DE2317954B2 - Steroidalkoholester, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

— O

CH₃

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Steroidalkoholester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß j-, man in an sich bekannter Weise die Einführung der Acylgruppen R durch Umsetzen der Steroidalkohole der Formel 1, worin R ein H-Atom ist, mit t-Butylessigsäureanhydrid in Gegenwart von mit Wasser mischbaren heterocyclischen Basen, insbesondere Picolinen und Pyridin, in wasserfreiem Medium bei Raum- oder erhöhter Temperatur durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit den Anhydriden, die in situ während der Umsetzung aus den ent- 4^r> sprechenden Säuren in Gegenwart von Arylsulfonylchlorid, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonylchlorid, entstehen, durchführt.

4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Ester der Steroidalkohole gemäß Anspruch 1 als Wirk- ^r,o stoffe.

Gegenstand der Erfindung sind Steroidalkoholester der allgemeinen Formel 1

CH₃ COCH₂OR

i ;

worin

R die Acylgruppe -CO ·

L und M entweder je ein Η-Atom oder gemeinsam eine

Doppelbindung Δ\,
ι Q entweder ein O-Atom oder ein /3-OH-Rest

und ein H-Atom,

V und Y je ein F-Atom in «-Stellung,
X ein H-Atom oder ein OH-Rest in «-Stellung

und
Z ein H-Atom, ein CH3- oder OH-Rest in

«-Stellung oder
X und Z gemeinsam die lea.^a-lsopropylidendioxy-

Gruppierung der Formel 2

r. — O CH,

CH₃

bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Die obigen t-Butylessigsäureester der Steroidalkohole finden Anwendung als Heilmittel, die im Verhältnis zu freien Alkoholen oder einfachen Estern, z. B. Azetaten oder Propionaten, eine verlängerte Wirkung aufweisen. 21-t-Butylessigsäureester von Steroidalkoholen wurden bisher durch Veresterung der freien Alkohole in mittels t-Butylessigsäurechlorid, z. B. gemäß der schweizerischen Patentschrift 3 98 585 hergestellt.

Dieses Verfahren weist nicht immer die gewünschten Ergebnisse auf, da ein Säurechlorid als sehr aktives Mittel durch anbeabsichtigte Acylierung anderer funki> tioneller Gruppen Nebenreaktionen hervorrufen kann.

So führt z.B. die Acylierung von 11/3,17«,21-Trioxysteroiden mittels Säurechloriden nicht ausschließlich zu den gewünschten 21-Monoestern, sondern ergibt nebenbei Di- und Triester, die aus den Reaktionsgemischen schwer zu entfernen sind.

Außerdem erfordert die Anwendung von Säurechloriden zur Acylierung von Steroidalkoholen die Verwendung von brennbaren oder toxischen Lösungsmitteln, z. B. Benzol oder Chloroform, deren Verwendung infolge der Notwendigkeit mehrfachen Waschens nach beendeter Reaktion zur Entfernung der sauren Produkte und infolge der Destillation meistens unter vermindertem Druck die weitere Aufarbeitung kompliziert.

Das Verfahren zur Acylierung von Steroidalkoholen mittels t-Butylessigsäureanhydrid war bisher nicht bekannt, da dieses Anhydrid unbekannt und in der Literatur nicht beschrieben war.

In letzter Zeit wurde in der polnischen Patentschrift 1 54 847 ein einfaches Verfahren zur Herstellung symmetrischer Anhydride aliphatischer Monocarbonsäuren mit verzweigten Kohlenstoffketten, unter anderem auch Anhydriden der t-Butylessigsäure beschrieben, was zu einem neuen Verfahren zur Herstellung von Estern der ho obigen allgemeinen Formel 1 führte.

Es wurde festgestellt, daß man die erwähnten Ester durch Einwirkung von t-Butylessigsäureanhydrid auf Alkohole der obigen Formel 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten kann.

h-j Gemäß der Erfindung führt man die Reaktion in Anwesenheit von heterocyclischen, mit Wasser mischbaren organischen Basen, z. B. in Pyridin oder Picolinen, vorzugsweise in wasserfreiem Pyridin, durch. Meistens ver-

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wendet man einen 2- bis 6fachen Anhydridüberschuß im Verhältnis zum eingesetzten Alkohol. In Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Hydroxylgruppen führt man die Acylierung bei Raumtemperatur, die etwas erhöht ist, oder sogar bei Siedetemperatur mehrere Stunden lang durch, wobei die Durchführung der Reaktion in einer Stickstoffatmosphäre die Entstehung farbiger Verunreinigungen verringert

Die Isolierung der Reaktionsprodukte, die in der Regel schwer wasserlöslich sind, erfolgt durch Gießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Abfiltrieren des gefällten Esters,

Die Reinigung des rohen Esters kann durch Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, bzw. Estern, wie Äthylacetat, Butylacetat oder Amylacetat, vorteilhafterweise Äthylacetat, durchgeführt werden.

Möglich ist auch die Acylierung der Steroidalkohole mittels t-Butylessigsäureanhydrid in Gegenwart von Arylsulfonylchloriden, wie z.B. Benzolsulfonylchlorid oder p-ToluolsulfonylchJorid.

Das Anhydrid acyliert in diesem Falle die Alkoholgruppe und bildet dabei ein Molekül der t-Butylessigsäure, welches durch Vermittlung des Arylsulfonylchlorids in den Prozeß zurückkehrt. Auf diese Weise braucht man lediglich 1 bis 1,5 Mol Säureanhydrid pro Mol Alkohol, was sich auf die Wirtschaftlichkeit des Prozesses auswirkt.

Eine bedeutende Vereinfachung des Prozesses kann auch die unmittelbare Acylierung in wasserfreiem Medium mittels t-Butylessigsäure in Gegenwart von Arylsulfonylchloriden und heterocyclischen Basen und unter Teilnahme von Säureanhydrid, das während der Reaktion entsteht und in situ einwirkt, sein.

In diesem Falle wird 0,5 Mol Arylsulfochlorid pro Mol organische Säure verwendet.

Vorteil des beschriebenen Verfahrens ist die leichte Gewinnung von t-Butylessigsäureestern der Steroidalkohole in nahezu theoretischen Ausbeuten, insbesondere wenn das Verfahren in großem Maßstab durchgeführt wird.

Die Veresterung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verläuft, ohne Nebenprodukte zu erzeugen, was auf Kontrolldünnschichtchromatogrammen beobachtet werden kann. Die erhaltenen Rohester haben vorwiegend nach einer Kristallisation physikalische Konstanten, die sich den Normen höchster Reinheit nähern.

Einen wesentlichen Vorteil des neuen Verfahrens bildet die bedeutende Abkürzung des Produktionszyklus, insbesondere wenn die Veresterung mit in situ erzeugten Anhydriden durchgeführt wird, da die Notwendigkeit der Herstellung und Reinigung des acylierenden Mittels entfällt; praktisch wird dieser Prozeß in einem einzigen Reaktionsgefäß innerhalb von einigen bis zu höchstens 19 h durchgeführt, ohne die für die früheren Methoden umständliche Abkühlung des Gemisches durchführen zu müssen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man die in der Literatur bisher nicht beschriebenen 21-t-Butylacetate von 6<x,9a-Difluor-llj3,21-dihydroxy-16(x,

17«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
(Fluocinolonacetonid) sowie von 6«,9«-Difluor-l l|9,17ix, 21-trihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

(Flumetason). Die t-Butylacetate des Flucinolonacetonids und des Flumetasons wurden Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 24 g in gesteigerten Dosen bis 5000 mg/kg intraperitoneal verabreicht, was auch bei Verabreichung der größten Dosis nicht den Tod der Tiere herbeiführte und nach allgemein üblichen Kriterien von der Nichttoxizität dieser Verbindungen zei'gt. Die Untersuchung beider Verbindungen, die in 6 akuten Tests (Dextran-, Formalin-, Histamin-, Carragheenin-,

ίο Serotonin- und Xyloltest), einem hypoakuten (der

4 Kriterien umfaßt) und einem chronischen Test (hypo-

adjuvante Gelenkentzündung) durchgeführt wurden, zeigte eine starke entzündungshemmende Wirkung.

Aufgrund der mittleren Werte dieser 11 verschiede-

i) nen Tests und unter Berücksichtigung des Unterschieds der Molekulargewichte ergibt sich, daß das t-Butylacetat des Fluocinolonacetonids eine um 19% stärkere Wirkung als das Fluccinolonacetonid, das als Vergleichspräparat angewandt wurde, aufweist. Ähnlich weist das t-Butylacetat des Flumetasons eine im Mittel um 8% stärkere Wirkung als das Trimethylacetat des Flumetasons auf.

Das Verfahren zur Herstellung von Steroidalkoholestern der allgemeinen Formel 1 erläutern näher die

2ϊ nachstehend angegebenen Beispiele.

Beispiel 1

410 mg (ImMoI) 6a,9«-Difluor-l IjS₁I 7ä,21-trihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 428 mg (2 mMol) t-Butylessigsäureanhydrid zugegeben. Man läßt die Lösung bei einer Temperatur von 30 bis 40° C in Stickstoffatmosphäre 20 h lang stehen, wonach sie in Wasser gegossen wird. Man erhält 406 mg (80% Ausbeute)

j5 eines farblosen feinkristallinen 6«,9«-Difluor-ll/?,17ix,

21 - trihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-t-butylacetat-Niederschlags, der nach der Kristallisation aus mit Wasser verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von 232—235⁰C aufweist;

= +73° (CHCl₃), ;. ί^^)Η = 238 nm, E^_n = 330,

= 16800,
1180 cm"¹.

=3490, 3380, 1705, 1685, 1650, 1605,

Beispiel 2

905 mg (2 mMol) 6a,9a-Difluor-110,21-dihydroxy-1 6λ,1 7«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion löst man in 10 ml wasserfreiem Pyridin und setzt 856 mg (4 mMol) t-Butylessigsäureanhydrid zu. Die Lösung wird der Reaktion und Aufarbeitung wie im Beispiel 5 unterworfen.

Man erhält 1044 mg (95% Ausbeute) eines farblosen feinkristallinen Niederschlags von 6«,9«-Difluor-110, 21 -dihydroxy-1 6λ,1 7«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-t-butylacetat, der nach der Kristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 290⁰C (unter Zersetzung) aufweist;

[λ]S- = +88"(CHCl₃), Ajί,¹;""= 237 nm, E[^ = 304,

[(·■ = 16700], ι·,,,, =3350, 1740, 1725, 1665, 1620, 1605, 1135 cm"¹.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Steroidalkoholester der allgemeinen Formel 1 Q /\ CH₃ COCH₂OR
X

worin

R die Acylgruppe -CO · CH2C(CH3)3.

L und M entweder je ein Η-Atom oder gemeinsam eine Doppelbindung Δ\,

Q entweder ein O-Atom oder ein ]3-OH-

Rest und ein H-Atom,

V und Y je ein F-Atom in «-Stellung,

ein Η-Atom oder ein OH-Rest in «-Stellung und

ein Η-Atom, ein CH3- oder OH-Rest in «■Stellung oder

gemeinsam die 16«, 17«-Isopropylidendioxy-Gruppierung der Formel 2

X und Z