DE2429227C2

DE2429227C2 -

Info

Publication number: DE2429227C2
Application number: DE19742429227
Authority: DE
Inventors: Murray Trenton N.J. Us Garber; John Edson Martinsville N.J. Us Gordon; Imre Aurel Summit N.J. Us Halmos
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1973-06-18
Filing date: 1974-06-18
Publication date: 1988-11-03
Also published as: FR2233329A1; FR2233329B1; DE2429227A1; AU6947374A; NL7407407A; NL183942C; GB1475891A; IT1047136B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol[2,1-b]thiazol der Formel VI

und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, wie dem Hydrochloridsalz, durch Ersatz der Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel III

oder deren Säureadditionssalz mit einer Säure HK, worin HK für Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder p- Toluolsulfonsäure steht, durch ein Chloratom unter Bildung einer Lösung der Verbindung der Formel V

bzw. deren Säureadditionssalz in diesem sauren Chlorierungsgemisch, Verdünnen des Chlorierungsgemisches mit Wasser, Zusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, Ringschlußbildung bei der Verbindung V durch intramolekulare Abspaltung von Chlorwasserstoffsäure durch Versetzen der sauren Lösung der Verbindung der Formel V mit einem organischen Säurebindemittel bis zu einem pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0 sowie Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 50 bis 55°C und Gewinnung des Produkts der Formel VI aus der mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittelphase oder Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eines ihrer Säureadditionssalze durch Zusatz einer alkoholischen Lösung der entsprechenden wasserfreien Säure der Formel HX der oben angegebenen Bedeutung zu der organischen Lösungsmittelphase. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel III durch Chlor durch Auflösen der Verbindung der Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon in einem Chlorierungsgemisch vornimmt, das aus etwa 36%iger Chlorwasserstoffsäure und mindestens der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die Verbindung III, Schwefelsäure mit einer Konzentration von 94 bis 98% besteht, und diese Lösung bis zur praktischen Beendigung der Chlorierung auf Temperaturen von 10 bis 70°C hält.

Die Herstellung von dl-Tetramisol durch direkten Ringschluß von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-p-toluol- sulfonat mit Schwefelsäure ist in US-PS 34 78 047 beschrieben.

Die Herstellung von dl-Tetramisolhydrochlorid durch Chlorierung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid und anschließenden Ringschluß ist aus DE-OS 15 45 568 bekannt. Das darin beschriebenen Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema I:

Bei den bekannten Verfahren erfolgt die Herstellung des Zwischenprodukts dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin durch Umsetzen von alpha-Phenyl-1-aziridinäthanol (Verbindung I) mit entweder Thiocyansäure oder Thioharnstoff und Umwandeln zum Salz der Verbindung (III) durch Behandeln einer starken Säure. Die Herstellung der Verbindung (I) und der Hydrochlorid- sowie p-Toluolsulfonatsalze der Verbindung (III) wurde von Baklein et al. in Aust. J. Chem. 1968, 21, 1557 bis 1570 beschrieben.

Die Verbindung der Formel IV läßt sich herstellen, indem man die Verbindung (III) mit Thionylchlorid in einem inerten Chlorkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid, bei 50°C mehrere Minuten bis zu mehreren Stunden erhitzt und die Verbindung (V) durch Behandeln mit einem Säurebindemittel einem Ringschluß unterwirft. Die Gesamtausbeute von der Verbindung (III) zum dl-Tetramisolhydrochlorid der Formel (VII) beträgt bei diesem Verfahren etwa 88 bis 95%.

Aus der DE-OS 17 95 650 ist ein Verfahren zur Herstellung von dl-Tetramisolhydrochlorid in einer Ausbeute von 94%, bezogen auf dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin, bekannt, bei dem Thionylchlorid als Chlorierungsmittel verwendet wird.

Wahlweise läßt sich der Ringschluß auch vornehmen, indem man die Säureadditionssalzverbindung (III) mit einem Phosphorhalogenid, beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phorphorpentachlorid, oder mit einem Phosphoroxyhalogenid, beispielsweise Phosphoroxychlorid, halogeniert, wodurch man die entsprechende Halogenverbindung erhält, die dann mit einer Base umgesetzt wird. Als Säurebindemittel für eine Wechselwirkung mit der Halogenverbindung lassen sich Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Erdalkalihydroxide oder Ammoniumhydroxid verwenden. Der Ringschluß wird in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Wasser oder einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder Gemischen hiervon.

Das Halogenierungsverfahren hat jedoch einen Nachteil, da die Verbindung (III) oder die freie Base hiervon eine Nebenreaktion erleidet, die zur Bildung einer unerwünschten Verunreinigung, nämlich von trans-2-imino-3-styrylthiazolidin, führt, das die Formel (VIII) hat. Das Hydrochlorid der Verbindung (VIII) wird im folgenden als die Styrylverunreinigung bezeichnet.

Das Hydrochloridsalz dieser Verunreinigung ist ziemlich toxisch und im Endprodukt (VII) in Mengen von etwa 0,3 bis 5,0% oder darüber, bezogen auf das Gesamtgewicht, vorhanden. Die Konzentration dieser Verunreinigung muß durch weitere Reinigung des Endprodukts erheblich herabgesetzt werden. Hierzu ist ein kompliziertes Isolierverfahren erforderlich, was die Kosten des Produkts ziemlich erhöht.

Aus der DE-OS 21 47 846 ist zwar bereits ein Verfahren bekannt, das dl-Tetramisolhydrochlorid, ausgehend von dl-3-(β- Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin, mit einem erheblich geringeren Gehalt an "Styrylverunreinigung" von 0,01 Gew.-% liefert, jedoch ist dabei nichts über die Ausbeute an dl-Tetramisol bekannt, und außerdem muß in sehr mühevoller Weise aufgearbeitet werden, um das gewünschte dl-Tetramisolhydrochlorid zu erhalten.

Am besten ließe sich die Verbindung (IV) durch Behandeln der Verbindung (III) mit wäßrigem Chlorwasserstoff (36%) herstellen. Versuche zur Herstellung von dl-Tetramisol-hydrochlorid nach diesem Verfahren führten jedoch zu Gesamtausbeuten von nur 60 bis 81%. Versuche zur Ausbeuteerhöhung durch längere Chlorierung verliefen erfolglos.

Aus der Literaturstelle Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Band V/3, Seite 830 (1962), ist der Austausch von sauerstoffhaltigen Gruppen gegen Chlor mit Chlorwasserstoff bekannt, wobei jedoch ausgeführt wird, daß bei der Chlorierung von Alkoholen in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, wie Zinkchlorid oder Schwefelsäure, die Gefahr besteht, daß zunächst verschiedene Olefine gebildet werden, die ihrerseits Chlorwasserstoff addieren.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzen von dl-3-(β- Hydroxyphenyläthyl)-2-iminothiazolidin oder Säureadditionssalzen wie bei Verbindung (III) mit einem Gemisch aus konzentriertem Chlorwasserstoff und konzentrierter Schwefelsäure bei mäßigen Temperaturen das dabei erhaltene dl-3-(β-Chlorphenäthyl)thiazolidin säureadditionssalz durch Einwirkung einer Base in praktisch theoretischer Gesamtausbeute zur dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazol-Verbindung (VI) umwandeln kann. Die letztgenannte Verbindung läßt sich aus dem Reaktionsgemisch in nahezu quantitativer Ausbeute in hoher Reinheit als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid, isolieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt bei der im Reaktionsschema I beschriebenen Verbindung (III).

Wenn die Verbindung (III), wie sie nach dem im Formelschema I beschriebenen Verfahren hergestellt wird, Natriumchlorid enthält, begünstigt die Zugabe von Schwefelsäure zu der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure die Chlorierungsreaktion durch Umwandlung des restlichen Natriumchlorids in Chlorwasserstoff, wodurch sich die Konzentration an Chlorwasserstoff im Reaktionsgemisch erhöht.

Die Anwesenheit von Natriumchlorid ist erfindungsgemäß zwar nicht kritisch, da sich die Verbindung (III) ohne einen solchen Zusatz über die Verbindung (IV) zum dl-Tetramisol-hydrochlorid umwandeln läßt, in Gegenwart von Natriumchlorid gelangt man jedoch zu etwas höheren Ausbeuten (2 bis 5%). Die Herstellung von dl-Tetramisol-hydrochlorid aus der Verbindung (III) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist im Reaktionsschema II erläutert. Im oben erwähnten Reaktionsschema I ist das Symbol HX als Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure definiert.

Die Chlorierung der Verbindung (III) wird in einem Gemisch aus etwa 36prozentiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (22° Be) und konzentrierter Schwefelsäure bei Temperaturen von 10 bis 70°C während eines Zeitraums von 1 Stunde bis 180 Stunden oder darüber durchgeführt. Vorzugsweise wird die Chlorierungsreaktion bei einer Temperatur von 30 bis 50°C während einer Zeitspanne von 10 bis 70 Stunden durchgeführt. Dies läßt sich insbesondere erreichen, indem man einen Autoklaven mit 36-prozentiger Chlorwasserstoffsäure (22° Be) beschickt, die Säure auf 0 bis 5°C kühlt und dann die Verbindung (III) sowie die Schwefelsäure zusetzt. Gewünschtenfalls kann an diesem Punkt ein anorganisches Halogenid zugegeben werden. Man hält die Temperatur bei 0 bis 5°C, verzichtet den Autoklaven und erhitzt den Inhalt während eines Zeitraums von 10 bis 60 Stunden auf 30 bis 50°C. Beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die verwendete Schwefelsäuremenge sollte zur Anzahl an Molen der Verbindung (III) zumindest stöchiometrisch gleich sein.

Nach beendeter Chlorierung wird das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven entfernt, mit Wasser verdünnt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol, vermischt. Es zeigte sich, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Gemisch aus n-Butanol, Wasser und Toluol oder Isopropanol, Wasser und Toluol oder Wasser und Toluol besonders geeignet ist, da sich dann die gewünschte l-Form direkt isolieren läßt, ohne daß man das dl-Tetramisolsalz isolieren muß.

Das Chlorierungsreaktionsgemisch wird zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 5,0 bis 7,0 bei etwa Raumtemperatur mit einem anorganischen Säurebindemittel behandelt, beispielsweise wäßrigem Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Die Temperatur dieses Reaktionsgemisches wird dann auf etwa 50 bis 55°C angehoben, worauf man weiteres anorganisches Säurebindemittel zusetzt und das Reaktionsgemisch zur Durchführung des Ringschlusses unter Bildung der Verbindung (VI) bei 50 bis 55°C rührt. Das erhaltene Gemisch verdünnt man hierauf mit weiterem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel (wie Toluol), und die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt. Die organische Phase wird geklärt, und die geklärte Lösung engt man zur Gewinnung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol ein. Ist ein Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, erforderlich, dann säuert man die geklärte organische Phase mit einer alkoholischen Lösung der wasserfreien Säure, beispielsweise isopropanolischen Chlorwasserstoff, an, während man die Temperatur auf unter 40°C hält. Das mit Chlorwasserstoff angesäuerte Reaktionsgemisch wird auf etwa 10°C gekühlt und filtriert, und den erhaltenen Filterkuchen wäscht man bei Umgebungstemperatur mit Isopropanol. Nach Trocknen bei etwa 80°C erhält man eine 98,9-prozentige Ausbeute an dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII), bezogen auf die Ausgangsverbindung (III). Die Qualität des Produktes ist ohne weitere Reinigung ausreichend.

Falls es sich beim gewünschten Produkt um das l-Tetramisolsalz handelt, dann kann man ein entsprechendes Trennverfahren vornehmen, indem man die organische Lösung der Verbindung (VI) mit einer wäßrigen Lösung eines Auftrennmittels, wie des Mononatriumsalzes von d-Tosylglutamat, extrahiert, wodurch sich das gewünschte l-Tetramisolsalz erhalten läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer höheren Gesamtausbeute an dl-Tetramisol-hydrochlorid aus der Hydrochloridsalz- Verbindung (III), und zwar zu einer Gesamtausbeute von etwa 98%. Außer der Ausbeuteerhöhung ist beim erfindungsgemäßen Verfahren die komplizierte Reinigung des Standes der Technik nicht erforderlich, da das hiernach erhaltene dl-Tetramisol-hydrochlorid weniger als 0,2% trans- 2-Imino-3-styrylthiazolidin enthält. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet ferner die Möglichkeit zu einer leichteren Auftrennung von dl-Tetramisol-hydrochlorid in das wirksamere l-Tetramisolsalz.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere deshalb interessant, weil die Säureadditionssalze von dl-Tetramisol oder l-Tetramisol äußerst wertvolle Anthelmintica sind.

In den nachfolgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße Herstellung von Zwischenprodukten und deren Umwandlung zum gewünschten Endprodukt im einzelnen beschrieben.

Beispiel 1 dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanol

Eine Lösung von 43,0 g (1,0 Mol) Äthylenimin und 60,0 g (0,5 Mol) Styroloxid wird mit 3 Tropfen Wasser und 0,2 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden zum Rückfluß. Durch Abdestillieren des überschüssigen Äthylenimins von dem Rohprodukt erhält man 55,6 g (68%) des kristallinen Produkts. Durch Umkristallisieren gelangt man zu reinem dl-alpha-Phenyl- 1-aziridinäthanol vom Schmelzpunkt 74-76°C.

Beispiel 2 dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid

Eine Hälfte des Rohprodukts aus der Umsetzung von 1,0 Mol Äthylenimin mit 0,50 Mol Styroloxid (Beispiel 1) wird ohne Reinigung mit Thiocyansäure umgesetzt.

Ein warmes Gemisch von 26,7 g (0,275 Mol) Kaliumthiocyanat in 250 ml Äthanol behandelt man mit 53 g einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoff (0,25 Mol). Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und zur Bildung der Thiocyansäurelösung mit Äthanol gewaschen.

Die gerührte Lösung von Thiocyansäure versetzt man mit einer Lösung des rohen dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanols in 250 ml Äthanol mit einer zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 30-35°C ausreichenden Geschwindigkeit. Nach beendeter Aziridinzugabe werden 72 g einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoff (0,35 Mol) zugesetzt, und die Lösung rührt man dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur.

Beispiel 3

Eine Labordruckflasche wird mit 75 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (22° Be) gefüllt, auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 52 g 95-prozentiger Schwefelsäure (0,5 Mol) versetzt. Sodann werden 49,1 g an tatsächlicher dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)- 2-iminothiazolidin-hydrochlorid-Verbindung (III) (0,19 Mol) plus 23,4 g Natriumchlorid (0,4 Mol) bei 0 bis 5°C zugegeben, worauf man die Druckflasche verschließt und den Inhalt 22 Stunden auf 45 bis 47°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus 188 ml Wasser, 27 ml n-Butanol und 38 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird bei 15 bis 20°C gerührt und tropfenweise zur Einstellung des pH-Wertes auf 6 mit 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung versetzt. Sodann erhitzt man das Gemisch auf 50 bis 55°C, gibt rasch 39,4 g (0,285 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat zu und rührt das Gemisch schließlich 2 Stunden bei 50 bis 55°C. Am Ende dieser Zeit werden weitere 50 ml Toluol zugesetzt, worauf man die Wasserschicht abtrennt und die organische Schicht klärt. Die geklärte organische Schicht wird bei einer Temperatur von unter 40°C mit einer Lösung von isopropanolischem Chlorwasserstoff bis zu dem Punkt behandelt, an dem sich die Farbe eines Kongorot-Testpapiers von rot nach blau ändert. Die Lösung kühlt man dann auf 10°C, worauf man sie filtriert und den Filterkuchen mit 100 ml Isopropanol von Umgebungstemperatur wäscht. Nach Trocknen des Produkts bei 80°C erhält man 45,2 g dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII), was eine Gesamtausbeute von 98,9% bedeutet, und zwar bezogen auf die Ausgangsverbindung (III). Das Produkt enthält 0,15 Gewichtsprozent Styrylverunreinigungen (VIII).

Beispiel 4

Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch 1,0 Mol Schwefelsäure pro Mol an in der Ausgangsverbindung (III) vorhandenem Natriumchlorid zugibt. Bezogen auf die tatsächliche Ausgangsverbindung (III) beträgt die Gesamtausbeute 93,7% der Theorie. Das Produkt enthält 0,15 Gewichtsprozent Styrylverunreinigung.

Beispiel 5

Eine 500 ml Flasche wird mit 91,8 g (78 ml, 0,93 Mol) 37- prozentiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, sowie 79,0 g (0,2 Mol) dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin (III), in Form des p-Toluolsulfonatsalzes, gefüllt. Die Flasche wird verschlossen, und das Reaktionsgemisch versetzt man unter Rühren während einer Zeitspanne von 1 Stunde mit 55,8 g 97-prozentiger Schwefelsäure (30,5 ml, 0,57 Mol), wobei man die Temperatur durch äußere Kühlung auf 30 bis 32°C hält. Nach beendeter Schwefelsäurezugabe wird das Reaktionsgemisch erhitzt und 20 Stunden auf 40 bis 46°C gehalten. Aus dem rohen Reaktionsgemisch werden jeweils nach 2, 4 sowie 20 Stunden Proben entnommen. Die Proben werden nach Verdünnen mit Wasser, Einstellen des pH-Wertes mit Ammoniumhydroxid auf pH 3 und anschließendem Verdünnen mit Methanol auf Dünnschichtplatten (Silicagel F-254) aufgetragen und in einem Lösungsmittelsystem von 50 : 50 : 1,5 Aceton : Toluol : Ammoniumhydroxid entwickelt. Die entwickelten Platten zeigen deutlich, daß das dl-3-(β-Chlorphenäthyl)-2- iminothiazolidin-p-toluolsulfonat (IV) bei allen drei Proben das überwiegende Produkt ist. Es ist praktisch kein dl- Tetramisol (VI) und nur sehr wenig nichtumgesetztes dl- 3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin (III) vorhanden.

Eine kleine Menge des Reaktionsgemisches wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird filtriert. Das isolierte Material ist nach Umkristallisieren aus Äthanol identisch mit einer authentischen Probe von dl-(β-Chlorphenäthyl)- 2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat (IV), und zwar sowohl in der Infrarotanalyse als auch im Schmelzpunkt (200-201°C).

Beispiel 6

Eine Labordruckflasche wird mit 92 ml 37prozentiger Chlorwasserstoffsäure gefüllt, worauf man auf 0 bis 5°C abkühlt und ein Gemisch aus 79,0 g (0,2 Mol) dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)- 2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat und 40,4 g (0,69 Mol) Natriumchlorid zugibt. Das Gemisch kühlt man auf 0 bis 5°C und gibt dann 89,2 g 97prozentige Schwefelsäure (0,875 Mol) zu. Die Druckflasche wird verschlossen, und den Inhalt erhitzt man 20 Stunden auf 50°C. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zu einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 250 ml Toluol gegeben. Das Gemisch rührt man bei 20 bis 30°C und gibt zur Einstellung des pH-Wertes auf 6 tropfenweise 50prozentige Natriumhydroxidlösung zu. Das erhaltene Gemisch erhitzt man auf 50 bis 55°C, worauf man rasch 40,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugibt und das Gemisch 2 Stunden bei 50 bis 55°C rührt. Am Ende dieser Zeit werden weitere 100 ml Wasser zugesetzt, worauf man die untere wäßrige Schicht abtrennt und die organische Schicht klärt. Die geklärte organische Schicht wird bei einer Temperatur von unter 40°C mit einer Lösung von iropropanolischem Chlorwasserstoff bis zu dem Punkt behandelt, an dem Kongorot-Testpapier von rot nach blau umschlägt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10°C gekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert und den Filterkuchen mit 100 ml Isopropanol von Umgebungstemperatur wäscht. Das Produkt wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet, und man erhält so 44,4 g (92,5% Ausbeute) dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII). Das Produkt enthält weniger als 0,1% der Styrylverunreinigung (VIII).

Vergleichsbeispiele Beispiel A

Dieses Beispiel zeigt, daß man in Abwesenheit von Schwefelsäure sogar dann eine geringere Ausbeute erhält, wenn man länger chloriert.

Eine Labordruckflasche wird mit 75,0 g Material gefüllt, das 15,5 g Natriumchlorid und 49,2 g reales dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)- 2-iminothiazolidin-hydrochlorid sowie 116 ml 36prozentige Chlorwasserstoffsäure (22° Be) enthält, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 70 Stunden auf 45 bis 47°C. Am Ende dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und genauso wie bei Beispiel 3 aufgearbeitet. Bezogen auf das Ausgangsmaterial beträgt die Ausbeute an dl- 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid 80% der Theorie.

Beispiele B-J

Man arbeitet nach dem aus DE-OS 15 45 568 bekannten Verfahren der nichtwäßrigen Chlorierung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin- hydrochlorid mit Thionylchlorid, und die dabei erhaltenen Ausbeuten sowie die Prozentmengen an Styrylverunreinigung sind in Tabelle I zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen daß das erfindungsgemäße Verfahren zu beachtlich höheren Ausbeuten führt und weit weniger Styrylverunreinigung ergibt als das Thionylchloridverfahren.

Tabelle I

Umwandlung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiaszolidin- hydrochlorid in die Verbindung VII durch Chlorierung mit Thionylchlorid

Zur Verdeutlichung des überraschend fortschrittlichen Ablaufs des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von dl-6- Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und dessen Säureadditionssalzen wurden weitere Vergleichsversuche nach herkömmlichen Methoden durchgeführt, bei denen der erfindungswesentliche Schritt der Chlorierung von dl-3-(b-Hydroxyphenäthyl)- 2-iminothiazolidinhydrochlorid mit Thionylchlorid und Chlorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Zinkchlorid bzw. überschüssiger Chlorwasserstoffsäure bewirkt wurde (analog Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. V/3 (1962), Seiten 830 und 831).

Beispiel K Chlorierung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiozolidin- hydrochlorid mit Thionylchlorid und Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol

Man beschickt einen Kolben mit 372 ml Äthylendichlorid und gibt 178 g (tatsächlich 0,69 Mol) dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)- 2-iminothiazolidin-hydrochlorid zu.

Unter heftigem Rühren tropft man bei 25 bis 35°C 98,5 g (0,828 Mol) Thionylchlorid zu. Nach Beendigung der Thionylchloridzugabe erhitzt man das Gemisch auf 40°C und hält während 1 Stunde bei dieser Temperatur, währenddem Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid freigesetzt werden. Anschließend erhitzt man auf 58°C und gibt 490 ml Wasser zu, um das überschüssige Thionylchlorid zu hydrolysieren. Dann gibt man 72 ml (110 g) einer 50%igen Natriumhydroxidlösung bei 60°C zu, bis der pH-Wert sich bei etwa 8,5 bis 9,5 stabilisiert.

Man zieht die untere Schicht aus dem Produkt und Äthylendichlorid, die etwa 119 g dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazol enthält, ab. Man extrahiert die Lösung in Äthylendichlorid mit einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 2,0. Dann trennt man die untere organische Schicht ab und wäscht die obere wäßrige Schicht, die das Hydrochlorid des dl- 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazols enthält, mit zusätzlichem Äthylendichlorid. Man kühlt die abgezogene wäßrige Lösung auf 5°C ab und gibt unter Rühren bei 5°C eine 50%ige Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH- Wert von etwa 9,0 zu.

Das ausgefällte dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazol wird abfiltriert, worauf man den Filterkuchen mit Wasser wäscht.

Nach dem Trocknen erhält man dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b]thiazol in einer Ausbeute von 85% und das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 84 bis 87°C. Die Analyse des Produkts zeigt, daß es 90,3% dl-6-Phenyl- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und daneben 6,6% 2-Imino-3-trans-styryl-thiazolidin als Verunreinigung (Styrylverunreinigung) enthält.

Beispiel L Chlorierung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin- p-toluolsulfonat mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Zinkchlorid

Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 5,5 g (0,04 Mol) wasserfreiem Zinkchlorid in 4,0 g einer 37%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gibt man 7,9 g (0,02 Mol) dl-2-Imino-3-(hydroxyphenäthyl)-thiazolidin-p-toluolsulfonat. Man rührt die dicke, pastenartige Reaktionsmischung und läßt ihre Temperatur auf 25°C ansteigen. Dann rührt man die Mischung während 18,5 Stunden bei 25°C, wonach man 50 ml Wasser zusetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 6,7 g eines Produkts, dessen IR-Spektrum identisch ist mit dem des Ausgangsmaterials. Weiterhin entspricht auch der Schmelzpunkt von 230 bis 232°C dem den Ausgangsmaterials (230 bis 232°C). Somit wurden bei dieser Umsetzung 85% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen und die über die Differenz ermittelte Produktausbeute beträgt im Maximalfall 15%.

Dieser Versuch läßt ohne weiteres erkennen, daß die Chlorierung von dl-2-Imino-3-(hydroxyphenäthyl)-thiazolidin- p-toluolsulfonat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Zinkchlorid nicht oder nur mit extrem niedriger Ausbeute möglich ist.

Beispiel M Chlorierung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin- hydrochlorid unter Anwendung von überschüssiger Chlorwasserstoffsäure.

Man beschickt ein Laboratoriums-Druckgefäß mit 75,0 g eines Materials, welches 15,5 g Natriumchlorid und 49,2 g dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid enthält, setzt 116 ml einer 36%igen Chlorwasserstoffsäurelösung (22° Be) zu und erhitzt die Mischung während 70 Stunden auf 45 bis 47°C. Nach Ablauf dieser Zeitdauer kühlt man die Reaktionsmischung ab und arbeitet sie nach der in Versuch 2 beschriebenen Verfahrensweise auf. Die Ausbeute an dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1- b]thiazol-hydrochlorid, bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial, beträgt 80% der Theorie.

Dieser Versuch läßt erkennen, daß selbst bei einer verlängerten Chlorierungsreaktion eine geringere Ausbeute erzielt wird, wenn entgegen der beanspruchten Verfahrensweise in Abwesenheit von Schwefelsäure gearbeitet wird.

Aus den obigen Versuchen ist ohne weiteres zu erkennen, daß das erfindungsgemäße Verfahren den herkömmlichen Verfahren zur Chlorierung der gleichen Verbindung unter Verwendung von

(1) Thionylchlorid in Äthylendichlorid,
(2) Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Zinkchlorid oder
(3) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure

erheblich überlegen ist, und zwar sowohl im Hinblick auf die erzielbare Ausbeute als auch im Hinblick auf den Gehalt an der unerwünschten Styrylverunreinigung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b] thiazol und dessen Säureadditionssalzen der Formel VI durch Ersatz der Hydroxylgruppe von dl-3-(β-Hydroxyphenethyl)- 2-iminothiazolidin oder dessen Säureadditionssalzen der Formel III worin HX die Bedeutung Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure besitzt, durch ein Chloratom unter Bildung einer Lösung von dl-3-(β-Chlorphenethyl)- 2-iminothiazolidin der Formel V in diesem sauren Chlorierungsgemisch, Verdünnen des Chlorierungsgemisches mit Wasser, Zusetzen eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Ringschlußbildung bei der Verbindung V durch intramolekulare Abspaltung von Chlorwasserstoffsäure durch Versetzen der sauren Lösung der Verbindung der Formel V mit einem organischen Säurebindemittel bis zu einem pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0 sowie Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 50 bis 55°C und Gewinnung des Produkts der Formel VI aus der mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittelphase oder Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eines ihrer Säureadditionssalze durch Zusatz einer alkoholischen Lösung der entsprechenden wasserfreien Säure der Formel HX der oben angegebenen Bedeutung zu der organischen Lösungsmittelphase, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel III durch Chlor durch Auflösen der Verbindung der Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon in einem Chlorierungsgemisch vornimmt, das aus etwa 36%iger Chlorwasserstoffsäure und mindestens der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die Verbindung III, Schwefelsäure mit einer Konzentration von 94 bis 98% besteht, und diese Lösung bis zur praktischen Beendigung der Chlorierung auf Temperaturen von 10 bis 70°C hält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz der Hydroxylgruppe durch das Chloratom bei Temperaturen zwischen 30 und 50°C über einen Zeitraum von 10 bis 60 Stunden vornimmt.