DE2425705A1 - Substituierte benzimidazole - Google Patents

Substituierte benzimidazole

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DE2425705A1
DE2425705A1 DE19742425705 DE2425705A DE2425705A1 DE 2425705 A1 DE2425705 A1 DE 2425705A1 DE 19742425705 DE19742425705 DE 19742425705 DE 2425705 A DE2425705 A DE 2425705A DE 2425705 A1 DE2425705 A1 DE 2425705A1
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decomp
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Dieter Dr Duewel
Ulrich Dr Gebert
Reinhard Dr Kirsch
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

FARBWERKS HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
vormals Meister Lucius & Erüning
Aktenzeichen: - HOE 7h/F 153
Datuni: 22. Mai 1
Dr.KM/Eh
"Substituierte Benzimidazole11
Gegenstand der Erfindung sind substittjierrte Phenylmercaptobenzimidazole der allgemeinen Formel
NHCOOn1 (i),
O=C-NH-R2
in der R1 (C1-C^)-Alkyl bedeutet und R2 (C1-C^)-Alkyl, (Cp-Cj,)-Alkoxyalkyl, (C1-Cr J-Alkoxycarboayi-iCj-Cj )-alkyl bzw. (C„-Cn)-alkenyl, worin die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils durch ein oder zwei Halogenatomen vorzugsweise Chlor und/oder Brom substituiert sein können-, ferner Phenyl, Phenylsulfonyl, Phenoxysulfonyl, worin der Phenylrest jeweils durch Halogenatotne, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, durch (C1-C2)-Alkyl, (ci~C2)-Halogenalkyl, (C1»C,,)-Alkoxy und/oder (C1-C2)-Halogenalkoxy ein-, zwei— oder dreiiaal substituiert sein kann und wobei die Halogenalkyl- bzw. Halogenalkoxygruppen ein, swei drei oder vier Halogenatome tragen können, oder worin Rp einon cyclischen Kohlenwasserstoffrest der Foriael
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-Z-
21 , n~2j oder Hal (ΐΗο!
oder einen Rest der Formel
O=C-NH(CH9) -
bedeutet
worin χ eine "Zahl zwischen 1 und 12 bedeutet.
Unter den Phenylmercapto-benzimidazolen der allgemeinen Formel I sind diejenigen bevorzugt, in welchen bedeuten R1 Methyl otier Äthyl und
R2 Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, Methoxymethyl oder Äthoxyäthyl, Me thoxycar-bony !methyl, Methoxycarbon3rläthyl, Methoxycarbonylpropyl, Methoxycarbomylbutyl, Äthoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonyläthyl, Äthoxycarbonylpropyl, ■Äthoxycarbonylbutyl, Propoxycarbony!methyl, Propoxycarbonyläthyl, Propoxyearbonylpropyl, Propoxycarbonylbutyl, Butoxycarbony!methyl, Butoxycarbonyläthyl, Butoxycarbonylpropyl, Butoxycarbonylbutyl, Methoxycarbonylbutenyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Mono-, Di- oder Trichiorphenyl, Fluorphenyl oder Bromphenyl, Mono-, Di- oder Trichlorphenoxysulfonyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Difluormethoxyphenyl, Trifluorchloräthoxyphenyl, Trifluorbromätlioxyphenyl, Difluordichloräthoxyphenyl, Tetrafluoräthoxyphenyl, oder .einen Rest der Formel
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— 3 —
'-NH-COOR
O=C-NH(CH9)- -
2'χ
wobei im letztgenannten Rest χ die Zahl 4, 5 s 6, 7, 8, 9j 10, 11 oder 12, mit besonderem Vorzug die Zalil 6, 8, 10 oder 12, bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Benzimidazol der allgemeinen Formel
NH-COOR
zweckmäßig in etwa molarem Verhältnis, mit einem Isocyanatder allgemeinen Formel
R2-NCO
(in)
oder mit einem Carbaminsäure-halogenid, vorzugsweise -chlorid, der allgemeinen Formel
R2NH-COHaI
(IHa)
oder, zweckmäßig in etwa dem molaren Verhältnis 2:1, mit einem Di-isocyanat der Formel
OCN-(CH ) -NCO
2'x
(IV)
oder mit einem Di-carbaminsä^lrehalogenid, vorzugsweise -chlorid, der allgemeinen Formel
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HaICO-NH(CH ) _-NH-COHal
umsetzt, wobei R1, R? und χ die obengenannten Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzungen mit einem Carbaminsäurechlorid Ilia oder IVa werden zweckmäßig in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder Alkalicarbonaten, vorzugsweise in etwa stöchiometrischen Verhältnissen, durchgeführt.
Sämtliche Umsetzungen werden vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Methyläthylketon, Dimethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Benzol, Toluol, Petroläther, Chlorbenzol oder ähnlichen durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen -20 C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels liegen.- Im allgemeinen wird zwischen 0 C und 80 C gearbeitet.
Die Reaktionsdauer liegt zwischen 10 Minuten und 20 Stunden. Bei Umsetzungen mit einem Isocyanat kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch Zusatz katalytisch wirkender Substanzen wie Triäthylamin erheblich beschleunigt werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Benzimidazole der allgemeinen Formel II können aus 4-PhenyJ.merca.pto-i , 2-diaminobenzol und einem Cyanaminocarbonsäureester NC-NH-COOR1 durch Kondensation in einem pH-Bereich von 1-6 hergestellt werden, vgl. DOS 2 i6h 69O.
Die genannten Isocyanate der allgemeinen Formel III, Carbaminsäurehalogenide HIa, Diisocyanate IV und Dicarbarainsäurechloride IVa sind teils bekannt, teils lassen sie sich nach bekannten Verfahren herstellen. Die 3-Isocyanato-alkansaureester der Formel »■ „
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Eί -C—-CH-C*^
3 N=CO 0R3
worin der Rest R^ = (C1-C.)-Alkyl bedeutet, welche voneinander unabhängig sind, lassen sich, aus den entsprechenden ß-Lac'tamen der Formel
HN
durch Ringöffnung und Veresterung in R^OH/HCI bei 0°C bis 50 C während ein bis mehr«
bzw. ihren HydroChloriden
50 C während ein bis mehrerer Stunden zu den ß-Aminosäureestern
R-C-CH-C
NH3 +C1
durch anschließende Behandlung mit Phosgen in siedendem Toluol erhalten.
Da in Formel II die Stellung des Wasserstoffatoms an den N-Atomen des Imidazolrings unbestimmbar ist (2 tautornere Formen), kann die Phenylniercaptogruppe im Endprodukt der Formel I sowohl in (5)- als auch in (6)-Stellung stehen, was durch das Formelbild angedeutet ist. Gegenstand der Erfindung sind somit die (5)- und die (6)-Phenylmercapto-benzimidazole der Formel I
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wie aucli die nach dem erfindungs gemäß en Verfahren entstellenden Isomeren-Gemische.
Die neuen Benzimidazole der allgemeinen Formel I sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier. Diese Produkte entfalten besondere ¥irksamkeit gegen Nematoden, wie z.B. gegen verschiedene Spezies von Trichostrongyliden und Strongyliden des Verdauungstraktes bei Nutztieren. Neben dieser ausgeprägten ¥irksamkeit gegenüber Darmnematoden besteht auch eine gute "Wirksamkeit gegen Nematoden, deren EntwicklungsStadien einen vorübergehenden oder permenenten Aufenthalt in anderen Körpergeweben haben.
Besonders ausgeprägt ist die ¥irksamkeit dieser Substanzen einmal gegen Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden, darüber hinaus aber auch gegen Hakenwürmer, die vornehmlich bei Menschen und Karnivoren parasitieren. Beide Arten von Parasiten führen zu erheblichen gesundheitlichen und wirtschaftlichen Schaden, so daß eine Verwendung der beanspruchten Substanzen als Anthelminthika in Human- und Veterinär-Medizin in Betracht kommt.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch chemotherapeutische Mittel, die Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten im allgemeinen 1 Gewichtsprozent, vorzugsweise 3 - 70 Gewichtsprozent von Verbindungen der Formel I in Mischung mit den üblichen Lösungsmitteln, Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen.
Die Wirkstoffe und die sie enthaltenden Mittel werden oral oder parenteral appliziert.
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Die AnwendungskcnzGiitrationen sind abhängig von der gewählten Applikatiönsform. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art der behandelten Tiere und dem Grad und der Art des Parasitenbefalls ab. Zur peroralen Behandlung größerer Tiere, z.B. von Schweinen, Schafen und Rindern eignen sich, insbesondere Suspensionen 1 bis 8O$ig, vorzugsweise 3 i»is 15^ig oder in Wasser suspendierbare Pulver 1 bis 8O^ig, vorzugsweise hO - 70$>lg. BoIi, Pasten oder Granulate mit ähnlichen Wirkstoffkonzentrationen kommen gleichfalls in Frage. Bei der parenteralen Behandlung finden sterile, flüssige Zubereitungen der Konzentrationen o,5 - 5®$ t vorzugsweise 3 - 25$ , Anwendung.
Die neuen Benzimidazole der allgemeinen Formel X sind in ihrer Wirkung gegen Nematoden, insbesondere gegen Magen-Darm-Strongyiiden und gegen Hakenwürmer, bekannten Verbindungen überlegen. Sie haben eine niedrigere Dosis curativa minima. Dies läßt sich aus den nachstehenden Tabellen II und III entnehmen.
— Ύ —
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HERSTSLLUNG-SEEISPIELE
Allgemeine Verfahrensvorschrift
Aequimolare Mengen 2-Methoxy-carbonylamino-5--phenylmercaptobenzimidazol und Isocyanat werden (gegebenenfalls mit einem Ueberschuß an Isocyanat bis zu 10 fo) in etwa dem 10-fachen Volumen eines geeigneten Lösungsmittels bei ca. 20° - 500C 2 - 10 Stunden (je nach Reaktionsfähigkeit des Isocyanats) gerührt. Das Umsetzungsprodukt wird anschließend durch Abfiltrieren isoliert. Bei löslichen Produkten wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit demselben Volumen Petroläther versetzt und das Produkt abgesaugt.
Entsprechend diesem Verfahren wurden folgende Substanzen hergestellt:
Tabelle I
Nr. Ausgangsprodukt Reaktionsprodukt Fp. 0C -
1 CH3NCO \=/ ]f> T \-NH-C00CH3
O=C-IJH-R2
R2= CH5 		170
(Zers.)
2 ^C5H7NCO R2= H-C8H7- 178
(Zers.)
5 H-C4H9NCO R2= U-C4H9- 225
(Zers.)
4 CH3OCH2NCO R2= CH3O-CH2- 209
(Zers.)
5 CH3OCOCHp1CH2NCO R2= CH8 OCO-CHg CH2- 105-106
(Zers.)
5U 98 5 1 Π Ö3 8
Tabelle I (Fortsetzung;)
Ausgangsprodukt
C4H9OCOCH2CHgNCO
CH3 OCO-CH2-CH-NCO
CH3 Reaktionspr-odukt
R2= C4H9OCOCH2CHg-- ■
= CH5OCO-CH2-CH- t
CH5
Fp. 0C
108 (Zers;)
91-92 (Zers.)
(CH3)2 CHOCO-CHp CH2 -CH-NCO
CH3 (CH^gHOCO-CH2CH8-CH-
CH3
117-118 (Zers.)
C4 H9 OCO-CHg -CH-NCO
CH* R3= C4H0OCO-CH2-CH
CH3
75-79 (Zers.)
CH5OCO-Ch2-CH-NCO CH=CH2 R2= CH3OCO-CH2-CH-
107 (Zers.)
CH3
CH3 OCO-CH-CH-NCO CH3 CH3
= CH3OCO-CH-CH-t
CH3
110 (Zers.)
CH5
CH3OCO-CHg-C-NCO CH* CH5
R2= CH8OCO-CH8-C-
CH3
160 (Zers.)
/ Vnco
R2= 122 (Zers.)
NCO
Cl-
-NCO Cl
R2=
128 (Zers.)
R2= Cl-
Cl
142-144 (Zers,)
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Tabelle I (Fortsetzung)
Nr. Ausgangsprodukt Reaktionsprodukt
Fp
-NCO
172-174 (Zers.)
Cl
Cl
-NCO R9=
CI
Cl-
154
(Zers.)
ν™
NCO
140
(Zers.)
F-f N)-NCO R2= F-fA-
132
(Zers.)
NCO R2= Br-/ V
165
(Zers.)
CH3O-/ Vnco
CH3O' R2= CH3O
CH3
140
(Zers.)
CFoHO
R2= CF2HO-/ y
183
(Zers.)
CFgHO
NCO CF2HO
147
(Zers,)
CHClF-CF2-O
CHClF-CF2 O
-NCO
154
(Zers.)
CH3 CHCl2-CF2O
-NCO R2= CHCl2-CF2
-cwJTA-
110
(Zers,)
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- 1JB -
Tabelle I (Fortsetzung)
Nr.*
Ausgangsprodukt
CHBrP-CF
Reakticnsprodukt
CHBrF-CP0 0
-NCO
Fp, 0C
162-165 ()
CHF8-CF8O
CHF2-CF2
nCQ
CH3
-/ Vso.-
SO2-NCO R= CH3-/ VsO8-
Rr,-
NCO
125
(Zers,)
162
(Zers.)
183
(Zers.)
CH2NCO
191-195 (Zers.)
CH9NCO
183-186 (Zers.)
Cl-
R2=Cl
OCN(CH2 )6-NC0
150
(Zers.)
.--NHCOOCH3
178-183 (Zers.)
"(CPL)6-NH-CO
OCN-(CH2 )8-NCO
-(CHa)8-NH-CO
.-NHCOOCH,
172-175 (Zers.)
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- yi -
Tabelle I (Fortsetzung)
Nr.
Ausgangsprodukt Reaktionsprodukt
Fp.
OCN-(CH2 )ia-NCO
•-NHC00CE
97-101 (Zers.)
-(CH2)12-NH-C0
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Biologische Beispiele
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an Schafen und an Hunden durchgeführt. Schafe wurden experimentell mit Larven von Haemonchus contortus und ztisätzlich mit Trichostrongylus colubriformis, Hunde mit Larven von Ankylostoma canium infiziert. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden, um SuperInfektionen zu vermeiden. Nach Ablauf der Präpatenzperiode (Zeit, zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Veraie-hrimgsprodukten) wurden im modifizierten MacMaster-Verfahren die Ei_.zahl pro Gramm Kot (EpG) bestimmt (Lit.: Tierärztliche Umschau G_, 209-210; 1951). Nach Ablauf der Präpatenzperiode erfolgte die Behandlung der Tiere - im allgemeinen 4-8 Tiere pro Gruppe, mindestens aber 2 Tiex-e - oral oder parenteral, wobei eine Suspension von 0,5 - 20,0 mg/kg Körpergewicht in 10 ml einer Tylosesuspension (1 $ige wäßrige Suspension) appliziert wurde. Jeweils am 7·» 1^· und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach vorstehend angegebenem Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre Veränderung prozentual zum Ausgangswert vor der Behandlung ermittelt.
Bei überzeugender Wirksamkeit erfolgte eine Sektion der Versuchstiere und Untersuchung des Verdauungstraktes und anderer Organe auf eventuell noch vorhandene Nematoden bzw. deren Entwicklungsstadien.
In den nachstehenden Tabellen II und III wird die anthelmintische Wirkung von neuen Benzimidazolen der allgemeinen Formel I wiedergegeben, die nach vorstehend beschriebener Versuchsmethode
ermittelt wurde, Vergleichsweise ist die anthelmint ische
Wirkung zweier bekannter Verbindungen mit angeführt. .
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-vs-
BIOLOGISCHE BEISPIELE
Tabelle II Wirkung von 1-substituierten Benzimidazolen auf Hakenwürmer des Hundes
Präparat
gemäß
Beispiel		 Dosis mg/kg
p.o.		 Effekt
3 10 100 %
5 10 >90 %
7 10 >90 io
8 10 100 fo
12 10 loo io
13 10 loo io
14 10 100 #
15 10 >90 %
21 10 100 $
22 10 >90 io
32 10 100 #
33 10 >90 $
35 10 100 $S
34 10 >90 5i
Thiabendazol1^ 500 82 #
2)
Parbendazol ' 		100-200 77-93 ^
Thiabendazol:
Parbendazol:
2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol
Novilla, M.N. et al. (1967); Philipp. J.
Vet. Med. 6: 135
5-(6-)-Butyl-benzimidazoI
Theodorides, V.J. et al. (1968); Vet.Med./
Small Animal Clin. §£x
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■Tabelle III Wirkung von 1-substituierten Benzimidazolen auf Magen-Darm-Strongyliden beim Schaf
Präparat
gemäß
Beispiel		 Dosis mg/kg
p.o.		 Effekt
1 2,5 >90 #
3 2,5 100 $
4 2,5 100 cfi
5 2,5 loo i*
8 2,5 loo i>
9 . 2,5 >90 %
Ii 2,5 >90 #
15 2,5 >90 ^
18 2,5 >90 ?S
20 2,5 >9O ^
24 2,5 >9O ^
26 2,5 >90 i°
29 2,5 100 5δ
31 2,5 100 5δ
32 2,5 100 fo
33 2,5 >90 5έ
Thiabendazol1^ 50 >90 i> .
O)
Parbendazol J 		15 100 5ί
2)
Thiabendazol; Parbendazol;
2- (-4-Thiazolyl) -benzimidazol
Eaton, L.G. et al. (1969); Texas R.eport
Biol. Med. 2J% 693
5-{6-)-Butyl~2-benzimidazolcarbamat Actor, P, et al. (1967); Nature 215,:
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Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Phenylmercapto-benzimidazole der allgemeinen Formel
    O=C-NH-R.
    in der R1 (C1-Cr)-AIlCyI bedeutet und R2 (C1 -C^)-Alkyl, (C2-C^ )-Alkoxyalkyl, (C1-Clf)-Alkoxycarbonyl-(C1 -C^ )-alkyl bzw. (C^-C^)-alkenyl, worin die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils durch ein oder zwei Halogenatome, vorzugsweise Chlor und/oder Brom substituiert sein können, ferner Phenyl, Phenylsulfonyl, Phenoxysulfonyl, worin der Phenylrest jeweils durch Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, durch (C1-C2)-Alkyl, (C1-C2)-Halogenalkyl, (C1-C0)-Alkoxy und/oder (C.-C2)-Halogenalkoxy ein-, zwei- oder dreimal substituiert sein kann und wobei die Halogenalkyl- bzw. Halogenalkoxygruppen ein, zwei, drei oder vier Halogenatome tragen können, oder worin R2 einen cyclischen KohlenwasserStoffrest der Formel
    oder Hal
    oder einen Rest der Formel
    O=C-NH(CHj -
    bedeutet,
    woirin χ eine Zalal zwischen 1 und 12 bedeutet.
    509851 / 1038
    H0E 7^/F
  2. 2. Verfahren ziir Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzimidazol der allgemeinen Formel
    -NH-COOR1 (II)
    mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R2-NCO . (Hl)
    oder mit einem Carbaminsäure-halogenid der allgemeinen Formel
    R2NH-COHaI (lila)
    oder mit einem Di-isοcyanat der Formel
    OCN-(CH ) -NCO (IV)
    oder mit einem Di-carbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel
    HaICO-NH(CH0) -NH-COHaI (iVa)
    umsetzt, wobei R1, R3 und χ die obengenannten Bedeutungen haben.
  3. 3« Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen
    Gehalt an einem Benzimidazol der Formel I in Anspruch
  4. 4. Verwendung eines Benzimidazols der Formel I in Anspruch zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen.
    509851/1038
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