DE2344833C2 - 5-Methylimidazol-4-ylmethylthioäthylguanidine und ihre Verwendung als Histamin-H ↓2↓-Receptor-Antagonisten - Google Patents

5-Methylimidazol-4-ylmethylthioäthylguanidine und ihre Verwendung als Histamin-H ↓2↓-Receptor-Antagonisten

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DE2344833C2 DE2344833A DE2344833A DE2344833C2 DE 2344833 C2 DE2344833 C2 DE 2344833C2 DE 2344833 A DE2344833 A DE 2344833A DE 2344833 A DE2344833 A DE 2344833A DE 2344833 C2 DE2344833 C2 DE 2344833C2
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Description

15
in der X die Gruppe CONH2 oder SO2R bedeutet, wobei R eine Propyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Methylphenyl- oder 4-Aminophenylgruppe darstellt, sowie N-(2-[(4-Methyl-5-imidazolyI)-methylthio]-äthyl}-N'-sulfamylguanidin und ihre Salze mit Säuren.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Histamin-H2-Receptor-Antagonisten.
Aus den am 24. August 1972 ausgelegten Unterlagen der BE-PS 7 79 775 sind Harnstoffderivate und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel
30
35
C—(CH2), Y(CH2),„NH — C
NHRi
40
bekannt,
in der A mit dem C-Ringatom einen fünf- oder sechsgliedrigen ungesättigten, heterocyclischen Ring bildet, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere Heteroatome, wie ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, enthält, Xi und X2, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, die Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyl- oder Aminogruppe oder den Rest der allgemeinen Formel
(CHJ1Y(CH2)^NHC'
45
50
55
NHR1
bedeuten oder Xi mit X2 und mindestens zwei Atomen des Ringes A einen weiteren Ring bildet, /und m ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 4 sind, wobei die Summe von / und m 3 oder 4 beträgt, Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder die NH-Gruppe, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder sofern A so beschaffen ist, daß kein Pyridinring gebildet werden kann, eine NR2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Acylrest oder Dialkylaminoalkylrest und R2 ein Wasserstoffatom die Nitro- oder Cyangruppe bedeutet.
Der ungesättigte heterocyclische Ring kann ein Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Oxazol-, Pyrazol-, Triazoj-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring sein. Die in Beispiel 46 und 47 der BE-PS beschriebenen Guanidinverbindungen sind Histamin-H2-Receptor-Antagonisten, die bei einer Dosis von oberhalb 21 μΜοΙ pro Kilogramm Körpergewicht eine 50prozentige Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten bewirken. Die Versuchsmethodik ist von J. W. Black u. Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390, beschrieben. Aus der DE-OS 20 53 179 sind Guanidin-Verbindungen bekannt (vgl. Beispiele 32 bis 52, 63, 64 und 66), deren EDs0 in diesem Test in der Regel etwa 63 bis 128 μΜοΙ pro Kilogramm Körpergewicht beträgt.
Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt (vgl. D. Bovet und A.-M. Staub, C. R. Seanc. Soc. Biol. Bd. 124 [1937], S. 547). Diese Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z. B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigemde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z. B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z. B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 [1966], S. 427) den Namen »Hi-Receptoren«, da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren lassen:
Stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-^-Receptor-Antagonisten bezeichnet (vgl. J. W. Black, W. A. M. Duncan, G. J. Durant, C. R. Ganellin und E. M. Parsons, Nature, Bd. 236 [1972], S. 385 bis 390). Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues phamakologisches Prinzip.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte Guanidine und ihre Salze mit Säuren zu schaffen, die als Histamin-H2-Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Erfindung haben in dem vorstehend zitierten Test eine ED50 von weniger als 18 μΜοΙ Kilogramm. Für die meisten der Verbindungen der Erfindung sowie der vorstehend genannten Vergleichsverbindungen ist die lethale Dosis mindestens lOmal höher als die Dosis, bei der die Verbindungen eine signifikante H^-Receptor-Blockerwirkung zeigen.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Picrinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure.
Die Verbindungen der Erfindung können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Guanidine zu üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionslö: jngen oder Cremes, konfektioniert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Methyl-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyI)-methylthio)-äthyl]-M"-trifluormethansulfonylguanidin
(a) Ein Gemisch von 4,2 g Trifluormethylsulfonamid und 7,6 g Bis-(methylthio)N-methylformimin wird 4 Stunden auf 1200C erhitzt Nach dem Abkühlen und anschließender Zugabe von Hexan werden 5 g
N.S-Dimethyl-N'-trifluormethansulfonylisothioharnstoff vom F. 88 bis 89° C erhalten.
(b) Eine Lösung von 3,54 g 5-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-4-methyIimidazol und 4,9 g N,S-Dimethyl-N'-trifluormethansulfonylisothioharnstoff in 50 ml Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als Elutionsmittel werden 2,8 g der Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel
C10H16F^N5O2S2.
Beispiel 2
N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-methyl-
N"-[2-((4-methyl-5-imidazoIy])-methylthio)-
äthyl]-guanidin
(a) Ein Gemisch von 6 g 4-Chlorbenzolsulfonamid und 8,5 g Bis-(methylthio)N-methylformimin wird 4 Stunden auf 120 bis 125° C erhitzt. Ausbeute 5,8 g N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N',S-dimethylisothioharnstoff vom F. 121 bis 123° C.
(b) Eine Lösung von 3,33 g 5-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-methyl-imidazol und 5,4 g N-(4-ChlorbenzolsulfonyI)-N',S-dimethylisothioharnstoff in Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol werden 4,6 g der Titelverbindung vom F. 153 bis 154° C erhalten.
Beispiel 3
N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N'-methyl-
N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-
äthyl]-guanidin
(a) Ein Gemisch von 6,5 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonämid und 8,0 g Bis(-methylthio-)N-methylformimin wird 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 7,3 g N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N',S-dimethylisothioharnstoff vom F. 158 bis 159° C erhalten.
(b) Eine Lösung von 3,49 g 5-((2-Aminoäthyl)-thiomethyl)-4-methyl-imidazol und 6,20 g N-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N',S-dimethylisothioharnstoff in 250 ml Acetonitril wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen und anschließender chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid und Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (1 :4) und hierauf mit Benzol/
Äthanol (1:4) werden 1,7 g der Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel
Ci5H19N5Cl2O2S2.
Beispiel 4
N-Benzolsulfonyl-N'-methyl-N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)äthyl]-guanidin
Eine Lösung von 13 g N-Benzolsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester und 8,5 g 5-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-4-methyl-imidazol in 100 ml Äthanol wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol im Überschuß versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Äthanol/Äther (1:1) gelöst. Nach dem Abkühlen werden 15,0 g der Titelverbindung erhalten, die aus Wasser umkristallisiert wird; F. 156,5 bis 157,5° C.
Beispiel 5
N-MethyI-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]-N"-n-propansulfonylguanidin
(a) Eine Lösung von 13,5 g n-Propansulionamid in 75 ml Dimethylformamid wird bei 4°C mit 3,6 ml Schwefelkohlenstoff und einer Lösung von 4,45 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser versetzt und 10 Minuten bei 5° C gerührt. Hierauf werden weitere 2,2 g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser und 1,5 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Die letzte Zugabe von Natriumhydroxid und Schwefelkohlenstoff wird wiederholt, und nach weiteren 10 Minuten werden bei 5° C 42,6 g Methyljodid ohne äußere Kühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, in 750 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen wird vorher N-n-Propansulfonyliminodiihiocarbonsäuredimethylester erhalten, der aus Äthanol/Hexan umkristallisiert wird; F. 73 bis 74°C.
(b) Eine Lösung von 4,7 g N-n-Propylsulfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester und 3,5 g 5-[(2-Amino-
äthyl)-thiomethyl]-4-methyl-imidazol in 50 ml Äthanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol im Überschuß versetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen und Digerieren mit Eiswasser wird die Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als Eluierungsmittel werden 5,0 g der Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel
C12H23N5O2S2 (+ 5 Prozent C2H5OH).
B e i s ρ i e I 6
N-Methyl-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]-N"-p-toluolsulfonylguanidin
Gemäß Beispiel 4 werden 10 g N-p-ToluolsuIfonyliminodithiocarbonsäuredimethylester mif 6,2 g 5-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-4-methyl-imidazol und Methylamin umgesetzt. Ausbeute 5,5 g der Titelverbindung vom F. 137,5 bis 138,5° C (Äthanol/Äther).
Beispiel 7
N-[2-((4-MethyI-5-imidazolyl)-methy]thio)-äthyl]-N'-sulfamylguanidin
(a) Eine Lösung von 19,0 g 5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-4-methyl-imidazoI und 15,1 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 100 ml Wasser v.;ird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Eindampfen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Verdünnen mit Äthanol werden 13,0 g 2-[(4-MethyI-5-imidazolyl)-rnethylthio)-äthyiiguantfin-sulfat vom F. 230 bis 235° C erhalten.
(b) 10 g des erhaltenen Guanidinsulfats werden zu einer Lösung von 1,53 g Natrium in 100 ml Äthanol gegeben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird die Guanidinbase erhalten, die in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und langsam zu einer Lösung von 5,3 g N-Piperidylsulfamid in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wire an KiestJgel mit Äthylacetat/Äthanol (3 :2) als ElutionsmitteJ Chromatographien. Ausbeute 2,38 g der Titelverbindung, die aus Wasser und dann aus Methanoi/Äther umkristallisiert wird; F. 130 bis 133° C.
Beispiel 8
N-Methyl-N'-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methyI-thio)-äthy!]-N"-sulfamylguanidin
(a) Eine Lösung von 2,0 g N-Cyan-N'-methyl-N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]-gua nidin in 25 ml Salzsäure wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol/Äther werden 1,44 g N-Methyl-N"-[2-((4-methyI-5-imidazolyl)-methylthio)-äthy]]-guanidindihydrochlorid vom F. 204 bis 2060C erhalten.
(b) 3,0 g des erhaltenen Guanidindihydrochlorids wenden zu einer Lösung von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten erwärmt und gerührt, danach gekühlt, filtriert und mit 1,64 g N-Piperidylsulfamid versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und sodann eingedampft Der Rückstand wird zuerst an Kieselgel mit Äthylacetat/Äthanol {4 :1) als Elutionsmittel und dann an Aluminiumoxid mit dem gleichen Elutionsmittel chromatographiert Ausbeute i,05 g der Titelverbindung in Form eines Glases Die Analyse bestätigt die Summenformel
C9Hi8N6O2S2 ( + 3 Prozent C2H5OH).
Beispiel S
N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-methyl-N"-
[2-(4-methyl-5-imidazolyI)-methylthio)-äthyl]-
guanidin
(a) Gemäß Beispiel 5 werden 17,2 g 4-Aminobenzolsulfonamid mit Natriumhydroxid, Schwefelkohlenstoff und Methyljodid umgesetzt. Ausbeute 9,4 g N-(4-Ami-
nobenzolsulfonyty-iminodithiocarbonsäuredimethylester vom F. 202 bis 2040C (Äthanol).
(b) Gemäß Beispiel 5 werden 8,9 g N-(4-Aminoben-2 <) zolsulfonylj-iminodithiocarbonsäuredimethylester mit 5,5 g 5-[(2-Arninoäthyl)-mercaptomethy]]-4-methy)-imidazol und Methylamin umgesetzt Nach chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid mit Äthylacetat/Äthanol (4:1) als Elutionsmittel wird die Titelverbindung in Form eines Glases erhalten. Die Analyse bestätigt die Summenformel
CH22N6O2Ss.
Beispiel 10
N-Carbamyl-N'-methyI-N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]-guanidin-dihydrochlorid
Eine Lösung von 1,25 g N-Cyan-N'-methyl-N"-[2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)-äthyl]-guanidin in 15 ml 1 η Salzsäure wird 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf 20 Stunden auf 40 bis 45°C erwärmt. Nach dem Eindampfen wird die Base mit Natriumäthylat in Äthanol freigesetzt und an Kieselgel mit Isopropanol als Elutionsmittel chromalographiert.
•40 Nach dem Ansäuern mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und anschließender Umkristallisation aus Isopropanol werden 0,60 g der Titelverbindung vom F. 186 bis 187°C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    LS-MethylimidazoM-ylmethylthioäthylguanidine der allgemeinen Formel I
    N-X
    CH3 CH2-S-CH2-CK2-NH-C )0
    NH-CH3 HN N
    (D
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