DE2338325C2 - 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuren - Google Patents

8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuren

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DE2338325C2
DE2338325C2 DE2338325A DE2338325A DE2338325C2 DE 2338325 C2 DE2338325 C2 DE 2338325C2 DE 2338325 A DE2338325 A DE 2338325A DE 2338325 A DE2338325 A DE 2338325A DE 2338325 C2 DE2338325 C2 DE 2338325C2
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Description

Aus der DE-OS 16 70 533 sind e-AIkyl-S-oxo-S.edihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäurederivate bekannt, bei denen R2 ein heterocyclischer Rest mit einem N-Atom ist. Diese Verbindungen weisen jedoch nur eine geringe Wirkung gegenüber gramnegativen Bakterien auf.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Piperazinderivate und ein Verfahren zu ihrer Synthese zu schaffen, die eine höhere antibakterielle Wirkung haben, wobei das Verfahren höhere Ausbeuten liefern soll als die bekannten Syntheseverfahren.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verbindungen nach Anspruch 1 und das Verfahren nach Anspruch 11.
Die Unteransprüche beschreiben bevorzugte Verbindungen und Arzneimittel, die Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 auf einer nicht toxischen pharmazeutischen Trägersubstanz enthalten.
Die Erfindung betrifft somit den Gegenstand der Ansprüche.
Die erfindungs^cmäßen Verbindungen können sowohl in der Humaii-Medizin als auch in der Veterinär-Medizin, insbesondere als antibakterielle Mittel in Form von Pharmaceutics die orale oder parenteral Gabe gestatten, angewendet werden
Die antibakteriellen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro auf zwei verschiedenen Nährlösungen nachgewiesen:
t) Die Tryptikase-Soja-Lösung (T. S. A.), die sehr günstig für die Mehrzahl der Mikroorganismen ist, hat die folgende Zusammensetzung:
35
Trypsinpepton von Kasehi 15g
Papainpepton von Soja 5g
Natriumchlorid 5g
Agar 15g
Wasser bis auf lOOO ml
Nach Sterilisation beträgt der pH-Wert 7,3.
b) Gewöhnlicher Nährboden (N. A.), ärmer an Nährelementen, entsprechend der folgenden Formel:
Fleischextrakt
Pepton
Agar
Wasser bis auf
3g 5g 15 g 1000 ml
Nach Sterilisation bei 120rC beträgt der pH-Wert 6,8.
Die Tabelle I gibt die minimalen wirksamen Konzentrationen (ausgedrückt in μg/cm3) für die verschiedenen auf den beiden Nährböden untersuchten Keime an.
Die Produkte wurden an verschiedenen Mikroorganismen getestet: 3 grampositive (1 bis 3) und 10 gramnegative (4 bis 13).
Die minimalen wirksamen Konzentrationen (C.M.I.) wurden durch Verdünnung in Nährlösung bestimmt (T. S. A. und N. A.). Die Konzentrationen erstreckten sich von 0,2 bis 100 μg/cm3 in geometrischer Progression mit dem Faktor 2. Das Impfen der Nährschalen wurde mit Hilfe eines Vielfach-Impfers mit auf 10~3 verdünnten 18 Stunden alten Nährböden durchgeführt. Die Schalen wurden in Brutöfen von 37 C gestellt und die Auswertungen nach 18stündiger Inkubation vorgenommen.
Als C. M. I. wird die schwächste Konzentration bezeichnet, die das Wachstum vollständig verhindert.
Die Verbindungen der Beispiele 1,2,3,4,5 und 6 bis 9 sind insbesondere gegenüber gramnegativen Keimen wirksam, wobei die minimal wirksamen Konzentrationen im allgemeinen in normaler Nährlösung wesentlich niedriger liegen, als in Tryptikase-Soja-Lösung (T. S. A.).
Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Beispiel 1
T. S. A. N. A.
Beispiel 2
T. S. A. N. A.
Beispiel 3
T. S. A. N. A.
Beispiel 4
T. S. A. N. A.
Beispiel S
T. S. A. N. A.
Beispiel 6
T. S. A. n.A.
1 Staphylocokken 209 P 100 3,1 12,5 3,1 3,1 0,8 12,5 12,5 100 50 > KK) 25 K)
2 Streptocokken Gruppe A 6,2 25 12,5 3,1 3,1 0,8 25 25 100 50 >ioa 25 LO
3 B. subtilis 6,2 1,6 3,1 1,6 0,8 0,4 6,2 3,1 >100 100 100 12,5 LO
4 Bord, bronchiseptica 100 50 >100 50 >100 3,1 50 12,5 100 25 100 12,5 (X
5 Pyocyanique A 22 100 12,5 >100 50 >100 100 12,5 25 >100 50 >1GO 100 LO
K. ^
6 Pyocyanique TUR 100 50 >100 50 >100 100 >100 25 >100 50 >100 100 ISJ
Ln
7 Escri. CoIi 95 6,2 0,8 3,1 1,6 12,5 1,6 0,8 0,8 6,2 1,6 25 1,6
8 Klebs. pneumoniae 6,2 0,4 1,6 0,4 1,6 0,4 1,6 0,8 6,2 6,2 12,5 3,1
9 SaIm. typhi. 3,1 3,1 6,2 12,5 12,5 1,6 1,6 6,2 12,5 3,1 50 6,2
0 Sh. sonnei 1,6 0,8 1,6 1,6 12,5 1,6 0,8 0,8 3,1 12,5 12,5 1,6
11 Pr. vulgaris 6,2 1,6 6,2 50 50 12,5 1,6 6,2 25 3,1 50 25
12 Pr. mirabilis 6,2 6,2 12,5 3,1 100 6,2 0,8 0,8 12,5 3,1 25 6,2
2 Pr. morganii 1,6 0,8 1,6 1,6 12,5 3,1 0,8 0,8 6,2 3,1 25 3,1
Dir Tabelle 2 gibt die minimalen Wirkkonzentrationen der Verbindungen der Beispiele 7 bis 9, die auf gewöhnlichem Nährboden N. A. bestimmt wurden und in ug/cm1 ausgedrückt werden.
Tabelle Il Beispiel 1,6 8 6,2 9 3,1
7 3.1 6,2 1.6
100 3,1 3.1
1. Staphylocokken 20 P 100 12,5 3,1
2. Streptocokken Gruppe A 100 ' 100 25
3. B. subtilis 0,8 50 50
4. Bord, bronchiseptica 0,4 1,6 0,4
5. Pyocanique A 22 0,8 12,5 3,1
6. Esch. coli 95 0.8 1,6 0,8
7. Klebs. pneumoniae as 6. 7 .Vl
3. Salm, typhi 6,2 12,5 6,2
9. Sh. sonnei 0.8 6,2 1,6
10. Pr. vulgaris
11. Pr. mirabilis
12. Pr. morganii
Die Verbindung des Beispiels 4 ist offensichtlich die für therapeutischen Einsatz interessanteste. Sie wurde bei 25 Bakterienstämmen im Vergleich zur Nalidixinsäure und zur Säure, die in 2-Stellung einen Pyrrolidinring trägt, getestet. Die minimalen Wirkkonzentrationen wurden 5fach bei jedem Stamm nach der Verdünnungsmethode in fester Lösung (Nähr-Agar) bestimmt. Die Tabelle III gibt die Mittelwerte, die bei der; drei Verbindungen gefunden wurden, an.
Tabelle III
Keime Nalidixinsäure Toleranz Verbindung mit Toleranz Beispiel 4 Toleranz
8,4 Pyrrolidinrink in 1,68 3,5
8,84 2-Stellung 2,06 3,5
Mittel 31.45 Mittel 8,42 Mittel 3,33
Staphylocokken 209 P 16.24 19,65 3.42 2,1 6,22 6,86
Staphylocokken 9144 25 0 4.0-4 0 6,22 0
Staphylocokken SIM 56,25 0,75 14,98 0,6 12,48 9,54
Streptocokken A 561 18.74 17,67 2,82 27,36 13,74 35,35
Streptocokken DM 19 100 37,91 100 0 100 0
B. subitilis 6633 72 37,91 1 35,35 8,1 6,86
Bord, bronch 4617 25 6,25 80 16,77 75 4,57
Ps. aeruginosa A2i 60 1.14 100 9,5 12,5 5
Ps. aeruginosa 72-345 60 2,16 75 9,5 13,74 1,019
Esch. coli. 95 I.S.M. 21,87 0,75 32.5 0 5,14 0,565
Esch. coli. 54-127 OMS 2,15 2,41 15,625 16,77 5,66 2,15
Esch. coli. LRB 45 3,1 1,14 15,625 9,38 2,04 1,35
Esch. coli. LRB 67 2,7 0,4 12,5 0,33 1,2 1,039
Esch. coli. Cho 4,04 0,75 32,5 16,77 2,66 2,063
Esch. coli. Ill B4 2,34 2,3 15,62 18,75 1,64 0,565
Klebs. pneumoniae 10.031 1,4 0 1,2 0 1,88 7,5
Salm, typhi 0901 2,7 1,7 23,74 13,7 2,06 1,138
S. enteritidis DANYZ 2,75 0 21,9 0 1,2 8,4
S. Oranienburg 10-66 100 0,77 100 8,74 27,5 0,22
Arizona 6211 3,12 0,438 27,5 4,08 1,26 0,09
Providencia 0223 100 1,68 100 11,18 163 0,3
Sh. sonnei I.P.S. 1,58 0,26 10,6 0.22 0,56 0
Pr. vulgaris 12-53 0,88 c e. 0,36
Pr. mirabilis Nig 3,42 30 1,58
Pr. morganii A 236 0,36 0,56 0.4
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindung des Beispiels 4 bei der Mehrzahl Jer gramnegativen Keime wirksamer ist als die anderen beiden Substanzen.
Weiterhin zeichnet sich dieses Produkt durch eine «ehr geringe Toxizit aus: Bei oraler Oabe von so hohen Dosen wie 4 g/kg wurde bei Nagetieren (Ratten und Mü'ise) keine Mortalität beobachtet, und Hunde konnten eine sechswöchige Behandlung von 100 mg/kg/Tag ertragen, ohne daß irgendeine Toxizität festgestellt werden konnte.
Bei oraler Gabe wird die Verbindung nach Beispiel 4 sehr schnell absorbiert und hauptsächlich durch den Urin ausgeschieden. Selbst bei geringen Gaben erhält man Urinkonzentrationen, die wesentlich über den minimalen Wirkkonzentrationen liegen und gegenüber den meisten gramnegativen Keimen wirksam sind.
Bei einem Versuch mit einem 20 kg schweren Hund wurden durch eine Speiseröhrensonde 50 mg der Verbindung nach Beispiel 4 gegeben, was 2,5 mg/kg entspricht. Durch eine Sonde wurde der Tierurin in der dritten und der siebten Stunde entnommen und die antibakterielle Aktivität dieser Proben gemessen, wobei man als Vergleichssubstanz die verabreichte Verbindung nahm. Es wurden dabei Konzentrationen von 185 (3 Stunden) bzw. 90 |zg/cm3 (7 Stunden) gefunden. Letztere ist immer noch wesentlich über der minimalen Wirksubsianz für die Mehrzahl der untersuchter, gramnegativen Keime, insbesondere für die Kolibakterien und für Proteus.
Aus den Vergleichsversuchen mit dem aus der DE-OS Io 70 533 bekannten o-Carboxy-S.e-dihydro-S-äthyl-5-oxo-2-pyrrolidinopyrido[2,3-d]pyrimidin geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Piperazinderivate überraschenderweise gegenüber gramnegativen pathogenen Bakterien eine bedeutende antibakterielle Aktivität entwickeln, während die Verbindungen nach der DE-OS 16 70 533 gegenüber gramnegativen Bakterien nur eine schwache oder gar keine Aktivität zeigen. Die erfindungsgemäße 2-Piperazino-5-oxo-8-äthyl-5,8-djhydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure zeigt gegenüber der Verbindung der Entgegenhaltung eine 1,5- bis lOmal stärkere Wirkung, aber auch die anderen Verbindungen zeigen eine bessere Wirkung als die Vergleichssubstanz.
Darüber hinaus haben die Verbindungen der DE-OS 16 70 533 noch die folgenden Nachteile:
1. Sehr schwache Wasserlöslichkeit, dadurch relativ schwierige Absorption bei oraler Verabreichung.
2. Schlechte Darmverträglichkeit.
3. Der pH-Wert wäßriger Lösungen der AUalisalze ist stark basisch (pH 9 bis 10), was ihre parenteral Verabreichung infolge schmerzhafter Injektion und des Nekroserisikos schwierig macht.
Demgegenüber habendie erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Vorteile:
a) Gute Wasserlöslichkeit und dadurch bedingte gute Absorption bei oraler Verabreichung.
b) Gute Darmverträglichkeit.
c) Infolge der Möglichkeit der Salzbildung mit mineralischen oder organischen Säuren weisen derartige Salzlösungen einen günstigen pH-Wert und gute Verträglichkeit bei parenteraler Verabreichung auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden schnell vom Organismus absorbiert und ergeben daher auch bei oraler Verabreichung sehr schnell erhöhte Urinkonzentrationen.
Tabelle IV
Vergleich der antibakteriell Aktivfttf toft<5,t-l^TίΓ^^^yl·y^πo-?·t-l?^l|^^ri^^^»gB (DE-OS Τβ7Β53ϊ Anspruch 23) und von erfindungsgemäöen Verbindungen MIC (|ig/ml) auf Nähr-Agrar-ResulUite von 5 Tests
Getestete Mikroorganismen DE-OS 16 70 533 Anspruch 23 (Beispiel 4) Erfindungsgemälie Beispiele
Bereich Durch- S.D. Bereich Durch- SD 12 3 5 6 7 H 1J
schnitt schnitt
50 50 25
1.6 1.6 0.8
Ps. aerugtnosa A 22 50-100 87.5 25.0 12.5 13.7 - 12.5 50 1.6
Ps. aeruginosa 72-345 100 100 - 25-6.2 5.1 6.9
Esch. coli 95 I.S.M. 3.1-12.5 7.3 4.8 12.5-0.8 5.7 4.6 0.8 1.6
Esih. coli 54-127 O.M.S. 6.2-12.5 8.3 3.6 12.5-0.8 2.0 5.0
Esch. roli LRB 45 6.2 6.2 - 3.1-0.8 1.2 1.0
Esch. coli LRB 67 6.2-12.5 8.3 3.6 1.6-0.4 27 0.6
Esch. coli Cho (colistine R) 12.5-25 16.7 7.2 6.2-0.8 1.6 2.1 0.4
Esch. joli 111 B4 (R) 6.2 6.2 - 3.1-0.4 1.9 1.3 1.6
Klebs. pneumoniae 10031 0.4-1.6 0.8 0.7 3.1-0.8 2.1 1.0 0.4 0.4
Salm, thypi 0901 6.2-12.5 8.3 3.6 6.2 0.8 1.2 2.1 3.1
S. enteritidis Danysz 6.2-12.5 8.3 3.6 1.6-0.4 27.5 0.6
S. Oranienburg 10-*6 (R) > 100-100 100 - 50-12.5 Ll 7.5
Arizona 6211 12.5 12.5 - 3.1-0.4 30.0 1.1
Serratia Bou 12.5-> 100 54.2 43.9 50.-12.5 16.2 18.7 1.6
Providencia 0223 (R) >100 >100 - 25-6.2 0.6 8.4
Sh. sonnei I.P.S. 3.1-6.2 5.2 1.8 0.8-0.4 0.4 0.2 0.8 1.6 6.2
Pr. vulgaris 12-53 1.6-6.2 3.6 2.3 0.4-0.2 1.6 0.1 1.6
Pr. mirabilis Nig 6.2-25 14.6 9.6 3.1-0.8 0.3 6.2 6.2
0.4
3.1
0.4 U
OO
3.1 U
K)
0.4
0.8
3.1 -12 .5 1.6 0 .8 1.6 0.8
3.1 0 .8 3.1
3.1 3.1 6 .2 1.2.5 6.2
Mei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Kondensation des 2,4-Dichlor-5-carbäthoxy-pyrimidins (II) mit den N-substituierten ./J-Aminopropionsäurealkylestern bei Raumtemperatur in einen! neutralen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlejiwasserstoff (Benzol oder Toluol) oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (beispielsweise Chloroform oder Dichloräthan) durchgeführt. Auf 1 Mol Chlorpyrimidin setzt man 2 Mol Aminoester oder 1 Mol eines tertiären Amins (Triethylamin), das als Akzeptor für die bei der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure dient, ein. Die Lösung wird 2 bis 10 Stunden stehen gelassen und dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen erhält man mit nahezu theoretischer Ausbeute den Diester (III) in Form eines schwer kristal- · ■> Isierbaren Öles, das direkt für die folgenden Verfahfensschritte eingesetzt werden kann.
Man kann die Kondensation aber auch bei 70 bis JOOX in einem neutralen Lösungsmittel mit geeigne-
• Uli) LriWuCplirint y isUiSpt ClSWClSC L/CllLUi ISUb I IUlUUl/
durchfühlen. Entsprechend der Reaktionszeit der Amine lunn die erforderliche Dauer des Erhitzens zwischen einer und sechs Stunden schwanken. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Chlorhydrat des überschüssigen Amins durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Diester in fester Form oder als nicht kristallisierbares
Ein Mol des Esters (IH) wird gelöst, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol oder jo Toluol) und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von I Mol eines tertiären Alkalialkoholats, vorzugsweise K-tert.-Butylat, gegeben, das durch Auflösen von 1 g-Atom Metall in wasserfreiem tert.-Butanol gewonnen Wird. Von Beginn der Zugabe fällt das Kaliumsalz des Enolats der 5-Oxo-Verbindungen aus.
Nach mindestens 2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Mischung mit Eiswasser versetzt; die wäßrige Phase abdekantiert und mit Essigsäure (1 Mol) angesäuert, wobei die 5-Oxoverbindung ausfallt, die mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert wird. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum abgezogen und die 5-Oxoverbindung (IV) durch Rekristallisation gereinigt. Die Ausbeuten liegen Im allgemeinen zwischen 75 und 80%.
Für die Halogenisierung wird der Ester (IV) in einer Konzentration von 10 bis 20% in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform oder Essigsäure gelöst. Die Lösung wird gerührt und von außen gekühlt. Dann fügt man in kleinen Portionen 1 Mol Brom, in 10%iger Chloroform- oder Essigsäurelösung gelöst, hinzu, wobei man sorgfältig darauf achtet, daß die Temperatur unter 15 C bleibt Nach 2stündigem Steheiussscn bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur (40X0 unter Vakuum abgezogen. Der Rück-Stand wird in 10 Teilen Chloroform gelöst, die Lösung abgekühlt und zis ihr bei Temperaturen zwischen JO und 15X- eine Lösung von 24 bis 3 Mol eines tertiären Amins, vorzugsweise Triätbylamin, in demselben Lösungsmittel hinzugefügt im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, der Niederschlag abgesaugt, bis ?iir voüsiäfldigän Eafsmung des Triaifjyiainin-Hydrnbromid gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeuten liegen im allgemeinen zwischen 75 und 80%. Wenn man die Halogenierung in Chloroform durchführt., ist es möglich, das teiiizrb Αϊγ·;π unter den oben beschriebenen Bedingungen direkt zur Jukiir-^ ?v, geben, di·. nach Zugabe des Broms zur 5-Oxoverbindung erhalten /ird.
Die Halogenierung kann ebensogut mit Hilfe anderer Reagenzien, insbesondere mit Sulfurylchlorid durchgerührt werden: Mir aibciiet dann vorzugsweise in ChIoioiOrmlösung. Das Sulfurylchlorid (1 Mol) wird bei 15 bis 20 C zu der Lösung desjS-Ketoesters (I Mol) gegeben und die Reaktion während 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur zu Ende geführt. Dann gibt man zur Lösung 2,5 bis 3 Mol Triethylamin, wobei die Temperatur 10 bis 15X betragen soll und die Dehydrohalogenierung während 4 bis 12 Stunden vollständig abläuft.
Das Reaktionsprodukt wird isoliert und wie bei der Anwendung von Brom als Halogenierungsmittel gereinigt.
Die Kondensation des 2-Chlor-5-oxo-carbalkoxy-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidins (V) mit 1 Mol eines Amins der allgemeinen Formel
R2(CHJ-N
NH
kann durchgeführt werden, indem man entweder einen Überschuß dieses Amins als Akzeptor tür die bei der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure einsetzt. In diesem Falle setzt man 2 bis 2,5 MoI Amin ein. Man kann aber auch 1 Mol sekundäres Amin in 1 bis 1,5 Mol eines tertiären Amins (beispielsweise Triäthylamin) einsetzen, wobei letzteres als Akzeptor wirkt. Man kann in aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol), halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (Chloroform, Dichloräthan) oder in niedrigen Alkoholen (wie Äthanol, Isopropanol) arbeiten.
Zu der gerührten Lösung oder Suspension (10- bis 20%ig) des halogenierten Derivats gibt man das Amin im Überschuß oder seine Mischung mit dem tertiären Amin zu. In der Mehrzahl der Fälle ist die Reaktion rasch und vollständig bei Raumtemperatur beendet. Gegebenenfalls wird sie durch Erhitzen auf 80 bis 100 C während 1 bis 2 Stunden vervollständigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen, der Niederschlag abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Manchmal ist es unter diesen Bedingungen nicht möglich, die Ester, bei denen R2 ein Wasserstoffatom und π die Zahl 0 ist, durch Einwirkung des Piperazins auf die chlorierten Derivate (V) zu erhalten. Tatsächlich sind in diesem Fall unter allen Reaktionsbedingungen die beiden Iniin-Gruppen des Piperazins gleich reaktionsfähig, und man erhält ein Gemisch der mono- und disubstituiert;:-; Derivate. Die erwünschte Verbindung kann dann durch Kondensation eines chlorierten Derivats (V) mit 1-Formylpiperazin erhalten werden: Man erhält so ein 2-<4-Formylpiperazino)Derivat
N —
das nach an sich bekannten Verfahren mit äthanolischem Chlorwasserstoff df-iotroyliert wird zu dem Fiperazinderivat der allgemeinen Formel VIa.
Die Ester (VI) (i Moi) werden verseift, meistens durch ein Alkalihydroxid <;>,2 bis t,5 Mc-I) in wäßrigalkalischer Löseng. Bsi Riijsnteir.peratuy' ;.st die Reaktion srseisttis ü3ch3 Stunden beenJet Überschüssiges Äi~'!-Tv£ ·.■?!,■* -im VsSraum aei niedriger Temperatur
abgesaugt, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung leicht angesäuert (pH-Wert 3 bis 6). Meistens fallt die Säure (I) aus. Sie wird abgesaugt, gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert Es kann vorkomnen, daß die Säure (I) in Wasser löslich ist. In diesem Fall wird die Lösung durch Zugabe von Natriumchlorid oder Natriumacetat als Salz gesättigt und die Säure mit einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird die Säure aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Da einige Verbindungen gegenüber starken Basen empfindlich sind, kann die Verseifung auch durch Erhitzen Jer Ester mit einer Alkalicarbonatlösung unter Rückfluß ausgeführt werden. Nach Abkühlen werden die Säuren wie oben isoliert.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens besteht darin, daß die einzelnen Verfahrensstufen unter sehr milden Bedingungen durchgeführt werden können, die jeweils eine Ausbeute zwischen etwa 90 und 95% enviöglicht, so daß sich eine Ausbeute an Endprodukt von etwa 45% ergibt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
2-(4-Methylpiperazino)-5-oxo-5,8-dihydropyrido-[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-Stellung:
HjC —N N-; R1 = -C2H5
8,4 g (0,03 Mol) 2-ChloΓ-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5i8-dihydropyrido|2,3-d]pyrimidin werden in 60 ml Äthanol suspendiert und heftig gerührt. Man gibt rasch ein Gemisch von 3,3 g (0,03 Mol) 1 Methylpiperazin und 3,3 g Triäthylamin in 20 ml Äthanol gelöst hinzu. Die chlorierte Verbindung geht unter Erwärmen in Lösung. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 50 ml einer gesättigten Na2CO3-Lösung aufgenommen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Na2SO4 und Abdampfen wird der Rückstand (0,5 g) aus 100 ml eines Gemisches aus Isopropyläther (1 VoI) und Benzol (1 VoI) umkristalliert. Man erhält 8,5 g (85%) 4-Methylpiperazino)-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthylpyrido[2,3-d]pyrimidin, das in zwei Stufen schmilzt: 146 C, 158 C.
Analyse für CpH21N5O3 IM = 345,39)
Berechnet gefunden
C 59,11 C 59,23
H 6,71 H 6,68
N N
25,3 g dieses Esters (0,075 Mol) werden mit 100 ml einer 1 n-NaOH-Lösung gerührt. Die Lösung wird bei 50 bis 60 C gehalten, um den Ester zu lösen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und nach 2 Stunden ist die Veresterung beendet. Die Lösung wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Nach Sättigung mit Natriumacetat wird die Lösung 4 x mit 50 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmitte! abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch Äthanol (50 ml)-Dimethylformamid (100 ml) umkristallisiert. Man
erhält so 144 S der Säure. Durch Konzentration der Mutterlaugen auf 'Λ ihres Volumens erhält man weitere 1,5 g des Produkts. Somit beträgt die Gesamtausbeute 16 g (70%). Die 2-(4-Methylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidincarbonsäure schmilzt bei 227 C.
Analyse für C15HhN5O3 (A/ = 317,34)
Berechnet gefunden
C
C
56,77 56,69
H H
6,04 6,23
N N
22,07 22,35
Baispiel 2
2-(4[/?-Hydroxyäthyl]-piperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-Stellung
HOCH,-CH,-N
N-; R1 = -C2H5
5,6 g 2 - Chlor - 5 - oxo - 6 - carbäthoxy - 8 - äthyl - 5,8 -dihydropyrido[2,3-dlpyrimidin, 5,2 g l-fj?-Hydroxyäthyl]-piperazin und 50 ml Toluol werden unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt Nach Abkühlung wird die Lösung filtriert, um das niedergeschlagene Aminhydrochlorid zu entfernen, die organische Lösung mit ihrem Volumen am Chloroform verdünnt, mit Wiisser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen wird der Rückstand aus 40 ml einer Mischung Isopropanol-Isopropyläther (1 VoI: 2 VoI) umkristallisiert. Man erhall 5,14 g (68%) 2-(4ί> Hydroxyäthyl] - piperazino) - 5 - oxo - 6 - carbäthoxy-8-äthylpyrido(2,3-d)pyrimidin; F. 172 C.
Analyse für C18H25N5O4 (M = 375,42)
Berechnet C 57,58 H 6,71 N 18,60
gefunden C 57,53 H 6,57 N 18,80
5,14 g dieses Esters werden zu einer wäßrig alkoholischen Natronlaugelösung gegeben (1 n-NaOH: 15 ml, Äthanol: 10 ml) und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Essigsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Nach Eindampfen zur Trockne unter Vakuum wird der Rückstand mit einer gesättigten Natriumacetat-Lösung (50 ml) aufgenommen und mit Chloroform extrahiert (3 mal 50 ml). Nach dem Trocknen (MgSO4) wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus 80 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (53,3%) 2-<4[/Mlydroxyäthyllpiperazino-5-oxo-S-äthyl-S.S-dihydropyridoC i-dJpyrimidin-6-carbonsaure. F. 222 C
Analyse für C,6H„N<O4 (M = 347,37)
Berechnet gefunden
C
C
55.32 S4.96
H H
6.09
6.04
N N
Beispiel 3
2-(4-Benzylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d|pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-Stellung
C6Ii5-CH2-N
N-; R1
C1H,
230 262/128
Wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Gemisch von 5,6 g 2-Chlor-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, 7,04 g N-Benzylpiperazin und 80 ml Toluol 2 Stunden unter RückP.uß gekocht. Nach Abkühlung wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und mit 200 ml Wasser aufgenommen. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser wird das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 2 isoliert. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 7,6 g (90%) 2-{4-BenzylpiperazinoJ-oxo-ö-carbäthoxy-S-äthyl-S.S-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin, F. 152 C.
Analyse für C23H27N5O3 (M = 421,49)
Berechnet C 65,54 H 6,46 N 16,62
gefunden C 66,03 H 6,44 N 16,97
Die Verseifung von 9,5 g dieses Esters durch eine wäßrigalkoholische Natronlaugelösung (1 n-NaOH: 15 ml + Wasser 30 ml + Äthanol- 30 ml) ist bei Raumtemperatur nach einer Stunde beendet Nach Ansäuern wird der Niederschlag abgesaugt und aus 160 ml einer Mischung Dimethylformamid (1 Vol.)-Äthanol(l VoI.) umluistallisierL Man erhält 6,8 g 2-(4-Benzylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-dlpyrimidin-6-carbonsäure; F. 207 C".
Analyse für C2lHjsN,O, (M = 293,43)
Berechnet gefunden
C 64,11
C 64,42
H 5,89 H 6,03
N 17,80 N 17,79 aus 40 ml eines Gemisches Isopropyläther (1 Vol.)-Benzol (IVoI.) umkristallisiert Man erhält 2,8 g (84%) 2-Piperazino-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthy!-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin; F. 155 C.
Analyse für C1^H21N5O3 (M = 331,37) Berechnet C 57,99 H 6,39 N 21,14
gefunden C 57,98 H 6,23 N 21,39
Die Verseifung dieses Esters (3,3 g) mit 30 ml Vj nwäßriger Natronlauge bei Raumtemperatur ist nach 2 Stunden beendet Nach Ansäuern mit Essigsäure (pH-Wert etwa 6) wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 60 ml eines Gemisches Dimethylformamid (1 Vol.)-Äthanol (1 Vol.) umkristallisiert. Man erhält 1,8 g 2-Piperazino-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido [2,3 - d] pyrimidin - 6 - carbonsäure; F. 264 C.
Analyse für C14HnN ,O3 (M = 303,32) Berechnet C 55,43 H 5,65
gefunden
C 55,68 H 5,67
N 23,09 N 23,25
Beispiel 5
2-(4-Methylpiperazino-5-oxo-8-methyI-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-Stellung:
CH,-
N-; R1 = CH,
Beispiel 4
2-Piperazino-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido(2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-Stellung
N-. R1 = -C2H,
HN
Ein Gemisch von 8,4 g 2-äthyl-5.8-dihydropyrido|2,3-dlpyrimidin, 6,9 g Formylpiperazin und 160 ml Chloroform werden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Aufnehmen mit 100 ml Isopropyläther. Der Festkörper wird abgesaugt und aus 50 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 8.9 g (82%) 2-(4-Formylpiperazino)-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5,8-dihydro- pyndo(2,3-d]pyrimidin. das in zwei Schritten schmilzt. F 195 (. dann Erstarren und erneuter F. 204 (
Analyse fur CH71N1O4 (M - 359.38) Berechnet ( 56.81 H 5.89 N 19.49
geiunden C 56.97 H 5.95 N 19.58
3.6 g des vorstehenden Formylderivats werden in
25 ml einer 5%igen alkoholischen HCI-Lösung suspendiert. Nach leichtem Erwärmen (auf 40 bis 50 C) zur Beschleunigung der Auflösung wird das Gemisch X Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Dichlorhydrat des Formaldehyds fallt aus. Nach Aufnehmen mit 100 ml Äther wird abgesaugt, in 40 ml Wasser suspendiert und das durch Zugabe von Na?COj alkalisch gemachte Gemisch mit Chloroform extrahiert Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt 26,2 g N-Methyl-^-aminopropionsäure-äthylester, in 150 ml Benzol gelöst, werden portionsweise /u einer gerührten und auf 10 bis 15 C gekühlten Lösung von 22 g 2.4-Dichlorcarbäthoxypyrimidin in 150 ml desselben Lösungsmittels gegeben. Man läßt die Lösung eine Nacht stehen, dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ab. nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus 60 ml Hexan 25 g (80%) 2-Chlor-4-[N->carbäthoxyäthyl - N - methyl) - amino] - 5 - carbäthoxypyrimidin; F. 60 C.
Analyse für CnHnCIN1O4 (M = 313.5) Berechnet C 49.45 H 5 74 N 13,31
gefunden C 49.80 H 6.07 N 13,21
hinc Lösung von 10,5 g dieses Diesters in 100 ml Benzol wird unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit zu einer Lösung von K-tert.-butylat, hergestellt aus 1,4 g metallischen K und 80 ml tert -Butanol, gegeben. Das Kaliumderivat des Reaktionsprodukts fällt aus dem Reaktionsgemisch aus. das dann erstarrt.
Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur gibt man unter Rühren 2.5 ml Essigsäure und dann 300 ml Eiswasser hinzu Die Benzolphase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand ergibt, aus Benzol umkristallisiert, 5,7 g (63%) 2-ChIOr-S-OXO-O-Ca^aIhOXy-S-mcthyl - 5,6.7.8 - tctrahydropyrido[2,3 -d) pyrimidin: F. 175 C.
Analyse Tür C11H12CIN1O, (M = 269.68)
Berechnet C 48,98 H 4,48 N 15,58 Cl 13,14 gefunden C 49.00 H 4,70 N 15.34 Cl 13,10
Eine Lösung von 14 g dieser 5-Oxoverbindung in 100 ml Chloroform wird gerührt und auf 10 C abgekühlt Hierzu gibt man portionsweise eine Lösung von 2,8 ml Brom in 100 ml Chloroform mit solch einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 10 und 15 C bleibt Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, aufs neue auf 10 C abgekühlt, und dann gibt man portionsweise eine Lösung von 16 ml Triäthylamin in 100 ml Chloroform zu. Man läßt sie bei Nacht bei Raumtempe- ι < ratur stehen und zieht das Lösungsmittel unter Vakuum bei 40 Cab. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser aufgenommen, abgesaugt, zur Entfernung des Triäthylaminhydrobromids gewaschen und erneut in 100 ml ChlorofoiTn gelöst Die Lösung wird getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von isopropyläther und Benzol umkristallisiert Man erhält 9,16 g (65,5%) 2-Chlor-5-oxo-6-carbäthox>'-8-rnethyi-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin; F. 205 C.
Analyse für C11H10CIN3O, (M = 267,67)
Berechnet C 49,34 H 3,76 N 15,69 Cl 13,24 gefunden C 49,42 H 3,95 N 15,46 Cl 13,02
1,5 g N-Methylpiperazin werden zu einer gerührten Suspension von 2 g 2-Chlor-5-ojio-6-carbäthoxy-8-methyl-5,8-dihydropyrido{2,3-dJpyrim!din in 20 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Reaktion setzt unter Erwärmung ein. Nach 2stündigem Reagieren bei dieser -.· Temperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgesaugt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, der Niedersinlag abgesaugt gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisic i. Man erhält 1.4 g (58%) 2-(4-Methylpiperazino)-5-oxo-6-carbäthoxy-8-methyl-5,8-dihydropyridol2,3-d]pyrimidin.
Analyse für C16H21NsO3 (M = 331,37) Berechnet C 57,99 H 6,39 N 21,14
gefunden C 58,50 H 6,22 N 21,37 :
1,1g dieses Esters wird unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur in einer alkoholisch-wäßrigen Natronlauge (0,15 g NaOH, 2 ml Wasser, 5 ml Äthanol) verseift. Die Lösungsmittel werden bei 40 C im Vakuum abgesaugt, der Rückstand mit 20 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit Essigsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der nach Umkristallisieren aus einem Alkohol-Dimethylform- ν amid-Gemisch 0,5 g 2-(4-Methylpiperazino)-5-oxo-8-methyl - 5,8 - dihydropyri do[2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, F. 280 C , ergibt.
Analyse für C11H1,N,O, Berechnet C 55.43 H 5.65 N 23.09
gefunden C 55.25 H 5.67 H 23.24
Beispiel 6
2-[4-OHydroxyäthyl)-piperazino]-5-oxo-8-methyl-5,8-dihydropyrido[2.3-d)pyrimidin-6-carbonsäurc
Rest in 2-Stellung
HOCH2-CH2-N
N-
R1 = CH,
Wie im vorangehenden Beispiel 5 beschrieben, gibt die Umsetzung von N-(/?-Hydroxyäthyl)-piperazin
(2,1 g) mit einer Susoension von 2-ätnoxy-8-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimid!n in 20 ml Äthanol (2 Stunden bei Raumtemperatur) nach Absaugen des Lösungsmittels einen Rückstand, der aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 30 2,14 g 2-[4-OS-HydroxyäthyO-piperazinoj-S-oxo-o-carbäthoxy-S-methyl-5,8 -dihydropyrido[2,3 -d] pyrimidin-dihydrat, das 2 Schmelzpunkte aufweist: F. 160 C, dann Erstarren und 2. F. 170 C.
Analyse für C17H33N ,O4 (M = 397,43) N 17,62
Berechnet C 51,37 H 6,85 N 18,01
gefunden C 51,60 H 6,53
1,94 g dieses Esters werden 2 Stunden bei Raumtemperatur verseift (0,25 g NaOH, 5 ml Wasser, 10 ml Äthanol). Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand mit 20 ml Wasser aufgenommen und die Lösung durch Zugabe von Essigsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt Der Niederschlag wird abgesaugt, mi» Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol (1 VolumteilJ-Dimethylformamid (2 Volumteile) umkristallisiert Man erhält 1,25 g 2-[4-(ß-Hydroxyäthyl) -piperazinoj - 5 -oxo-8 -methyI-5,8 -dihydropyrido[2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure; F. 245 C
Analyse für C15H19N5O4 \M = 333,34) Berechnet C 54,04 H 5,75
gefunden C 54,14 H 5,88
Beispiel 7
N 21,01 N 21,21
2-(4-Äthylpiperazino)-5-oxo-8-älhyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-SteiIung
H5C7-N
N-; R, = -C1H5
3,8 g 2-Chlor-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin und 2,9 g 1-Äthylpiperazin, in 50 ml Chloroform gelöst, werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand auseiner Mischung isopropyläther (15 ml) - Benzol (25 ml) umkristallisiert. Man erhält 4,4 1 (93%) 2-(4-Äthylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-6-carbäthoxy-5.8-dihydropyrido[2,3-d|pyrimidin; F. 161 ( .
Analyse fur
Berechnet gefunden
1 (M -- 359.42)
60,15 60.22
H 7.01 H 6.81
Die Verseifung dieses Esters (3,6 g) mit 2n-alkoholischer Natronlauge bei Raumtemperatur ergibt nach den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Umsetzungen 2,2 g (67" j 2-(4-Äthylpiperazino)-5-oxo-8-iithyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d|pyrimidin-6-carbonsäure, F. 229 (.', nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol (I Volumteil)-Dimethylformamid (I Volumteil).
Analyse fur C16H21N;O-, (M = 331,37) Berechnet C 57.99 H 6,39 N 21,14
gefunden C 58,27 H 6,39 N 21,14
Beispiel 8
(4-PropyIpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-StelIung:
n-C3H7—N
N-; R1 = -C3H5
10
Wie in Beispiel 7 beschrieben, führt die Kondensation von 2,8 g 2-Chlor-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin und 2,2 g 1-Propylpiperazin in Chloroform (40 ml) nach den in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsgängen zu 3,14 g 2-(4-PropylpiperazinoJ-S-oxo-ö-carbäthoxy-S-äthyl-S.S-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin (Ausbeute 84%), F. 149 C, nach Umkristallisieren aus Äthylacetat.
Analyse für C19H27N5O3 (M = 373,45)
Berechnet C 61,10 H 7,29 N 18,75
gefunden C 61,50 H 7,22 N 18,91
20
Wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, ergibt die Verseifung dieses Esters (2 g) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol (1 Volumteil)-Dimethylformamid (2 Voiumteile) 1,32 g (71%) 2-(4-PropylpiperazinoJ-S-oxo-e-äthyl-S.S-dihydropyricio- |2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure; F. 226 C.
Analyse für C7H23N5O3 (M = 345,39)
JO
Beispiel 9
2-{4-Allylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
Rest in 2-Stellung:
H2C = CH-CH2-N N-; R, = -C2H5
2-(4-AIIylpiperazino)-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin wird mit 79%iger Ausbeute durch Kondensation von 2-Chlor-5-oxo-6-carbäthoxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin und 1-Allylpiperazin, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, hergestellt. Dies ist ein Festkörper, der in zwei Stufen schmilzt: F. 131 C, dann Erstarren und erneuter F. 143 C (umkristallisiert aus einem Benzol (1 Volumteil)-lsopropyiäther (1 Volumteil)-Gemisch.
Analyse für C19H25N5O3 (M = 3""., 43)
Berechnet C 61,44 H C,78 N !8,86
gefunden C 61,10 H 6,75 N 18,75
Die Verseifung dieses Esters mit 2 n-alkoholischer Natronlauge ergibt 2-(4-Allylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure. Sie wird nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol (2 Volumteile) - Dimethylformamid (1 Volumteil) Gemisch mit 64%iger Ausbeute ernalten; F. 203 C.
Analyse für CI7H2,N5O3 (M = 343,38)
Berechnet C 59,11 H 6,71 N 20,28 Berechnet C 59,46 H 6,16 N 20,40
gefunden C 58,75 H 6,73 N 20,00 gefunden C 59,47 H 5,98 N 20,38

Claims (12)

Patentansprüche:
1. 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuren der allgemeinen Formel
COOH
IO
(D
in der R,
15
einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 ein WasserstofFatom, eine Hydroxygruppe oder einen Vinylrest und η 0, 1, 2 oder 3 oder R2 einen Phenylrest und λ 1, 2 oder 3 bedeuten.
2. 2-{4-Methyipiperazino)-5-oxo-8-äthyi-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
3. 2-Pipera<!ino-5-oxo-8-äihyl-5,8-dih/dropyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
4. 2 - (4 - \ß - Hydroxyäthyl] - p.'perazino) - 5 - oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäuie.
5. 2-(4-Benzylpiperazino)-5-oxo-8-äthyI-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
t>. 2 - (4 - Methylpiperazino) - 5 - oxo - 8 - melhyl-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
7. 2-(4-[)8-HydroxyäthylJ-piperazino)-5-oxo-8-meihyl - 5,8 -dihydropyridof2,3 - d)pyrimidin - 6 - carbonsäure.
8. 2-(4-Äthylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure
9. 2-(4-Pn>pylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
10. 2-(4-Allylpiperazino)-5-oxo-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man
Cl
COOCH,
N-CHjCHj-COO-alk
I R,
(ΙΠ)
25
30
JS
2,4-Dichlor-5-carbäthoxypyrimidin mit einem /f-Aminopropionsäure-niedrigalkylester der allgemeinen Formel
R1-NH-CH,- CH,-COO-alk (Π)
worin alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise kondensiert, das erhaltene 2-Chlor-4-(O0-carbalkoxyäthyl)-amino]-5-carbäthoxypyrimidin der allgemeinen Formel
50
60
in Gegenwart eines Mols eines tertiären Alkaliiilkoholats cyclisiert.
c) das erhaltene 2-Ch!or-5-o)(o-6-carbalkoxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
COO-alk
(IV)
mit Brom oder Sulfurylchlorid halogeniert, d) das erhaltene 6-Halogenderivat mit einer tertiären Base behandelt,
e,) das erhaltene 2-Chlor-6-caΓbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der allgemeinen Formel
COO-alk
(V)
in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2-(CH2J-N
NH
behandelt oder
C2) mit 1-Formylpiperazin umsetzt und das gebildete 2-(4-Formylpiperazino)-derivat mit äthanolischem Chlorwasserstoff zu dem entsprechenden Piperazinderivat der allgemeinen Formel
COOH
(VIa)
deformyliert und
O das nach e, oder e2 gebildete 2-Piperazinoderivat der allgemeinen Formel
R3-(CH,)rN
zur Säure verseift.
COO-alk
(VI)
12. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach den Ansprüchen I bis IO und einer nicht toxischen pharmazeutischen Trägersubstanz.
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