Salze mit anorgani- ■
sehen oder organischen Säuren können deshalb als wertvolle Therapeutika verwendet werden. Sie sind aber auch veitx'olle
Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, insbesondere
phnrmakologisch wirksamen Verbindungen, wie zum Beispiel 2Mir Herstellung von Pyrimidon-(Ό-derivaten der allgemeinen
Formel I,
309 8 25/1 167
68 Int Oktober 1972 - 35 -
!258561
Besonders bevorzugt sind in dieser Verbindungsklasse
Arylpipcrazinylalkyl-harnstoff der-ivate
der allgemeinen Formel VIII* und deren mögliche tautoinere
Formen sovrie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, · '
1*
CN
NH '-"C
N - Α·- - N
worin
A* eine geradkettige oder vex*zweigte Alkylengrupp'e mit
2 bis k% vorzugsweise mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
4*
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis.'l Kohlenstoffatomen bedeutet, ■ ·
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis.'l Kohlenstoffatomen bedeutet, ■ ·
Z* ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine
Alkyl-, vorzugsweise Methyl-, oder eine Alkoxygruppe
mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, 1* „2* „: , .,3*
2*
, R und RJ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Carboxy-, Carboxymethyl-,
, R und RJ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Carboxy-, Carboxymethyl-,
309825/ 1167
68 Int.Oktober 1972
Mofthoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, vor^zugsveisjo uiisub-
».tituierte Carbamoyl- oder' Cyanogrupi^e, eine Ilydroxygrupi>c,
cine Amino-, Alkylamino- oder Dialkyla:ninogruppc,
in denen die Alkyl gruppe 1 bis h Kohlenstoffatome besitzen kani,i, ein Chlor- oder Dromatom, eine
Alkanoylgiuippe mit 2 bis h Kohlcns tof f atoinon, die
ticmzoylgruppe, odor, die ßcnzylgruppe bedeuten, in
erster* Linie Verbindungen -der allgemeinen Formel VIII**
und deren mögliche tautomere Formen sowie deinen Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren,
• -
• - CN" ' '
^N - A** - N 1ί
I \—J
R1* ein Wasserstoffatom, 1 bis 2 gesättigte Alkyl- und/oder
' Alkoxygruppen mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Methyl-, Äthyl-, llcthoxy- und/oder i'vthoxygruppen,
und/oder Chlor- oder Bromatome, insbesondere in 6- und/
: oder 7-Stellmig, oder drei Methoxygruppen
in 6-, 7- und 8-Stellung bedeutet,
309825/ 1 1 67
R eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder ein Wasserstoffatom bedeutet,
A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe bedeutet
und ,
* *
> ein Fluor- oder Chloratom, vorzugsweise in ortho-»oder para-Steilung, eine Methylgruppe, vorzugsweise in meta-Steilung, oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe t vorzugsweise in ortho-Stellung, ferner auch ein Wasserstoffatom, bedeutet.
> ein Fluor- oder Chloratom, vorzugsweise in ortho-»oder para-Steilung, eine Methylgruppe, vorzugsweise in meta-Steilung, oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe t vorzugsweise in ortho-Stellung, ferner auch ein Wasserstoffatom, bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formal VIII und
deren möglich ent autoner en Formen sowie deren Salzen mit
organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gelccnnzeichnet,
daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen. Formel VII
w - yii
worin Y und Vi die für Formel VIII gemannten Bedeutungeix
hat, mit einer Verbindung der Formel IV*
3Q9825/11Q?
6ff.Int.Oktober 1972
~ 38 ~
H-N-
worin Λ und Z die für Formel VIII genannten Bedeutungen haben und R eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn Y in Formel VTI ein Sauerstoffatom ist, auch ein
Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, oder
b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgcmei·
k
men Formel VIII, in welcher R ein Wasscrstoffato<:i ist und die übrigen Reste die vorgenannte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel X
men Formel VIII, in welcher R ein Wasscrstoffato<:i ist und die übrigen Reste die vorgenannte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel X
^* Il .1 T|J "
W X ■· -
worin Vi die Jpür.Fo.rmel VIII genannten Bedeutungen
hat, mit einer Verbindung der Formel XI1
Y=C=N-A-?! N-C7 ^V
XI
worin Y ein Sauerstoffatom ist und A und Z die für
Formel VIII genannten Bedeutungen ha^i umsetzt, und, wenn
erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salae oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in
ein anderes SuI^c, insbesondere in ein pharinakolo^ircli
verträgliches Salze, überführt·
vi
68 Int Oktober 1972 - 39-
Die Umsetzung von VII mit IV nach A^ariante a)"wird
in einem unpolarcn organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder
Xylol, oder einem halogcniorten Kohlenwasserstoff, wie
Chloroform oder Trichloräthylen, oder auch in einem
polaren Lösungsmittel, zum Beispiel einem Keton, wie Aceton, oder einem stark polaren Fettsäureamid, wie
Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 C und 150 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels,
vorgenommen. Die Umsetzung nach Variante b)
wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem der vorgenannten, gegebenenfalls
bei erhöhter Temperatur, vorztigsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue basisch substituierte
1,3-Thiazine der allgemeinen Fox-mel IjX und
"aren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
WH
IX · - :
' ^s .■■"■
W J - · . ■ η-
N ΝΓΙ-Λ-Ν
worj η ·
-Λ cine gra-adkettige oder verzweigte · Alkylengx-uppe mit
mit Ά I1XLS 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, .
'Λ c:ui V/ajiscrstoiTatoin, eine oder mehrere geraclkettige
odor vorawei&tti Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercapto- ~
ΕΠφροη mit jeweils 1 bir. 1I Kohlejiatof f atomen, ' Trxfluoj'iiinthylKrajipoii
odea" Fluor-, Chlor- oder Brojnatome
liodfiiitct, ' i
68 Int Oktober 1972 . - 40 -
W einen Vinylenre"st
I I
oder eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche
oder verschiedene Reste R" oder durch eine Alkylondioxogruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,2-Phenylen-
oder 1,2- oder 2,3-Naphthylengruppe bedeutet,
12
* worin R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettigo oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, ,'■ einen Arylrest, *"'.'"■ eine Carboxygruppe odor eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu.7 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles Derivat davon,
* worin R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettigo oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, ,'■ einen Arylrest, *"'.'"■ eine Carboxygruppe odor eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu.7 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles Derivat davon,
eine Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine Amino-, Alkylaraino- oder Dialkylaminogruppe, worin
Alkyl bis zu h Kohlenstoffatome enthalten kann,
ein Halos.cnatoiii, wie ein Fluor- oder Jod-, iiisbesondex-e
ein Chlor-- oder Bronintoni,
eine Nitn»- oder Nitrosogruppe,
eine Nitn»- oder Nitrosogruppe,
eine Alkanoylf.ruppo wit I bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Aroyl- odor Aralknnoylgruppe, worin der Alkanoylrest
1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellen, bedeuten.
309825/1167
' . ϊ ■
68 Int Oktober l'>7Li
.j . 12
Den in. der allgemeinen Formel IX unter W1 R , Π .,
A. und Z genannten Sufostitueiiten kommen dabei die eingangs
erwähnten Bedeutungen zu.
Die erfindungsgeiuäßen Verbindungen der' allgemeinen
Formel IX besitzen wertvolle pharmakologische Hgenschaften,
wie blutdrucksenkende und analgetische Wirkung,
♦*
die mit den vorgenannten Eigenschaften der Pyrimidon-Ci)-derivate
der allgemeinen Formel I vergleichbar sind» Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch. verträgliche
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können
daher als wertvolle Therapeutika verwendet■werden. Sie
sind! aber auch wertvolle Zwischenprodukte ziir Herstellung
anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer 'Verbindungen, wie zum Beispiel zur Herstellung von Pyrimidones)
-derivaten der allgemeinen Formel I.
Besonders bevorzugt sind in dieser Verbindun.gskJ.asse 1,3"
Thiazine der allgemeinen Formel IX* und dei-en Salze mit
ojrgavnisehen oder anorganischen Säuren
IX*
worin
A* eine geradkettigo oder verzweigte. Alkylengruppe mit
2 bis kt vorzugsweise mit "2 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
309 8 25/1187 ' .
68 Int Oktober λ9?2 - k2 -
Z* ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom,
eine Alkyl-, vorzugsweise Methyl-, oder eine Alkoxygruppe mit.l bis h Kohlenstoffatomen bedeutet,
W* einen Vinylenrest
R1' R2*
ι ι ■· .
oder einen o-Phonylenrest ·, , '
P*
R3*
-. bedeutet,
-. bedeutet,
1*2* 3*
• worin R , H und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder"Alkoxygruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine "Phenyl gruppe, cine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl-, vorzugsweise unsubstituierte Cnrbomoyl- oder Cyanogruppe, eine Kydroxygruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaininogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis k Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkaiioylgruppe mit 2 bis h Kohlenstoffatomen, die Henzoylgruppe oder die Donzylgruppo bedeuten. -1:
• worin R , H und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder"Alkoxygruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine "Phenyl gruppe, cine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl-, vorzugsweise unsubstituierte Cnrbomoyl- oder Cyanogruppe, eine Kydroxygruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaininogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis k Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkaiioylgruppe mit 2 bis h Kohlenstoffatomen, die Henzoylgruppe oder die Donzylgruppo bedeuten. -1:
309825/1 167
68 Int Oktober 1972
Gegenstand der Erfindung ist feigner etn Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel VII - " -
C ΞΞΞ N
N = C — . Y
worin Y und W die für Formel IX genannten Bedeutungen
haben, mit einer Vez'bindung der Formel IV" . /
IV»
worin A- und Z die für Formel IX genannten Bedeutungen
haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene
freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere
in ein pharmakologisch verträgliches Salz,
überführt.
Die Umsetzung von VII mit IV" wird in einem unpolaren
«rpanischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel eineia Kohlcn-
\*afaserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem
halofi.cniex'tcui Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder
Tricliloräthylcn, bei Temperaturen zwischen 0 C und 150 C1
vorzugsweise bei Siedetemperatur des"Lösungsmittels, vor-
3 0 9 8 2 !) / 1 1 6 7
68 Int Oktober 1972 - kk -
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die «neuen
Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze,
. welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar
sind. Die Herstellung von Salzen, insbesondere phartnakologisch verträglichen, nicht toxischen Salzen,
mit anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln der freien Basen mit
der erforderlichen Menge von*'Säure, oder mit geeigneten
Anioncnaustauschern, durchgeführt werden..Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogemx'asscr-
: stoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder:Bromwasserstoff-
• säure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure odor Amido-
' sulfonsäure. Als organischen Säuren seien beispielsweise
.; genannt: Essig-, Propion-, Milch-', Glykol-, Gl'ucon-, Oxal-,
•Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Acetur-, .Benzoe-, Salicyl-, Pamoa-, Methansulfon-, ß-Hydroxy-äthansulfon·
• Polygalakturoji-, Polyvinylcarbon- oder Athylendiamintetraessigsäure.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
. können in Wasser leicht- oder schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung
■von Retardfornen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet
werden können.
'.Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen
der Verfahren ι bei_denen man von einer auf irgendeiner
Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschrittc
'·■ durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe ab-
• bricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung
unter den Henktionsbodingungch. bildet oder
in Fon« eines rfiaktionisfähigen Derivates oder Salzes
verwendet..
■ ·
309825/1167 ..·.-■
68 Int Oktober 1972 '* 2 5 0 5 ß 1
Als Aussgangs stoffe für die Verfahren der vorliegenden
Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die
zu dem oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen·
Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in
Form der freien Basen oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes als·Wirkstoff, gegebenen-·-
falls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch "wirksamen
Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie
üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit
einem pharmazcutisehen Träger kombiniert j wie einem Füllmi;ttel,
einem Verdünnungsmittel, einem Kori-igenS und/oder
anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die .Mittel können zum Beispiel in festem Zustand als Tabletten
oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der.pharmazeutische Träger
kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze
enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
Die Heerstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt
in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %Ί vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 ?6, des
Aktivffitoffies. Die Verabreichung kann enteral, zum Beispiel
oral, «der parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen
zwischen! 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 50 mg
Wirkstoff liegen. Die angegebenen Dosen können 1 bis k
309825/ 1167
68 Int Oktober 1972
-46- ί?53561
mal am Tag, zum Beispiel zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die
Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der
Schwere der'Erkrankung.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel,
insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, die durch den Gehalt einer ,oder mehrerer der erfindungsgemäßen
Verbindungen in freier Form oder in Form
pharroakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung..
pharroakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung..
309825/1167
2258^61
68 Int- Oktober 1972
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 Tabletten a 20 mg Wirkstoff
Bestandteile: .
1,500 kg 2-/3-(l~/^-MGthoxy-.phenyl7-pipcrazinyl-zl:)·-
propylam±no/-6,7-dimethoxy-4;£3H/--chinazolon
6,000 kg Haisstärke 4,875 kg Milchzucker . . . . ·'
-0,225 leg amorphe Kieselsäure· „ .
0,300 kg Natriumlaurylsulfat ' 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon
. 1,'2OO kg Pektin . , 0,375 Rs Talk
.0,150 kg Magnesiumstearat ·
.0,150 kg Magnesiumstearat ·
15,000 kg . /
Der ■Wirks'to.ff, die iiaisstärke, der Milchzucker, die
amorphe Kieselsäure und das Natrium!aurylsulfat werden
gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung
des Polyvinylpyirrolido'ns in 2,^-1 Alkohol befeuchtet
und durch ein Sieb mit einer Maschenvreitc von. 1,25 mm
granuliert. Das Granulat wird bei ^O C getrocknet und mit
dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese
Misaimng vrird auf einem Rundläufer zu Tabletten a 200 mg
ffi mm Durchmesser verpresst.
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68 Int Oktober 1972 - 48 -
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 Kapseln a 20 mg Wirkstoff
Bestandteile:
4,000 kg 2-/J-(l-/2-Mcthoxy-phenyl7-piperazinyl-4)-
propylnmiiio7-6,7-dime thoxy-4/_3H7-chinazolon
15 1990 kg mikrokristalline Cellulose 0,010 kg amorphe Kieselsäure , . ,
20,000 kg '
Der Wirkstoff in feingepulverter Form, die mikrokristalline
Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure Averden gut
gemischt und in Hartgolatinekapscln Größe Λ abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher,
ohne sie einzuschränken.
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. · ·. ■ ■ i
68 int Oktober 1972
Bο1spiel 1
2-/3- ( ?r/,.2-^fc^fa-oxy·"P'henyl/'-»■pi-peraz.in-yl.--4) -propylamino/-3-·
phenyl-6 ,.7-φ nTethoxy-*4/ 3H/~chinazolon
5 g (0,0158 MoX) 2-^
chinazolon undll,8 g (O,047\.Mol). l-(3-Aminopropyl)-4-t2-methoxy-phe:nyl)-piper
azin werden zusammen mit ÖO ml Äthanol 8 Stunden in einem Schüttelautoklaven auf I30 G
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird:die klare Lösung im Vakuum
eingeengt,: de*· Rückstand mit Chl'oroforni aufgenommen undmit
3n Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die salzsaure Lösung...'
wird mit wäßr*i.gGr Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt, λ·γο-bei
das Prodxj&t kristallin, anfällt und abgesaugt wird«, Nach" ·
. Urocknung im Vakuum und Kristallisation aus" Essigsäur.eätliyl —
ester erhält «an 6,0 g 2^3-(!-/S-Mcthoxy-phenyiy-piporazin.yl-4)
-propylzcraiiio7-3-phenyl-6,7-dimethoxy-/i/^3H,/irchinazolon
Tfom Schmelzpuiikt l63-l64°C. (Ausbeute 72 % d.Th.)
Auf analoge Weise wird dtirch Einsetzen der entsprechenden
Ausgangsprodukte 2-/_ N-Äthyl-2-(!-/^-Methoxy-phenylZ-piperazinyl
%) -äthylamino7~3-butyl-61 7-dimethoxy-ii/^3H/-chinazolon erhalten.;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221-222 C (aus Essigsäure-
„äih,ylester/Chlaroform) , Ausbeute: 15 % d.Th.
Baxspiel 2 ·
J don
3,12 g (0,02 MoI) 2-Methylmercapto-6-methyl-/i/3']i7-pyrii:iidon
und 6,24 g (0,025 Mol) l-(3-Aminopropyl)-4-(2-methoxy-phenyl)
pipöraziiii werden innig miteinander vormischt und 30 Minuten
auf 180 C ·. erhitzt. Die klare Schmelze Λίΐτύ nach Abkühlung
auf 80 C mit Äthanol zersetzt, nochmals kurz aufgekocht und das Produkt nach Kühlung abgesaugt. Man erhält nach Trocknung
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- 50 -
im Vakuum 'i , 7 g 2-/^-( l-/^2-Methoxy-pheny27-piperaZinyi_/i ) _
propyl-amin£/-6-methyl-/i^3ü/-pyri'i'idan vom Schmelzpunkt
198°C (Ausbeute 66 % d.Th.)
Auf analoge Weise werden durch Einsetzen den entsprechenden
Ausgangsprodulcte die folgenden Verbindungen erhalten:
*' ■ ■
2-/3-(1—/2-Methoxy-phenyl/-piperazinyl-'i)-propylamino/-5-chlor~6-methyl-%/i3ri/~pyi"iniidon,.
Schmelzpunkt 155 C (aus Essigsäureäthylester/Petroläther. = 2/3)» Ausbeute 58,5 %
2-/~3- (l-/^2-Metlioxy-phenyl7-piperazinyl-'l) -propylamiiioy-oamino-%/^3jl/-pyriniidon,
Schmelzpunlct I70 ^ (aus Essigsäureäthylester/Petroläther
= 2/3), Ausbeute 83 % d.Th.
2-^/3- ( l-J/2-Methoxy-phcnyJ1/-piperazinyl-/l) -propylamino_/-5-carbäthoxy-/i/3H/-pyriniidon,
Schmelzpunlct 168 C (aus Aceton/ ffetroläther = 1/4), Ausbeute 8l % d.Th.
1Si"/Ji- (l-^2-Methoxy-phenyj:/-piperazinyl-/i)-propylamino/-6-benzyl-4/3il7-pyrimidon,
Schmelzpunlct 132 C (aus Aceton),
Ausbeute 82,5 % d.Th.
2-/3"- ( !-/^-Methoxy-phenyiy-pipcraziriyl-'i) -propylαιηϊιΐ£7-6-ractliyl-5-butyl-/ij/32l/-pyrimidon,
Schmelzpunlct ΐΛθ C (aus
Aceton), Ausbeute 86 % d.Th.
-4) -propylaiaiiio_/-6
pifopyl-(l^3JX/-pyriniidon, Schmelzpunlct 132 C (aus Aceton/
Methanol = l/l), Ausbeute 85 % d.Th.
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- 51 -
2-/ß- ( l-,/2-Methoxy-phenyl/-pip.crazinyl-T4) -propylamine/~5-cyano~ü/3H"7-pyrimidon,
Schmelzpunkt l67 C (aus Chloroform/ Methanol = 2/3), Ausbeute 78 % d.Th.
2-/2- ( l-/7"3-Chlor-phenyl7-piperazinyl-zJt) - äthyl amino/-3-allyl-5-äthoxycarbonyl-Vln7-py**iniidon,
das Salz mit Maleinsäure; schmilz.t bei 151°C (aus Äthanol), Ausbeute 91 % d.Th".
2-/¥- (l-/2-Chlor-phenyl7-iDiperazinyl-(l) -.butylamino/-3-phenäthyl-5-äthoxycarbonyl-/iy3H/-pyrimidon,
Öl, Ausbevite: 72,5 % d.Th. : / - .
2-j/J- ( 1-/2-XtHOXy-phenylT-piperazinyl-^) -propxylämino/- 3-äthyl-^-benzoyl-'l/Jji^-py^iniidon,
Schmelzpunlct des Ilydroohlorids: 179-l8O°C, Ausbeute: 85 % d.Th.
Beispiel 3 . · "
2-/*2-(1-/a-Methoxy-phenyiy-piperazinyl-4)äthylmercapto/-^
/*3H/-chinazolon
3i56 g (0,02 Mol) 2-Mercapto-V3n7-chinazolon werden in 20 ml
wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 1,2 g (0,02 Mol)
einer 50 Joigen Suspension von Natr-iumhydrid in Mineralöl \rersetzt.
Nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung wird unter Rühren
eine Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) 1- (2-Chloi'äthyi)-/Jt-(2-methoxyphenyl}-piperazin
in 20 ml Diinothylformaiuid zugetropft und die Mischung anschließend 1 Stunde auf oO C erwärmt. Die £Reaktioiismischung
wird mit 500 ml Y/nsser verdünnt,, ex-schöpfend mit Chloroform
extrahiert, der Extrakt über gegplühteni Kaliumcarbonat getrocknet
und im Vakuum ..eingedampft. Der Rückstand wird aus einer
Mischung vorj Cyclohexan/Essigsüureäthylcstor 1:1 kristallisiert,
!-fan erhiilt 3,9 g 2-/2-(1-/^-Methoxy-phenyjLZ-p.i per*azinyl-%-)-äthylraorcap
tj2/-'j/^3ll/-chinaz;olon vom Schmelzpunkt 155 C.
(Ausbeute 69,2 % d.Th.)
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Auf analoge Weise werden durch Einsetzen der entsprechenden
Ausgangsprodukte die folgenden Verbindungen erhalten:
6,7-dimethoxy-'i/5n7-chinazolon, Schmelzpunkt 172-173°C
(aus Methanol), Ausbeute: 36 % d.Th.
2-</J- (l-ni-Tolyl-piperazinyl-d) -piOpylmercaptoT^-isopropyl-6f7-dim6thoxy-/i/3H/-chinazjolonf,
Schmelzpunkt des Maleinats:
168 C (aus Essigsäureäthylester/Chloroforrn). Ausbeute:
50tl % d.Th.
2-^2- (l-^2-Methoxy-phenyJL/-piperazinyl-i0 -äthylmcrcapto/-öfV-dimethoxy-'i/^T-chinazolon,
Schmelzpunkt 196-197°C (aus Methanol), Ausbeute: k9,k % d.Th.
2»[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylmercapto]-6,7-dimethoxy-4[3H]-chinazolon,
Schmelzpunkt 179 - l80° C
(aus Methanol), Ausbeute: 25,6 % d. Th. . ■
2-I3-(1-[3-Methyl-phenyl]-piperazinyl-k)-propylmercapto]-6,7-dimethoxy-*i[3H]-chinazolon,
Schmelzpunkt 230 * 231°C (aus Methanol), Ausbeute: 29,4 % d. Th.
2-I3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-k)-propylmercapto]-3-butyl-6,7-dimethoxy-ii[3H]-chinazolon,
Öl, Schmelzpunkt des Oxalate 151° C (aus Essigester/Methanol = 95 : 5)t Ausbeute: 27,1 % d. Th.
2-[3-(1-(2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-d)-propylmercapto]-3-phenäthyl-6,7-dimethoxy-4[3H]-chinazolon,
Öl, Schmelzpunkt des Maleinates ΙΊ9 - 15O0 C (aus Essigester/Chloroform = 95 *· 5)i
Ausbeute: ^2,2'% d.Th.
2-[^-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-k)-propylmercapto]-3-cyclehexyl-5-acetyl-ii[3H]-pyrimidon,
Öl, Schmelzpunkt des Oxalates 181 - l82° C (aus Methanol), Ausbeute: 66,1 % d. Th.
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■■..' - 53 -
■■..' - 53 -
2-[3-(1-C2-Methaxy-phenyl]-piperazinyl-Λ)-propylmercapto] ■
5-butyl~6-methyl-4[3H]-pyrimidon, Schmelzpunkt 121° C
(aus Äthanol), Ausbeute; 70,5 % d.Th, ... . 2-[3-(1-C 2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propy!mercapto]«
3-butyl~5"t>enzoyl-^[3H]-pyriniidon, Öl, Ausbeute : 60, 9 %
d. Th.
d. Th.
2- [ 3- ( 1- L 3-Methyl-phenyl] -piperazinyl- 't) -pr opylmer cap t ο ] 3-benzyl-5-äthoxycarbonyl-^[3H]-pyrimidon,
Öl, Ausbeute:
46,1 % d. Th.
2-E3-C1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylmercapto]
3-äthyl-6-methoxycarbonylmethyl-4[3H]-pyrimidon, Öl,
Ausbeute: 53,4 % d. Th.
Beispiel 4 ■ . , . '
2-/2- ( l~Phenyl-piT>era%inyl-4) ~äthylaininö7-6 , 7-dintethoxy-4
a) 12,9 g (O,05o5 Mol) 2-Isothiocyanato-4,5-Dimethoxy-benzo-.
nitril und 12,0 g (0,0585 Mol) l-(2-Amino-äthyl)-4-phenyl-
: piperazin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol 30
Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsm'ischung
I wird auf 20°C abgekühlt, das kristalline Produkt abgesaugt,
getrocknet und mittels Thiele-Pape-Aufsatz mit
Methanol heißextrahiert. Man erhält 21,3 g 2-^2-(l-Phenyl-pipcrazinyl-4)
äthylamino7-4-intino-6,7-disnethoxy-
v 3,4-dihydro-benzo/3ri7thiazin vom .Schmelzpunkt 185-....
1Ö6°C. (Ausbeute 85-»5 % d.Th.)
0 9 8 2 5/1167
b) 5 £ des Z-/2~( l-Phonyl-piperazinyl-4)-äthylamino7-ii·-
imino~6,7-dimethoxy-3, ^-dihydro-bcnzcj/3· i/thiazin werden
in. 50 ml Athylenglykolmonoäthyläthcr gelöst, mit 10 ml
einer 30 J^igon methanolischen Benzyltrimethylammoniumhydroxid-Lösung
versetzt und 10 Hin. auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 100 ml
Wasser verdünnt, mit Aktivkohle vorsetzt, filtriert und mit Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt. Man extrahiert
die wäßrige Lösung.erschöpfend mit Methylenchlorid,
trocknet die Methylenchlörid-Phase über geglühtem Natriumsulfat
und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Aceton aus einem Thiele-Pape-Aufsatz heiß extrahiert. Man
erhält 3,5 g 2.-/2-(l~Phenyl~piperazinyl-4)-äthylamino7-6,7-dimethoxy-4/3~n/-chinazolinthion
vom Schmelzpunkt 213-21*1 C,
(Ausbeute 70. % d.Th.). ' -
c) 5 ß des unter a) beschriebenen Denzo/3.jTthiazins werden
in 50 ml Ilexaiaethylphosphorsäurctriamid gelöst, mit 1,6 g
Kaliumhydroxicl in 10 ml Äthanol versetzt und 10 Min. auf·'
100 C erwärmt. Man verdünnt die Lösung mit 100 ml Wasser und arbeitet sie wie unter b) beschrieben auf..Man erhält
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2258^61
68 * Int Oktober 1972 - 55 - ~
4,15 g 2.-/2.- ( l-Phenyl-piperazinyl~4) -äthylaminöZ-S, 7-dimethoxy-^tj/3Ii/-chinazolintliipii
vom Schmelzpunkt 212- 2l4°C. (Atisbeute 83 ?£· d.Th.)
Auf analoge Weise wird durch Einsetzen, der entsprechenden^
Ausgangsprodukte 2-/ß- (l-^/izinyl-4)
-äthylamino/-6, 7-diineth^i
vom Schmelzpunkt 2l'i C (aus Methanol) mit einer Ausbeute .
von 2^,8 % d.Th. erhalten.
Beispiel 5 „ v . .
· . *
2-/5- ( l-r.i-Tolyl-piperazinyl-4) -propylamino/'-G , 7-dimetho>ry-%
/3H/- clinazolinthion . ' *
11,0 g (0,05 Mol) 2-Isothiocyanato-4,5-dimethoxy-benz6nitril
und 11,7 S (0,05 Mol) l-(3-Amino-propyl)-(t-m-tolyl-piperazin
iferden zusammen in I50 ml Aceton 20 Min. am Rückfluß gekocht.
Nach Kühlung der Realctionsmischung auf -10 C wird der kristalline
Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 19,3 S 2-/5- (l-rin-Tolyl-piperazinyl-{l)-pro'-pyl"amino/-6
, 7-dimethoxy-(i:/3II/chinazolinthion vom Schmelzpunlct
206»-207OC (Ausbeixte 92 % d.Th.).
Auß analoge Weise Aiorden durch Einsetzen der entsprechenden
AuKgangsprodulcte die folgenden Verbindungen erhalten:
2-/5^-('S-V2-Methoxy-phenyl/-piperazinyl-/l) -butylamiiioy-ö , 7-dimclÜia^y-'j/^jiZ-cliinazolinthion,
Schmelzpunlct: 207-208°C (aus H.etJhanol). , Ausbeute: 90 χ;ό d.Th..
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sr 1972 - 56 -
60 Int Oktober 1972
2-/ί- ( !-/^-Chlor-phony-lZ-piper azxnyl-'l)-butylamino/-6 , 7-dimothoxy-^/3n7~chinazoliiithion,
Schmelzptirüit: 217-2l8°C
(aus Methanol), Ausbeute: 86 % d.Th.
2-V3- (l-i/2-Athoxy-pheny2-/~piperazinyl-(l) -propylamine/-6 , 7-»
dimethoxy-/l^3j2/~cnanazoxl "thioji, Schmelzpunkt: 203 C (aus
Methanol), Ausbeute: 6'i % d»Th.
2-/3- ( l-/2-Athoxy-phenyi/-pipera/iinyl-'l)-propylamino/-7~!nc"thyl·
k/ßU/~ch±nazol±ni.l\i on',' Schmolzpunkt: lßB C (aus Chloroform) ,...
Ausbeute: "87 %'/1.Th.
2-/3- (l-/2~-Äthoxy-phenyil]7'~piperazinyl-(i) -propylamiiioy-6 , 7-diä'thoxy-'iJ/3]2/-c'»i
nazol:i ntlij.on, SchmelzpunJvt: 202 C (aus
Methanol), Ausbeute: 85 1A d.Th.
2-/3- (l-/_2-Mc thoxy-phejiyjlT'-piperaKinyl-'i) -
mm— Jim.. Γ)
jnethoxy-7~butoxy~'l/3H/-cliinazolinth:i.on, SchnelzpunJct: I89 C
(aus Aceton), Ausbeute: Ί3 ^d.Th.
2-/5- (l-/p2-Mcthoxy-phenyil-/-pipei*a7.inyl-'i) -propylamiiio./-7-chl'or-/j/3n7-chiniizolinth:i.on1
Scluaolr'.punlct: 198,5-199 , 5°C
(aus Ksisigsiüiriiäthylcster) , Ausbeute: 66 /ί d.Th.
2.-/73· -'Ί -/2-I1Ii;thoxy-phenyl /-piperazinyl-'l ) -pj*opyla:n.injo/-6 , 7-inctlly
i]cii(Hoxy-/i/3H/-chinai'-,olJnth.i on , Sclimelz-punkt: 220 C
(nui:i /Mhnnol/Chloroform - 3/1), Au;.;bc;ute: 87,0 /ό d.Th..
"i 0 9 8 2 r> / 1 1 6 7
68 Int Oktober 1972
- 57 - '
- 57 - '
2-^/2- ( l~/2-Athoxy-pheriyl/~pipcrazinyl~4) -ä thylniiiiiio/-6 , 7
dimethox3r-'i/3ir7--chinazoliiitl]tion, Schmelziuinkt: 189-I9O C
(aus Aceton), Ausbeute: 78»7 % d.Th.
2—_/3- ( l~^2-Methoxy-phciayJ^/-piperaziiiyl--4) -propylamin o/'-6
, 7- dime thoxy-^/Jj]}7-chinazolin fchi011, Sclimelzpvüilct: 209-2iO°e
{aus Methanol), Ausbeute: k9 J-i d.Th. ■'
-'i) -propyliunino_/-6 , 7-
^jioii, -Schmelzpunkt: '22^ C (aus
Methanol), Ausbeute: 85 % d.Th.:'
2-V3- ( l-_/2-Methyl-pheny#l7'-piporazinyl-4) -propylaniiioy-G , J-dimctlioxy-^/^HZ-chinazolinthioii,
Sch
(aus Methanol), Ausbeute: 93 % d.Th.
(aus Methanol), Ausbeute: 93 % d.Th.
, Schmelzpuiilct: 219-220°C
2.-/3-. ( l-/2^-l-Iethbxy-x)hcnyl'7-piporaziny.l-4)-propylaminoy~6, 7-,
'- o
dimoth3'"l-4/i32I/-chinazolinthion, Schmelzpunkt: 139 C (aus
Methanol), Ausbeute: 87 % d.Th.
2r/5- ( I-V2-MG thoxy-phony^/Z-pip or azinyl- k ) -propyl nmirto/- 6 clilor-VljlZ-chinazolinthion,
Schmelzpunkt: 209-210°C
(aus Methanol), Ausbeute: 89 % d.Th. .
(aus Methanol), Ausbeute: 89 % d.Th. .
2-^/3- ( l-/2-Methoxy-pheny_l^/-p.iperazinyl-4 )-propylamino_/-6
brom-7-methyl-V3H/-chinazolinthion, Schmelzpunkt: 212 C
(aus Äthanol/Chloroform = 3/1), Ausbeute: 92 % d.Th. .
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22b8bf>
6Ö Itit Oktober 1972
- 5« -
2-j/3-( 1-Phciiy L-p Lperaz Lny L-O-f>ro[)yl.aiainc)/-6 , 7 , 8-trime
thoxy-'*/3il/,-chinnzo I. LnLh Lon , Schmelzpunkt: 177 C (au«
Methanol), Ausbeute: 75 % d.Th.
Πei spiel 6
2-/3- ( 1 -/2-Mo tho'.ry-pheny 17-pi tie raz iuy I. -h ) - ρ ro η y 1 n;n i »p/-, 7-^inie thoxy-/t/3H/-chJ.nazoloii
a) fi,03 s (0,02 MoI) 2-Isocyanato-/l, 5-dliiicthoxy-bcnzonitril
und Ί,9δ g "(0,02 Mol) i- O-Amiiio-propyl )-k-C2-nKithoxy-phenyl)-piperazin
werden in 6θ ml wasserfreiem Aceton 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die
heiße Lösung wird über Kieselgur abgsaugt- und iin
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung
von Chloroform/Mothtinol r):l an neutralem Kiescigcl (0,05-0,2)
chromatographxort. Aus dem eingeengten Eluat erhält
man 8,1 g Rückstand, der nochmals aus Isopropimol kristallisiert *%'ird. MtUi erhält S1I E 1-(2-Cyniio-'i ,5-dimcthoxy-phenyl)
-3- ("}-/_}■- ( 2-nie thoxy-phonyl )-p Lperaainyl-Jl7-propyl)-harnstoff
vom Schmeizpunlct 151-15't C.
Üie Substanz erstarrt bei 1^0- 162 C und schmilzt erneut
bei 23O°C.
b) Ί,53 S (0,01 Mol) des nach a) erhaltenen Harnstoffs
werden mit 5,6 g (0,01 MoL) Atzkali i.u 10 ml Äthanol
und 1 ml 10 ?oiger Wanscrs tof fi)croxid-I,ösung. 'lO Minuten
bei 'lO C gerührt, wobei sich ein gelblicher Niederschlag
bildet. Die ItenktionRiaiüchung wird auf 200 ml Eiswasscr
gegossen und mit 6 ml Eisessig auf pII--7-7i5 eingcslell f:.
309 B 2r)/ 1167
68 int Oktober 1972
Die -wäßrige Lösung -wird mit Chloroform erschöpfend
extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus
Isopropanol kristallisiert. Man erhält 31 '* S 2-/3-(l~
/2-Metho:xy-phenyjl_/-piperazinyl-h)-propylamino/-6,7- ,
diinethoxy-'l/3n/~cn-^nazolon vom Schmelzpunkt 23'l C
(Ausbeute 75,1 % d.Th.). · " ·
Auf analoge Weise vrerden dui'ch Einsetzen der entsprechenden Ausgangsprodulcte die folgenden Arerbindungen
erhalten:
2.-/Ji- (l-v/^-Fltior-phenyJ^-piporazinyl-'l) -äthylamino/-•6,7-dimethoxy-/l/3U7-c>'hinnzolon1
Schmelzpunkt: 2'19-2500C
aus Es.sxE.sätu've<:ith3rlestcr/Dichlormethan = k/l) , Ausbeute
44,5 % d._Th. ' +
2-/_3- ( l~/n-Chlor-phcnyJL/-piperazinyl--Ji) -propylainiiio_/-6,7-dimethoxy-V*3li7-chinazolon,
Schmelzpunkt: 227-228°C (aus Essijrsäureäthylcstcr/Dichlormethan = 9/1)ι Ausbeute:
45,9 % d.Th.
2-/2- ( l-/-2-/ithoxy-]jhenyjL_/-p3 pcrazinyl-'l) - äthyl araiiio/-6,7-dimet]]o
>:y--/j/3n7-chinazolon, Schmelzpunkt: 202-203°C
(aus E;;r-;.i gsäureä thylester/Dj clilormeihan . = 95/5) ι Ausbeute:
72,9 Yo d.Th.
309 JJ? Ii/1167
68 int Oktober 1972 . . - 60 -
2-/ß- (l-/^2-Methyl-phenyiy-piperazinyl-^)-propylamiii£/-6,7-dimethoxy~'i/3Jl7-chinazolon,
Schmelzpunkt: 228 C (aus Aceton), Ausbeute: 52 ?o d.Th..
2-/5- ( l-ni-Tolyl-piperazinyl-fr)-propylaminoy-G ,7.7
dimcthoxy~/f/3H/-chinazo.'lon
a) 2,0 g (0,00ViMoI) 2-/3-(l-m-Tolyl-piperazinyl-4)-propylamine/-6
, 7-dimethoxy-4J/3jJ[/-cliinazolinthion A/erden
in hO ml Dimethylformamid, das 2,2 ml 2N Salzsäure enthält,
gelöst und mit 1 g Quecksilber-II-oxid versetzt.
Nach einstündigem Rühren bei 30 C wird die hellgraue
•Suspension mit 200 ml Wasser verdünnt und mit gesättigter Natriumazotat-Lösung auf pll=7 eingestellt. Die
wäßrige Suspension wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert und der Extrakt nach Trocknung über Natriumsulfat
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol/Essigsäurcäthylester
1:1 kristallisiert. Man erhält li 5 E 2-/5r (1 -m-ToIyI -piporazinyl-Ό-propylamino/-'1/.3JV-chinazolon
vom Schmelzpunkt 18'10C (Ausbeute 78» 1 % d.Th.)
b) &j5 g (0,0011 Mol) der unter a) verwendeten Ausgangsverbilntlung
werden in 8θ ml 80-i3roz. Essigsäure mit 0,5 g
(0.,01)22 Mol) Silber-I-oxid 30 Minuten bei 50°C verrührt.
Die Rvcaktion.slösung wird über Kieselgur abgesaugt, mit
2K Natronlauge auf plI-7 eingestellt und wie unter a)
309825/1167
< 22S8561
6g Int Oktober 1972
beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 0,5 S 2."/J}-(l-m-.Tolyl-piperazinyl-4i-propyiami
no]/-^ 1 7~dimethöxy-4/^11/-chinazolon
vom Schmelzpunkt 1&3-1Ö4 C, (Atisbeute 62,5 %
d.Th.)« .
( l.^^*/2-?ίe^fehoxy-pheny;l·7];!-pip■βr;a■ginyl·-4)^-b^ty■tamino7'-6 , 7-dimethoxy- 4/ 3H/- chi nazolon
' . .
It r3 S (.0*0235 Hol) 2~/^-(l-/^-Methoxy-phenyl7-piperazinyl--4)-butylaminjo/-6t7-'cIi)5isthoxy-4y32i/-chiiiiazolin.thiöii
werden in 13® ml Ätliylenglykolmonomethyläther sxisj>endiert und mit 36 ml
-IO Solger wäßriger Kalilauge versetzt, wobei eine klare Lösung '
entsteht. Unter Rühren werden dann langsam 13 ml 30 S^ige
Wasserstoffperoxid-Lösung zugesetzt, wobei die Temperatur
fiO C nicht übersteigen darf. Man rührt noch 10 Minuten bei
; o" ·■■"·
fiO C, wobei sich die Lösung· fast entfärbt, verdünnt mit 200 ml
Eiswasser und stellt durch Zugabe von Eisessig die Lösung auf
pH?=7 ein. Man extrahiert erschöpfend mit Methyleiichlorid,
trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat und engt ihn im Vakuum ein. Der Rückstand wird ausAthanol/Essigsäureäthylester
1:1 kristallisiert. Man erhält O1O g 2-/?-(1-/2-Me
thoxyrph<myl/~pip er azinyl - 4)-b u tyl amino/- 6, 7 - diine thoxy-Z^i]T'r-chinazolon
vom Schmelzpunlct 1850C (Ausbeute 73 % d.Th.).
Auf analoge Weise werden durch Einsetzen der entsprechenden AusgaJagsprodukte die folgenden Verbindungen erhalten:
309825/1167
68 int Oktober 1972 __- 62 -
2-/Jk- (l-/^-Chlor-phonyl7'--piperazinyl-4)-butylaraino7- ,
6,7-dimcthoxy-(tJ/3jJ/-chinazolon, SchmelzpunJct 208 C (aus
Essigsäureäthylester/Athanol = 1:1), Ausbeute: 6l % d.Th..
2_/3- ( l-J/5-Äthoxy-pheny^/-piperazinyl-d:)-propylaniino7-6 ,7
ditnethoxy-4/^n7-chinazoloiiT Schmelzpunkt: 195-196 C (aus
Essigsäureäthylci.ter) , Ausbeute: 76 % d.Th.
2-^3- (l-^2~Äthoxy-phenyjL/-piperazin.yl-4) -propylaraino/-?-
roethyl- }i£^7~ :chinazolon, Schmelzp.unict des Monohydrates:
175°C (aus Äthanol), Ausbeute: 30 % d.Th.
- ( !-/^-Äthoxy-phcnylV-piperazinyl-fl) -propylamirio_/-6 ,7
diätllOxy-/i/^3j^Z-cϊlinazolon, Schmelzpunkt: I83 C (aus Essig
säureäthylester), Ausbeute: 64t 5» d.Th·
"ίl-/,2-Methoxy-phenyl7-piperazinyl-4)-propylamino7-6
.,in „. , Q
ittethoxy-7-*butyloxy-/i/3]l/~chinazolon, SchmclzpunJit: I5I C
(aus Essigsäureäthylester), Ausbeute: 69 % d.Th.
2-/J}- (l-^^-Mcthoxy-phcnyJLy-piperazinyl-'i) -propylamine^-7
, Schmelzpunkt: 211-212°C (aus Äthanol), .^Ausbeute: 86,6 CA d.Th.
2-/fj- ( l--/2^-Methoxy-phG]iyjL7-piperazinyl-'i) -propylaminoT^-ö , 7-mst]ir>';lcndioxy-'l^3ll/-chinazolon,
Schmelzpunlct: 2(ΐ7»5 C (aus
ÄfiiCTiol/Chloroform = 5/1). Ausbeute: 69,2 % d.Th.
309825/1167
2258581
68 int Oktober 1972
J- 63 - .
2-/2-(1—Phenyl-piperazinyl-4)-äthylamino/-6,7~dimethoxy-4
/^C^-chinazolon, Schmelzpunkt: 239 C (aus Essigsäureäthyl
ester/Athanol"= l/l), Ausbeute: 52 ?6d.Th..
2-Y3- ( l-J/2-Methoxy-phenyl7r-piperazinyl-4) -propylamine)/- ;
6,7-dimethyl-/V3^I/-chinazolon, Schmelzpunkt: I87 C (aus
EssigsäureäthylesteiVAcetonitril = 1:1), Ausbeute: 36 % d.Th. . · *
2-/^3- (l-/>2->fetho'xy-plieny]L/-piperäzinyl-4) -propylaniino7-6
chlor-dy3H/-chinazolon, Schmelzpunlct: 217 C (aus Essigsäureäthylester/Acetonitril
1:1), .^Ausbeute: 92 % d.Th.
2-/3- (l-^-Methox^'-phenyl^Z-piperazinyl-^) -propy3.amino/-6~
broni-7-methyl-4/3H./-chinazolon, Schmelzpunkt: 225 C (aus
Acetonitril/Methanol =6/4), Ausbeute: 87 % d.Tlw
2-/3-(l-Phenyl-pipcrazinyl-4)-propylamiiioy-6,7,8-trimethoxy-4
/^3H,/~chinazolon, Schmelzpunkt: 193 C (aus Acetonitril/Methanol
= 1/2), Ausbeute: 80 % d.Th.
30982 5/1167
Claims (1)
- Patentansprücheworin .R ein Wasserstoff iitoin, eine geradkettig© odei^. verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoff atome besitzen kann, bedeutet,A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis G Kohlenstoffatomen ist,X die Gruppe -N(R )-, vorin R ein·Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Schwefelatom darstellt,309825/116768 Int Oktober 197?· - 65 -Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, mit der Maßgabe, daß Y ein Sauerstoffatom ist, wenn X ein Schwefelatom bedeutet,Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis lk Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome ^darstellt, ,W einen VinylenrestR1 R2 '
IJoder eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R oder durch eine'. Alkyl endi oxy gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,2-Phenylen- oder 1,2- odei~ 2,3-. Naphthylengruppe darstellt, wobei R1 und R2.gleich oder vex'schieden sind und ein Wasserstoff atom, eine Eeradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, . · Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, einen Arylrest, eine Carboxygruppe oder eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein fumktionelles Derivat davon, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe,309 8 25/118768 Int Oktober 1972
- 66 -eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylatninogruppe, worin Alkyl'"bis zu k Kohlenstoffatome enthalten kann, ein Halogenatom, wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor·* oder Dr oma torn, eine Nitro- oder Nitrosogruppc, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aroyl- oder Aralkanoylgruppc, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten.2. Basisch substituierte Pyrimidon-(h)-derivate der allgemeinen Formel I* und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,worinR* eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet,A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylenoder Trimethylengruppe, bedeutet,309825/ 1167X* die Gruppe -N(R )-, worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit ί bis k Kohlen·+ stoffatomen und vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, o'der ein Schwefelatom ist, . JY* ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, / mit der Maßgabe, daß Y* ein Sauerstoffatom ist, wenn X* ein Schwefelatom bedeutet,Z* ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eineAlkyl-, vorzugsweise Methyl-, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, W* einen Vinylenrest. · n1* R2*·oder einen o-PhenylenrestR1*bedeutet,worin R , R" und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, cine Phenylgruppe, eine Carboxy-, Carboxy;ncthyl- s Methoxycar-bonyl- , Xthoxycarbonyl-, oder iJethoxycarbonyljnctliylgruppe, eine vorzugsweise unsubstituierte Carbomylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis Ί Kohlenstoffatomc besitzen kann, ein Chloroder Bromatom, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe bedeuten.3 0 H M ? B / 1 1 6 7225858168 Int Oktober 197?· - 68 -3. Basisch substituierte Pyrimidon-(k)-derivate der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R*, A*, X*, Y* und Z* die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und W* einen Vinylenrest "R1* · R2#
I Iö __bedeutet, worin1* 2* ■R und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis k Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen., die Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe bedeuten.h* Basisch substituierte Pyrimidon-(4)-derivate der allgemeinen Formel I* nach Anspruch 2 und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R*, A*, X*, Y* und Z* die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und W* einen o-Phenylenrest.1*1 * 2* 3 * bedeutet, worin R , R und R^ ein Wasserstoffatom,309825/ 1 16768 Int Oktober 1?72 ' feine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom oder zwei dieser Substituenten zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und der o-Phenylenrest insbesondere durch eine oder zwei Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Xthoxygruppen, in .erster Linie in 6- und/oder 7-Stellung, oder durch drei Methoxygruppen, in erster Linie in 6-,. 7- und 8-Steilung, substituiert ist.5· 2-Ü3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]-6-methyl-5-butyl-4[3H]-pyrimidon.6· 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-%)-propylamino]-6-methyl-4[3H]-pyrimidon.7. 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylaraino]-6-amino-4 [jh]-pyrimidone8. 2-[3-(i-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-/i)-prbpyl-- pyrimidon.9· 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propyllnercapto]-3-cyclohexyl·5-acetyl-4[3H]-pyrimidon.10. 2-[3-(l-[3-Methyl-phenyl]-piperazinyl-4)-propylmercapto]-3-benzyl-5~äthoxycarbonyl-4[3H]-pyrimidone11. 2-[2-(l-[2-Äthoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-äthylmercapto]-6,7-dimethoxy-^[3H]-chinazolon·12. 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]~piperazinyl-4)~propyl mercapto]-6,7-diroethoxy-4[3H]-chinazolon«309825/116768 Int Oktober 1972 - 70 -13· 2-[3-(l-[2-Äthoxy-phenyl]-piperazinyl-it)-pr opylamino ]-7-nie thy l-'t [311]-china zol int hion.Ik. 2-[2-( l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-zi)-äthylmercapto]-6,7-dimethoxy-'i[3H]-chinazolon.15. 2-['i-(i-[ 2-Methoxy-phenyl J-piperazinyl-O-butylaraino]-6,7-dimethoxy-4[3H]-chinazolon.16. 2-[3-( 1-[ 2-Methoxy-phenyl ]-piperazinyl-'l)-propylamino]-6,7-methylendioxy-4[3Il]-chinazolinthion.17- 2-[2-(l-[2-Äthoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-äthy1amino]-6,7-diraethoxy-il[3H]-chinazolinthion.18. 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-^)-propylaraino]-6,7-dimethyl-4[3H]-chinazolinthion.19. 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-*0- * propylaminoJ-&,7-dimethoxy-kl3H]-chinazolinthion.20. 2-[3-( l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-'*)-propyl amino ]-6-brom-7-niethyl-'i[3H]-chinazolinthion.1. 2-[3-( 1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-**)-propylmercapto]-5-butyl-6-methyl-'i[3H]-pyrimidon.22i 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-^)-propylmercapto]-3-äthyl-6-methoxycarboiiylmethylpyrimidon.309825/1 16723· 2- [ 3~ ( 1- L 2-Methoxy-phenyl] -^piperazinyl- k) -propylamino] 5-chlor-6-methyl-4[3H]-pyrimidon.2k. 2-[2-(l-Phenyl-piperazinyl-il)-äthylamino]-6,7-!-chinazolinthion. . .25· 2-L2- ( l-L'i-Fluor-phenylj-piperazinyl-^O-äthylaniino]-617-dimethoxy-4[3H]-chinazolinthion.26. Die in den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen basisch substituiei-ten Pyrimidon-( ^)-derivate.27· Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyrimidon-(h)-derivaten der allgemeinen Formel I und deren mögliche tautomeren Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren .*- A r· N NworinR ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit'jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkyl**est geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, bedeutet,3 0 9 8 2 5/116768 Int Oktober 1972 - 72 -A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppemit 1 bis 6, Kohlenstoffatomen ist, X die Gruppe -N(R )-, worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einSchwefelatom darstellt,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, mit der Maßgabe, daß Y*ein Sauerstoffatom ist, wenn X -ein Schwefelatom bedeutet,
Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis k .Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Fluor-, Chlor- oderBromatoine darstellt,
W einen VinylenrestR1 R2oder eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R oder durch eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,2-Phenylen- oder 1,2- oder 2,3-1 2 Naphthylengruppe darstellt-, wobei R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe» mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppo, worin der geradkettige oder vcrzvcigtc Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, einen Arylrest, eine Cnrboxygruppe309825/1 16768 Int Oktober 1972 - 73 -oder eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles Derivat davon, eine Hydroxy- oder Mercaptοgruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, ein Halogenatom, wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, eine Nitro- oder Nitrosogruppe,eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, worin der Alkanoylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel II• y ·worin W, ..Y: und R die voranstellenden Bedeutungen haben und L für ein Halogenatora, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder für eine SuIfogruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVία-a-n ν—ν -λΓ ivworin Λ, X und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, umsetzt, wobei man, wenn X ein Schwefelatom ißt, die Verbindungen der Formel IV vorzugsv weise in Form ihrer Alkali- oder Brdalkalisalse 1 oder "309825/118768 Int Oktober 1072-X-b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allpreinoinen Formel T, \iorin X eine -N(R )-k Gruppe bedeutet und W1 R, A, Z, Y und R dievorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel TIT, YIIIworin W1 Y und R die voranstehenden Bedeutungen haben, V für die Gruppierung -S-, -SO- oder -SO - und R für einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Attiylgriippe , oder für eine Carboxyiiicthylengruppc steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X die Grvippe -N(R )- bedeutet und worin A, R und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, umsetzt, oder **· ' -c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin X ein Schwefelatom ist und W, Y, R, A und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VV S309825/116768 Int Oktober 1972Λί-orin Vi, Y und R die voranstehenden Bedemungenhaben, mit einer Verbindung dsr allgemeinen Formel VIE-A-Nworin A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und E eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyl« gruj>pe darstellt, umsetztoder ' .im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin Y ein Schwefelatom' und X eine -N(R )-Gruppe bedeutet, und W, R, A, Z und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIW VIIworin W die obige Bedeutung hat und Y ein Schwefelatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X eine -N(R*)-Gruppe darstellt und ll· , Λ und Z die voranstehenden Bedeiitungen haben, uuirietzt
odter - . ·3093 2 5/116768 Int Oktober 1972
- 76 -e) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine -N(R )-Gruppebedeutet, und W, Y, R, A, Z und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIIVIIIworin W, A, R und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefel· atom ist, wobei, wenn Y ein Schwefelatom ist, R dann von einem V/asserstoffatoin verschieden ist, mit Alkalihydcoxyden behandelt,
oderf) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine -NH-Gruppe und Y ein Schwefelatom bedeutet, und W1 R, A und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX1w I z ixworin W1 Λ und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, zur Verbindung I umlagert, oder309825/1 16768 Int Oktober 1972 - 77 -g) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin X eine -NH-Gruppe und Y ein Schwefelatom bedeutet, und W, R, A und. Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel Xν* = JlNW XNH2 ·worin W die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI,XIworin Y für ein Schwefelatom steht und A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, umsetzt oder
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XiIP - NH2 XIImit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII• HO - CH2CH2. N-Q XIIIHO - CH2CH2vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen Ester, umsetzt, in denen jeweils eines der Symbole P oder Q für die GruppeY-C=N-A309825/116768 Int Oktober 1972 - 78 -225856tXIIaund das andere Symbol für V____/ steht, und worin W, R, Λ, X und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, oder '
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV1Y .XIVX-A-KH-CM0-CH2-NIIworin H1 R, A, X, Y und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit 1, 2- lHhydroxyoxäthan XVHO -" 0HXVvorzugsweise in Forin seiner reaktionsfähigen Ester umsetzt oder309825/1167j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI^N ^^ X-A-Eworin E eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise ein Chlor- oder Bi-omatom, darstellt und W, Y, R, X und A die vorgenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII1XVIIworin Z die obengenannte Bedeutung besitzt., umsetzt oderk) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin V7 den Vinylenrest -C(R )=C(R?) bedeutct und die Reste X, Y1 Z, A, R, R1 und R3 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIIIXVIII6 ' 7worin R und R eine Alkyl gruppe mit 1 bis lk Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Hcthyl- oder Äthyl-309825/ 116768 Int Oktober 1972 - 80 -gruppe, und' R außerdem oin Wasserstoffatom1 2 bedeuten und worin Y, R und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX■'*■/TTy ντγ- A - N
1INworin R, A1 X und Z die vorgenannten Bedeutungen besitzen, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer nach α) bis k) erhaltenen Verbindung eine Thioxogruppe in eine Oxogruppe oder eine Oxogruppe in eine Thioxogruppe überführt und/oder, wenn erwünscht, · in einer erhaltenen Verbindung mit einer Carboxy-, Cyan-, Alkoxycnrbonyl- oder Carbamoylgruppe diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Allcoholysc, Aniinolyso oder Dehydratation ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe als Substituent1 2
R, R oder R in an sich bekannter Weise durch selektive, vorzugsweise katalytisch^ Hydriex'ung in eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe überführt und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freii Verbindung in ihre Salze öder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere in ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.309825/116768 Int Oktober 197228« Verfahren nach Anspruch 2?ι dadurch gekennzeichnet, daß in den Varianten c), h), i) und j) eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.29· Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante d) die Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Keton oder stark polaren Fettsäureamid, durchführt»30. Verfahren nach Anspruch 27 j dadurch gekennzeichnet, daß man in ..Variante e) die Umsetzung mit Alkalihydroxyd in Gegenwart von Wasserstoffperoxid durchführt.3I· Verfahren, nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante f) die Umlagerung in Gegenwart von basisch wirkenden Reagenzien durchführt.32. Verfahren nach"Anspruch 3I1 dadurch gekennzeichnet, daß man als basisch wirkendes Reagens Kaliumhydroxyd oder Benzyltrimethyiammoniumhydroxyd verwendet.33· Verfahren nach Anspruch 27t dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Verbindung oder ein erhaltenes Salz in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 331 dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzliche Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.309825/116768 Int Oktober 1972 - 82 -22585635· Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis "}h, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den
Reaktionsbedingungen bildet oder in einer
tautomeren Form und/oder in Form eines
reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.36. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 351 dadurch gekennzeichnet, daß man basisch
substituierte Pyrimidon-(k)-derivate der allgemeinen Formel I* und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mit -anorganischen oder organischen Säuren,X* - Λ* .-■worinR* eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet,A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylen- oder Triniethylengruppe, bedeutet,309825/116768 Int Oktober 1972 - 83 -X* die Gruppe -N(R )-, worin R eine geradkettige " oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet,' oder ein Schwefelatom istY* ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, mit der Maßgabe, daß Y* ein Sauerstoffatom ist, wenn X* ein Schwefelatom bedeutet,Z* ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratora, ' eine Alkyl-, vorzugsweise Methyl-, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet,W* einen* Vinylenrest~ R1 ■ . ir .oder einen o-Phenylenrest
R1*bedeutet,1* 2* 3*
worin R ,R und R gleich oder verschieden siid und ein Wasserstoffatora, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Methoxycarbonylinethylgruppe, eine vorzugsweise unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Amino-, Alkylamino- odor Dialkylann nogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis *l IColil ojiiitof fatoine besitzen kann, ein Chlor- oder309 ·■:■? r'./ 1 1 6 768 Int Oktober 1972 - 6k -Broniatom, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, die Benzjoylgruppe oder die Benzylgruppe bedeuten, herstellt.37· Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 35» dadurch gekennzeichnet, daß man basisch substituierte Pyrimidon-(Ό-derivate der allgemeinen Formel I* nach Anspruch und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R*, A*, X*, Y* und Z* die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung besitzen und W* einen Vinylenrest1 · p·R1 R2 ■ - ■ ■ '1 * 2*
bedeutet, worin R und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppo, eine Carboxy-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonyl-, . Athoxycai'bonyl oder Methoxycarbonylmethylgruppe, eine Amino·? . Alkylamino- oder Dxalkylciminogruppe, in denen die Alkylgruppe 1 bis k Kohlenstoffatome besitzen kann, ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, die Bcnzoylgruppe oder die Benzylgruppe bedeuten, herstellt.38. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bsi 35» dadurch gekennzeichnet, daß man basisch substituierte Pyrimidon-(k)-derivate der allgemeinen Formel I* nach Anspruch Jd und deren mögliche tautomere Formen sowie deren Salze mf.t anorganischen oder organischen Säuren, worin R*, A*, X*, Y* und Z* die in Anspruch 36 angegebene Bedeutung besitzen und W einen o-Phcnylonrcst3 0 9 8 2 B / 1 1 6 768 Int Oktober 19721* 2* 3*bedeutet, worin R , R und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatoin oder zwei dieser Substituenten zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis* 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und der o-Phenylenrest insbesondere durch eine oder zwei Methyl-, Äthyl-,Methoxy- oder Athoxygruppen, in erster Linie in 6- und/oder 7-Stellung» oder durch drei Methoxygruppen, in erster Linie in 6-, 7- und 8-Stellung, substituiert ist, herstellt.39· Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 351dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[3-(l-[2-Methoxyphenyl]-piperazinyl-/i)-propylamino]-6-methyl-5-butyl-Ί[3Il]-pyrimidon, 2-[3-( 1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-'l)-propylamino]-6-methyl-4[3H]-pyrimidon, 2-[3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl- 1I)-propylamino]-6-amino-4[3H]-pyrimidon, 2-[3-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl- ^i)-propylamino]-6-propyl-k[3H]-pyrimidon, 2-(3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-^)-propylmercapto] · 3-cyclohexyl-5-acetyl-/i[3H]-pyrimidon, 2-[3-( l-[3-Methylfiaenyl]-piperazJ.nyl-it)-propylniei*capto]-3-"ben7iyl-5-aihoxycarbonyl-'t [ 3II] -pyrimidon, 2- [.2- ( 1- [ 2-Äthoxy-phenyl] -^ )-äthylmercapto]-6, 7-dimethoxy-309825/168 Int Oktober 1972
- 86 -' 225856]chinazolon, 2-{j-(l-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylniercüpto]-6 , 7-u"imethoxy-'l[ 3II] -chinazolon, 2-[ 3-( 1-L2-Λthoxy-phenyl—-pipernz.inyl-'i )-propylamino ]-7-methyl-/l[3Il]-chinnzolinthion, 2-[2-( l-[2-Methoxyphcnyl J-piperazinyl-'i} -ä thy liner cap to] -6 , 7-«linie thoxy-'i[ 31Ij-ClIiHaZOlOn, 2- [ Ί- ( 1- L 2-Mo thoxy-phenyl j -piporaziiiylil)-butylamino]-6 , 7-flime thoxy-'l[ 3HJ-chinnzolon, 2- [ 3- ( 1- L 2-Me thoxy-phenyl ] -piperazinyl- Ί ) -propylain Lno-j -6,7-me tliyienclioxy-'lf 3Il]-chinazol.inthion, 2-[2-( l-[2-Äthoxy-phenyl ] -piperaz Lnyl-'l) -ä thyi.ainiiio] -6 , 7-tliine thoxy-/l[3Il]-chinazolinthioii, 2-[3-( l-[ 2-Me thocy-phonyl]-piperaziiiyl-'l) -propy laniino] -6, 7-climDthyl-'l[ 3II] chinazolinthion, 2-L3-(1-L 2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylainino]-6,7-tümethoxy-/i[ 3H]-chinazolinthion, 2-L3-(1-L 2-Methoxy-phenylJ-piperazinyl-'t)-propylaminoJ-6-brom-7-methyl-/l[3Il]-chinazoliTithion und 2-[3-(l-[2~ Methoxy-phenylJ-piperazinyl-'i )-propylmercapto]-5-butyl-6-methyl-'l[ 3H]-pyriraidon, herstellt,Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 35» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[3-(1-L2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-'i)-propylmercapto]-3-äthyl-6-methoxycarbonylraethyl-'i[3H]-pyrimidon herstellt·309825/1167kl. Verfahren lia'ch einem der Ansprüche 27 bis 35» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-L3-(1-l2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-^)-JJropylaminoJ-5-chlor-6-methyl-zl[3H]-pyriinidon -herstellt.k2* Verfahren nach einem der Ansprüche27 bis 35» 2-(l-Phenyl-piperazinyl-il)-äthylamino]- 6,7-dimethoxy-4t[3H.]-chinazolinthion herstellt.'l3· Verfahrennach einem der Ansprüche 27 bis 35»dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[2- ( 1- ['i-Fluor-'phcnyl]-piperazinyl-*l)-ä±.hylainino]'-6 , 7-dimethoxy- -cliiiiazolinthion herstellt.hh» Die in 'lon Beispielen 1 bis 8 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten. Pyriniidon-( h) -derivaten.h3* Arzneimittel, gekennzeichnet dui'ch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten Pyriinidon-(^)-derivate oder von deinen pharmakologisch verträglichen Salzen.*i6. Arzneimitte3., gekennzeichnet dxirch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 2 genannten Pyrimidones. )- derivate oder von deren pharmalcologisch verträglichen Salzen.hj. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 3 und ^l goiiaimtcn i'yrimidon· ( h) -dori vat <; oder von deren pharinnkologd .sch ■ vert riig-3 i r.licii f5a3 /.<■]).Int Oktober 197248. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in den Ansprüchen 5 bis 25 genannten Pyrimidon-(4)-derivate oder von deren pharmakologisch verträglichen Salzen·49. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 45 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,1 % bis etwa 75 %i insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %% einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalten.Verfahren zur Herstellung von 'Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere von den in_Anspruch 1 genannten Pyrimidon-(4)-Derivaten oder deren pharmakologisch verträglichen. Salzen, als Wirkstoffkomponenten verwendet·51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man Arzneimittel, die etwa 0,1 % bis etwa 75 $«» insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 Si, einer oder mehrerer der verwendeten Wirkstoffkomponenten enthalten, herstellt.52. Arylpiperazinylalkyl-harnstoff-derivatc der allgemeinen Formel VIII und deren mögliche tautomcre Formen, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Sauren309825/1 16768 Int. Oktober 1972C=NY
NIIC 'NII-CN-A-Nworin W eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R oder durch eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte l,2™Phenylen~ oder lt2- oder 2,3-Naphthylengruppe bedeutet,ι ·R ein Wasserstoffatora, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptοgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, einen Arylrest,eine Carboxygruppe oder eine·Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein funktonelles Derivat davon,eine Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu h. Kohlenstoff a tome enthalten kann, ein Halogonatom, wie eira F1IuOr- oder Jod-, insbesondere309825/1 167ein Chlor- oder Bromatom,eine Nitro- oder Nitrosogruppe,eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,k "R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn Y ein Sauerstoffatom ist, auch ein Wasserstoffatom bedeutet,und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeutet. ,53»Verfahren zur Herstellung von Arylpiperazinylalkylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel VIIIW Y^NII-C^ /—-λ ΛΤΤ\ ? VIII • N -A-1 kund deren möglichen tautomcren Formen sowie Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, worin W eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste Ii oder durch eine Alkylen-309825/116768 Int Oktober
- 91 -dioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,2-Phenylen- oder 1,2- oder 2,3-Naph|hy- lengruppe bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptqgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann,
einen AryIrest, ·. eine Carboxygruppe oder eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen odor ein funktionelles Derivat davon, ' eine Hydroxy- oder Mereaptogruppe, , eine Amino-, Alkylämino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann,ein Halogenatom, wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, eine Hitro- oder Kitrosogruppe, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, voi~in der Alkanoylrest 2 bis 7 C-Atome enthalten kann, bedeutet, -A eine goradkettige oder verwoigto Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet,-3 09825/116768 Int Oktober 1972 - 92 -Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,h
Π cine geradkettig© oder verzweigte Alkylsruppe1 mit• ' ' jbis 6 Kohlcnstoffatomen oder, wenn Y ein Sauerstoff atom ist, auch ein Wasserstoffatom bedeutet, und Z ein Wasserstoff atom, eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis ^t Kohlenstoffatomen, Trifluormcthyl gruppen, ο del· Fluor-, Chlor- oder ßroinatome" bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIC β= Ν ■W ' . VIIN — C — Yworin Y und V die für Formel VIII genannten Bedeutungen haben, mit einer Vorbindung der Formel IV . S1 ΓΛH-N-A-N Nworin A und Z die für Formel VIII genannton Bedeutungen haben und 31 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgrüppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder, wenn Y in Formel VII ein Sauerstoffatom ist, auch ein Vnssor.stoffatom bedeutet, umsetzt, oder3 0 9325/116768 Int Oktober 1972 - 93 -b } im - Pail ο .'der Herstellung-von- Vei-b indungen der - — allgemeinen Formel VIII, in welcher R ein Wasserstoff atom ist und die übrigen Reste die vorgenannte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel XW Xworin W die für Formel VIII genannten Bedeutungen hat, mit einer Verbindung dpr Formel XI5Y=C=N-A-N N —if "Vworin Y ein Sauerstoffatom ist und A und Z die für Formel VIII genannten Bedeutungen haben* umsetzt~, und, wen» eniünsclii, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung: oder in ein a#eres Saiz, insbe* sondere iji ein pharmateologisch verträgliches Salze, überführt. . >68 Int Oktober 1972
- 94 -5^· Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrörer von den in Anspruch 52 genannten Arylpipcrazinylalkyl-harnstoffderivaten oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.cc Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch-* gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere von den in Anspruch 52 genannten Arylpiperazinylalkyl»harnstoffderivaten oder deren pharraakologisch verträglichen Salzen verwendet.56. Basisch substituierte 1,3-Thiazine der allgemeinen Pormol IX und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren 'NHIXr Γ* sworinA eine gcradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, Tri-309825/116768 Int OktoDer i972 - 95 -fluormethylgruppen oder Fluor-, Chlor- oder Broinatomc bedeutet, *W einen VinylenrestR1 R2I I · ■ ■oder eine gegebenenfalls dur,ch einen oder mehrere1 gleiche oder verschiedene Reste R oder durch eine Alkylendi oxo gruppe mit i bis 2 Kohlenstoff atosnen substituierte 1,2-Phenylen- oder-1,2- oder 2,3-1 2 Naphthylengruppei bedeutet, worin. R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine ,geradkettige oder verzweigte Alkyl-,Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl gruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann,einen Arylrest, eine Carboxygruppe oder eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles Derivat davon,
eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaniinogruppe, worin Allcyl bis zu h Kohlenstoffatome enthalten kann,3 0 9 fi ? B / 1 1 B168 Int Oktober 1972 - 96 -ein Ilalogenatom, wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, eine Nitro- oder Nitrosogruppo, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, worin der Alkanoyl rest 2 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, darstellt, bedeuten.57· Verfahren zur Herstellung basisch substituierter 1,3-Thiazine der allgemeinen Formel IXIXund deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren,vrox" inA eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, eine 'eier mehrere geradkettige oder verzweigte Allyl-·, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome bedeutet,30982 5/116768 Int Oktober 1972 jeinen VinylcnrostI Ic =5==s coder eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste Il oder durch eine Alkylendioxogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierte 1,2-Phenylen- oder 1,2- oder 2,3-Naphthylongruppe bedeutet,12
worin R 'und R gleich oder verschieden' sind und ein Wasserstoffatom j eine geradkettigc oder verzvrcigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru'ppe, worin der geradkettige oder verzweigte Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann,einen Arylrest, ■ -*■eine Carboxygruppe oder eine Carboxyalkylgi-uppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein funktionelles Derivat davon,eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu k Kohlenstoffatome enthalten kann, ein Halogenatom, wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom,
eine Nitro- oder Nitrosogruppe, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aroyl- oder Aralkanoylgruppe, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, darstellt, bedeuten.309825/116768 int Oktober 1972 - 98 -dadtirch gekennzeichnet, daß man eine Verbindungι der allgemeinen Formel VII-C S= NN=C=Yworin Y und V/ die für Formel IX genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV"-A-K N-V ' Υ IV"worin Λ und Z die für Formel' IX genannten Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihi*e Salze oder ein erhaltenes SnIz in die" freie Verbindung oder in ein andertfs Salz, insbesondere in ein pharmalcologisch verträgliches Salz, überführt.. Arzneimittel, gekennzeichnet, durch den Gehalt einer oder mehrerer von den in Anspruch 56 genannten basisch substituierten 1,3-Thiazincm oder deren pharmnkologisch verträglichen Salzen.en . Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch l'elconnzeichnet, daß nan eine oder mehrere von den in Anspruch 56 gemannten basisch substituierton 1,3-Thiazimm oder deren phariiialcologisch vorträglichen Salzen verwendet.309825/1167
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