DE2452995A1 - 11,12-ungesaettigte prostaglandin-verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zur totalsynthese von 11,12-ungesaettigten prostaglandin-verbindungen - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE DR. J¹ :'^v. ι „ i. -","FM. WALTER BEIl Ψ η M₀V. 1974

DR. Jl-'. ■:-- :}. C;-... 'j 7IL

FRAMi;F'!^l AM MAIN -HOCHSF

Unsere Nr. 19 488 Ka/La

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

11,12-Ungesättigte Prostaglandin-Verbindungen, Zwischenprodukte und Verfahren zur Totalsynthese von 11,12-ungesättigten Prostaglandin-Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Totalsynthese von 11,12-ungesättigten Prostaglandin-Verbindungen, d.h. Prostaglandin-Verbindungen des Typs C, Zwischenprodukte und bestimmte neue Prostaglandin-Verbindungen des Typs C, die dabei hergestellt werden.

Bestimmte Prostaglandin-Verbindungen des Typs C und Verfahren zu deren Herstellung wurden in der Literatur bereits offenbart. PGCp wird von R.L. Jones, Brit. J. Pharmacol. ^5 l4i|P - iil5P (1972) und Biochem. Biophys. Acta, 280 (1972), 588-6OI, beschrieben, wobei berichtet wird, daß PGC₂ eine dreifach größere Wirksamkeit als Depressor als seine Vor-

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läufer, die entsprechende PGA_?-Verbindung, und eine 50fach größere Wirksamkeit als die entsprechende PGBp-Verbindung aufweist. Crabbe et al., Tetrahedron Letters Nr. 32, Seiten 3021 - 3022 (1973) berichtete über die Synthese des entsprechenden 9a-Hydroxy-PGCp (9o-,lla-Dihydroxyprosta-5-cis-ll,13-trans-triensäure) und bestimmte der hierin offenbarten Zwischenprodukte.

Jedes der vorstehend genannten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, welche die folgende Struktur besitzt:

COOH

Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1, (1968) und dortigen Literaturhinweis. Ein systematischer Name für Prostansäure ist 7-L(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl3-heptansäure.

Die folgenden Prostaglandine besitzen die folgenden Strukturen:

COOH

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_ "5 —

COOH

\Γ t>H

COOH

OH

H OH

COOH

COOH

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-H-

In den vorstehend angegebenen Formeln so wie in den nachfolgend angegebenen Formeln bezeichnen die gestrichelten Linien am Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, d.h. unter der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Die Hydroxylgruppe der Seitenkette am C-Atom 15, liegt, wenn in den vorstehend angegebenen Formeln und einigen der nachfolgend angegebenen Formeln eine gestrichelte Linie gezeichnet ist, in der S-Konfiguration vor, obgleich ö als Bezeichnung für diese Konfiguration bevorzugt ist. Die Hydroxylgruppe der Seitenkette am C-Atom 15, liegt, wenn wie in einigen der nachfolgend angegebenen Formeln eine dick ausgezeichnete Linie gezeichnet ist, in der R-Konfiguration vor. Diese Konfiguration ist ebenfalls als epi bekannt, obgleich ß als Bezeichnung bevorzugt ist. Vergleiche Nature, 212, 38 (1966), Hamberg, European J. Biochem., 6, 1*»7 (1968) und Weinheimer et al., Tetrahedron Letters *I9» 5185 (1969) und die dortigen Literaturhinweise zur Diskussion der Stereochemie dieser Prostaglandine.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine weisen jeweils mehrere A,j3jFmetriezentren auf. Die Verbindungen können in racemischer (optisch ^aktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven)Formen, d.h. rechtsdrehend oder linksdrehend vorliegen. Wie gezeigt, repräsentieren die vorstehend angegebenen Formeln optisch aktive Verbindungen jeweils mit der gleichen absoluten Konfiguration als optisch aktives Prostaglandin E^

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das aus bestimmten Säugetiergeweben, beispielsweise Vesiculärdrüseiivon Schafen oder menschlichem Samenplasma, erhalten wird. Vergleiche z.B. Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (19-63-), Horton, Experientia, 21, 113 (1965), Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (I968) und die dortigen Literaturhinweise. Das Spiegelbild jeder der vorstehend angegebenen Formeln repräsentiert das andere Enantiomere dieses Prostaglandins. Die racemische Form eines Prostaglandins besteht aus gleichen Mengen von beiden enantiomeren Molekülen. Und zur korrekten Wiedergabe der racemischen Form wird eine der vorstehenden Formeln und das Spiegelbild dieser Formel benötigt. Bequemlichkeitshalber wird bei der nachfolgenden Verwendung der Bezeichnung PGC„ und dergleichen die optisch aktive Form dieses Prostaglandins verstanden, die dieselbe absolute Konfiguration wie PGE₁, das aus Säugetiergeweben erhalten wird, aufweist. Wenn es sich um eine racemische Form eines dieser Prostaglandine handelt, wird das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" vorangestellt.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Totalsynthese von optisch aktiven oder racemischen organischen Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR

0 H OH worin M die Gruppierung » oder χ/ bedeutet, E die

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Gruppierung R₂ OH oder R₂ OH darstellt, wobei R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen mit 1 bis 3 Chloratomen substituierten Phenylrest, einen mit nied.-Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R₁ die Gruppierung

^R3
—υ—ι η« —CH- oder —Cn,-*—c_H«_

bedeuten, wobei R, und R. jeweils ein Wasserstoffatom, ein Pluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, nur dann ein Pluoratom bedeutet, wenn Rl ein Wasserstoffatom oder ein Pluoratom bedeutet, "CH- ein geradkettiger Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen^³-CH_n- eine Valenzbindung oder

x m <ini

einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer Kette zwischen "CH₃- und dem Ring bedeutet und T einen niederen Alkylrest mit 1 bis ty Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR₂ darstellt, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s 0 bis 3 ist, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen. Die bevorzugten Verbindungen mit einer Phenyl terminierten Seitenkette sind jene Verbindungen, worin-C Hp einen Alkylenrest mit einem Kohlenstoffatom (Methylen) bedeutet und jene worin s 0 ist und jene worin s 1 und T ein p-Chloratom bedeutet.

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Die neuen Verbindungen, welche erfindungsgemäß bereitgestellt werden sind racemische und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln:

COOR

la

eooR

CH₂-CH₂-CH₃ Ib

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COOR

ld

COOR

le

worin E, R, R₁, ~^c _n ^H2n~' "~^Cm^H2m' ^{T Und S d}*^{e vorstenend} angegebenen Bedeutungen besitzen, R₁₀ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₁ ein Pluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Ep die Gruppierung

A A

H OJH oder H OH

und E, die Gruppierung

OH oder

OH

bedeuten, wobei R₁ ρ einen niederen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, und die pharmakologisch

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akzeptablen Salze der Verbindungen der Formeln la, Ib, lc, ld und le, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Verbindungen der Formeln la, Ib, lc, ld und le werden von der vorstehend angegebenen Formel I umfaßt und sind für dieselben Zwecke wie die Verbindungen der Formel I nützlich.

Der vorliegend verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, wie den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest und die isomeren Formen derselben, wobei der Methylrest und der Äthylrest bevorzugt und der Methylrest insbesondere bevorzugt wird.

Die neuen PGCρ-Verbindungen der Formel I sind als hypotensive Mittel zur Reduktion des Blutdruckes bei Säugetieren, einschließlich Menschen, besonders in Fällen von essentieller Hypertension nützlich. Für diesen' Zweck und mit besonderem Bezug auf Menschen werden die Verbindungen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 μg/kg Körpergewicht pro Minute, vorzugsweise bei etwa 0,1 bis 5 pg/kg/Min. durch intravenöse Infusion oder in Einzel-oder mehrfacIiFlntravenösen Dosen von etwa 25 bis 500 μg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von der besonderen angewandten neuen PGCp-Verbindung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Schwere des hypertensiven Zustandes abhängt, Die hierin angegebenen Dosen sind besonders für die Verwendung von PGC- selbst oder einem Salz derselben geeignet und für einige der PGCpester und einige der anderen neuen erfindungsgemäßen PGCp-Analoga können etwas höhere Dosen erforderlich sein. Ein .

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geeigneter Dosierungsbereich für diese anderen neuen Verbindungen wird leicht durch Vergleich der Depressor-Wirksamkeit der einzelnen Verbindung mit der von PGC-bei Laboratoriumstieren, z.B. durch die von Weeks et al. oder Horton et al (vgl. vorstehend zitierte Literatur) beschriebenen Verfahren bestimmt.

Die neuen PGC^"-Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I erhöhen den Blutstrom in der Niere von Säugetieren, wodurch das Volumen und der Elektrolytgehalt des Urins zunimmt. Aus diesem Grund sind fliese neuen PGCp-Verbindungen in leitenden Fällen von renaler Disfunktiori, insbesondere jenen, die eine Verstopfung des Nierengefäßbettes (renal vacular bed) umfassen, nützlich. Zum Beispiel sind die PGC₂~Verbindungen nützlich, um Ödem-Erkrankungen, die z.B. aus massiven Oberflächenverbrennungen und bei der Handhabung von Schocks resultieren^zu heilen und zu korrigieren. Für diese Zwecke und mit besonderem Bezug auf Menschen werden die Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion bei einer Dosis im Bereich von 10 bis 1.000 μg/ kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 500 ug / kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion bei einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 20 pg/kg Körpergewicht pro Minute bis der gewünschte Effekt erreicht ist, verabreicht. Nachfolgende Aufrechterhaltungsdosen werden durch intravenöse Injektion oder Infusion oder intramuskuläre oder subkutane Injektion im Gesamtbereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die angegebenen Dosen sind besonders für PGC₂ geeignet.

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Die neuen PGCp-Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I sind bei Säugetieren, einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, wie Hunden und Schweinen zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, wodurch die Bildung von Magen- und Darmgeschwüren vermindert oder vermieden wird und die Heilung solcher bereits im Gastrointestinal- und Duodenaltrakt vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann,brauchbar. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 pg bis 500 μg/kg Körpergewicht pro Minute, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 50 pg/kg/Min. injiziert oder infüsiert oder in einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder oral im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von dem Alter dem Gewicht und dem Zustand _% des Patienten oder Tieres und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, wenn immer es gewünscht wird, zur Inhibierung der Blutplättchen-•Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thrombi bei Säugetieren, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten, nützlich. Beispielsweise sind diese Verbindungen zur Behandlung und Verhütung von Myocardinfärkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosklerose, Arteriösclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ät^ologie mit einem Lipid-tjngleichgewicht oder mit

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Hyperlipidämie assoziiert ist, nützlich. Für diese Zwecke werden die genannten Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt. Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I sind ferner anstelle von Oxitocin zur Einleitung der Wehen bei trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen, sowie beim Menschen bei oder nahe am Geburtszeitpunkt oder bei trächtigen Tieren bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendbar. Für diesen Zweck wird die Verbindung intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 pg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahe bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Föten. Diese Verbindungen sind besonders dann nützlich, wenn eine oder mehrere Wochen nach dem GeburtsZeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder nach 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Ein alternativer Weg der Verabreichung ist die orale Verabreichung.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner zur Regulierung des Empfängniszyklus bei ,ovulierenden weiblichen Säugetieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dergleichen, sowie beim Menschen brauchbar. Unter dem. Ausdruck "ovulierende weibliche Säugetiere" werden solche

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Lebewesen gemeint, welche bereits die zur Ovulation erforderliche Reife haben, jedoch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen zum Beispiel systemisch in einer Dosis im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres, vorteilhafterweise während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menstruation oder kurz zuvor endet, verabreicht. Alternative Wege der Verabreichung sind die intravaginale und intrauterine Verabreichung. Zusätzlich wird durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft die Ausstoßung eines Embryos oder eines Föten bewirkt.

Die PGCp-Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I _% sind wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund ist diese Verbindung in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren, wie Kaninchen und Ratten und bei Menschen nützlich, die zum Verständnis^ zur Vorbeugung, zur Erleichterung und Heilung von Krankheiten^ wie abnormer Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und HypertJyroidismus, führen.

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I sind ebenfalls zur Behandlung von Asthma nützlich. Diese Verbindungen sind beispielsweise brauchbar als Bronchiodilatoren oder als Inhibitoren von Vermittlern^wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen-Antikörper-

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Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen bekämpfen daher Spasmen und sie erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchial-Asthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysem. Für diesen Zweck werden diese Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei in Notfällen die intravenöse Verabreichung bevorzugt ist, durch Inhalierung in Form Aerosolen oder zu vernebelnden Lösungen oder durch Schnupfen in Form von Pulver. Man wendet Dosen von 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein bis 4mal täglich an, wobei die genaue Menge vom Alter, vom Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Für die vorstehend auf geführte Verwendung können diese Prostaglandine vorteilhafterweise mit anderen Anti-Asthmamitte In^ wie Sympath^Sthetika

(IsoproterenoljPhenyle^ jphrin, Ephedrin und dergleichen),

Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteron den (ACTH und Prednisolon) kombiniert werden. Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen für diese Zwecke wird auf die Südafrikanische Patentschrift 68/1055 verwiesen.

Für alle vorstehend angegebenen Zwecke werden die neuen Verbindungen der Formel I in Form der freien Säure,als Ester oder in Form von pharmakologisch akzeptablen Salzen verwendet.

Wenn die Esterform verwendet wird, kann jeder Ester innerhalb des Bereiches der vorstehend für R angegebenen Definition angewandt werden. Im Hinblick auf diese Definition sind Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der

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Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest, Pentylrest, Hexylrest, Heptylrest, Octylrest, Nonylrest, Decylrest, Undecylrest und Dodecylrest und die isomeren Formen derselben, z.B„ Isopropylrest, see.-Butylrest und der 2-Äthylhexylrest. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche älkylsubstituierftea^Jkylreste umfassen, sind der Cyclopropylrest, 2-Methylcyclopropylrest, 2,2-Dimethylcyclopropylrest, 2,3-Diäthylcyclopropylrest, 2-Butylcyclopropylrest, Cyclobutylrest, 2-Methylcyclobutylrest, 3-Propylcyclobutylrest, 2,3,4-Triäthyleyclobutylrest, Cyclopentylrest, 2,2-Dimethylcyclopentylrest, 3-Pentylcyclopentylrest, 3~tert.-Butylcyclopentylrest, Cyclohexylrest, iJ-tert.-Butylcyclohexylrest, 3-Isopropylcyclohexylrest, 2,2-Dimethylcyclohexylrest, Cycloheptylrest, Cyclooctylrest, Cyclononylrest und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzylrest, Phenäthylrest, 1-Phenyläthylrest, 2-Phenylpropylrest, 4-Phenylbutylrest, 3~Phenylbutylrest, 2-(l-Naphthyläthyl)-Rest und der l-(2-Naphthylmethyl)-Rest. Beispiele für Phenylreste, die durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, •o-Chlorpheny1-, 2,4-Dichlorpheny1-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Xthylphenyl-, p-tert Butylphenyl-, 2,5-Dimethylpheny1-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und der 2,4-Dichlor-3-niethylphenylrest.

Von diesen Estern, die innerhalb der für den Rest R angegebenen Definition liegen,ist es bevorzugt, daß die Ester Alkylester mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen sind. Von diesen Alkylresten ist der Methylrest zur optimalen Absorption durch den Körper des Lebewesens besonders bevorzugt. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester sind für verlängerte Wirksamkeit im Körper des 509820/1126

Lebewesens besonders bevorzugt.

Pharmakologisch akzeptable Salze dieser neuen PGCp-Verbindungen, die für die vorstehend beschriebenen Zwecke nützlich sind, sind jene mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium, Amin-Kationen oder quarternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind jene, die von Alkalimetallen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und von Erdalkalimetallen, wie z.B. Magnesium und Calcium abgeleitet sind, obgleich kationische Formen anderer Metalle, wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen ebenso in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind jene, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin,Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und dergleichen, aliphatische cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen enthalten, ebenso wie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und nied.-Alkylderivate derselben, wie z.B. 1-Methylpiperidin, ^-Kthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie Amine, die wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyl-

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äthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l, 3~ propandiol, 2~Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin., Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglycosamin, Ephedrin, Phenylephedrin^ Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quarternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammonium- und dergleichen Kationen.

Zur Erzielung der optimalen Kombination von biologischer Reaktionsspezifität, Wirksamkeit und Dauer der'Wirksamkeit sind bestimmte Verbindungen innerhalb des Umfangs der durch die Formel I angegebenen Verbindungen bevorzugt. Zum Beispiel ist es bevorzugt, daß die Hydroxylgruppe am C-Atom 15 In a-Xonfigurat? vorliegt. Es ist ebenfalls bevorzugt, * daß irgendeine Verzweigung im FL-Rest in der Methyl-terminierten Kette am C-Atom 16 vorliegt. Bevorzugte Verbindungen sind z.B. PGC₃, PGC₂~Methy!ester, 15(S)-15-Methyl-PGC^-methylester, l6,l6-Dimethyl-PGC₃-methylester, 16-Pluor-PGC₂-methylester und dergleichen.

Wie bereits vorstehend diskutiert wurde, werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für intravenöse Injektion oder Infusion sind sterile vrässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet.

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Wenn die verschiedenen erfindungsgemäßen neuen PGCp-Verbindungen, wie nachstehend beschrieben hergestellt, gelagert, formuliert, dispergiert oder verabreicht werden, ist es wichtig, daß sie nicht mit Base in Berührung kommen, daß Lösungen, besonders wässrige Lösungen, die. dieselbe enthalten, bei einem pH-Wert von weniger als etwa 7, vorzugsweise im Bereich von etwa 6 bis 6,5 aufrecht erhalten werden. Eine basische Umgebung führt zu einer wesentlichen und üblicherweise raschen Abnahme der biologischen Aktivität der PGCp-Verbindung. Dieser Aktivitätsverlust findet in einem neutralen oder milden sauren Medium wesentlich langsamer statt. Falls das Lager- oder Dispersionsgefaß aus Glas hergestellt ist, sollte das Gefäß mit Säure, z.B. Essigsäure vor der Verwendung gewaschen werden. Obgleich Salze der PGCp-Verbindungen in fester Form oder in Abwesenheit von Wasser oder anderen polaren Lösungsmitteln geeignet stabil and, sollten Lösungen der Salzform gepuffert werden, so daß der pH-Wert der Lösung unter etwa 7 * liegt. Die Ester dieser PGCp-Verbindungen, besonders der Methylester sind etwas stabiler als die freie Säure oder die Salze und aus diesem Grund stellen diese Ester, besonders die Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und insbesondere die Methyl- und Äthylester bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.

Das erfindungsgemäße Verfahren für die Totalsynthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I (einschließlich Ia-Ie) wird illustrativ durch die folgende Formelfolge dargestellt:

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TABELLE I

CHO

509 820/1126 Il

III IV

(Portsetzung)

TABELLE I (Portsetzung)

COOR

0OR

COOR

COOR

E₂ 509820/1 126

Vl

VII

VIII

IX

worin R, R₁, E und E_ die vorstehend angegebene! Bedeutungen besitzen und E die Gruppierung

H OR₅ oder H OR₅

und Rj-

a) einen Tetrahydropyranylrest,

b) einen TetrahydrofuranyIrest,

c) einen Rest der Formel

R₆-O-C - C-R₉

R₇ R₈

bedeuten, wobei Rg einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Cyeloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R₇ und Rn jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 nied.-Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R₇ und Rn zusammen die Gruppierung -(.CH₂) - oder (CH₂)_b-0-(CH₂) - , worin a 3,4 oder 5, b 1, 2 oder 3 und c 1, 2 oder 3, wobei b + c 2, 3 oder^:4 ist, bedeuten, und R_n ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeuten, oder dj einen SiIylrest der Formel -Si(G), worin G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen mit 1 oder 2 Fluoratomen, Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, und

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TABELLE II

IV a

Via IXa

Xa

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worin R, R^, E und E, die.vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das optisch aktive oder racemische Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II wird gemäß der Tabelle III und Preparation I, die hierin enthalten ist, hergestellt

TABELLE III

0-

OCC₀H₅ Il 0

CH₂OH

CHO

Il

-CHO

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Xl

XII

Il

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
wie in Tabelle I gezeigt wird, wird der gesättigte Aldehyd der Formel II unter Verwendung des Natriumderivates des geeigneten 2-Oxy-alkylphosphonates unter Bildung der
entsprechenden Verbindung der Formel III einer Wittig-Alkylierung unterworfen. Das trans-Enon-Lacton wird
stereosp^ezifisch erhalten. (Vgl. D.H. Wadsworth et al,
J. Org. Chem. 30, 680 (1965). Für die Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-R₁

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, angewandt. Die Phosphonate werden gemäß bekannten Methoden hergestellt und verwendet (siehe Wadsworth et al, Corey et al und Crabbe et al, loc. cit.). Für diesen Zweck, ebenso wie für das Verfahren der Tabelle A,werden die Phosphonate geeigneterweise durch Kondensieren des geeigneten
aliphatischen Säureesters mit Dimethyl-methylphosphonat in Gegenwart von n-Butyllithium erhalten. Für diesen Zweck werden die Säuren der allgemeinen Formel R₁COOH in Form ihrer nied.-Alkylester, vorzugsweise Methyl- oder Äthylester verwendet. Methylester werden z.B. aus den Säuren durch Reaktion mit Diazomethan gebildet. Diese aliphatischen Säuren von verschiedener Kettenlänge mit oder ohne Verzweigung und mit oder ohne Substitution von 1 oder 2 Fluoratomen innerhalb des Umfangs der vorstehend für den Rest R. angegebenen Definition sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Aliphatische Säuren ohne Verzweigung sind Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonan-

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säure, Decansäure und Undecansäure.

Im Falle von Säuren mit Verzweigung sind viele leicht erhältlich, z.B. 2-Methylpropion-, 2-Methylbutter-, 2-Äthylbutter-, 2,2-DimethyIbutter-, 2-Äthy1-2-methyIbutter-, 2,2-Diäthylbutter-, 2-Methylvalerian-, 2-Propylvalerian-, 2,2-Dimethylvalerian-, 2-Methyl-2-propy!valerian-, 2-Methylhexan-, 2-Äthylhexan-, 2-Butylhexan-, 2,2-Dimethylhexan-, 2-Butyl-2-methylhexan-, 2-Methylheptan-, 2-Propylheptan-, 2-Butylheptan- 2,2-Diäthylheptan-, 2-Methyl-2-propylheptan-, 2-Äthyloctan-, 2-Propyloctan-, 2-Äthyl-2-methyloctan-, 2-Äthylnonan-, 2,2-DimethyInonan- und 2-Methyldecansäure. Andere Säuren sind durch in dem Stand der Technik bekannte Verfahren, z.B. Reaktion eines verzweigten Alkylhalogenids mit Natriumcyanid unter Bildung eines Nitrils und nachfolgende Hydrolyse zur Säure erhältlich.

Viele durch Pluor-substituierte Säuren sind leicht verfügbar. Zum Beispiel 2-Pluorbuttersäure, 2,2-Difluorbuttersäure, 2-Pluorvaleriansäure, 2-Fluorhexansäure, 2-Pluorheptansäure, 2-Pluoroctansäure, 2-Pluornonansäure und 2-Pluordecansäure.

Andere Säuren sind durch gemäß dem Stand der Technik bekannte Verfahren verfügbar, z.B. durch Fluorierung von 2-Oxy-aliphatischen Säuren mit Schwefeltetrafluorid unter Bildung von 2,2-Difluorsäuren. Hinsichtlich der Reaktionen von SF₁₁ vgl. Martin et al, J. Org. Chem. 27, 3164,(1962). Hinsichtlich anderer Synthesen für fluorierte Säuren vgl. Henne et al, J. Am. Chem. Soc. 69, 281 (1947). Pur die Pluorierung einer Keton-Funktion mit MoFg-BF, vgl. Mathey

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et al, Tetrahedron 27, 2.965 (1971). Andere Methoden für die Synthese umfassen den Ersatz von Hydroxygruppen durch Pluoratome (vgl. US-PS 3 056 806), Ersatz von Chlor oder Brom durch Fluor-Austausch mit Fluoriden oder Sättigung von Doppelbindungen durch Fluoratome (vgl. Advances in Fluorine Chemistry, M. Stacey et al., Bd. 3, Butterworth und Co., 1963, besonders Seiten I8I-I88).

Säuren, die innerhalb des Umfangs der vorstehend angegebenen Formel liegen, wobei FL einen Rest der Formel

in der -C H -, T und s die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und die zur Herstellung der gewünschten Phosphonate verwendet werden können, sind:

Methyl-2-phenylessigsäure Äthyl-2-(p-chlorphenyl)essigsäure Methyl-2-(o,p-dichlorphenyl)propionsäure Äthyl-2-phenylhexansäure MethyI-3-(p-chlorphenyl)propionsäure Äthyl-3-(a,tt,tt-trifluor-p-tolyl)propionsäure Methyl-2-(m-methoxybenzyl)buttersäure Äthyl-il-pheny !buttersäure Äthyl-4-(p-chlorphenyl)buttersäure Methyl-*l-(p-tolyl)buttersäure Methyl-ⁱ}-(2-chlor-ⁱ}-tolyl)buttersäure Methyl-5-phenylpentansäure Methyl-6-phenylhexansäure Methy1-7-phenylhept ans äure

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Zum Beispiel ergibt Methyl-2-phenylessigsäure Dimethyl-2-oxo-3-phenyIpropylphosphonat, Äthyl-k-(p-chlorphenyl)-buttersäure Dimethy1-2-0x0-5-(p-chlorphenyl)-pentylphosphonat und dergleichen.

Fortsetzend in Tabelle I werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welchen der Substituent FU in dem Rest E ein Wasserstoffatom ist, als Gemisch von α- und ß-Isomeren durch Reduktion von Verbindungen der Formel III erhalten. Für diese Reduktion wird irgendeines der bekannten Keton-Carbony!reduktionsmittel angewandt, welche Ester und Säuregruppen oder Kohlenstoff- Kohlenstoff doppelbindungen, wenn die letztere unerwünscht ist, nicht reduzieren. Beispiele für solche Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, besonders Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, Metäll-trialkoxyborhydride, z.B, Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und, wenn die Reduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung kein Problem darstellt, die Borane,z.B. Diisoamylboran (disiamylborane). Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welchen der Substituent Rp im Rest E einen niederen Alkylrest darstellt, werden durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem nied.-Alkylmagnesiumhalogenid unter Verwendung üblicher Grignard-Reaktionsmethoden als Gemisch von α- und ß-Isomeren erhalten. Die α- und ß-Isomeren werden durch Chromatographie, z.B. Silikagel-Chromatographie oder Flüssigchromatographie unter hohem Druck abgetrennt. Vergleiche z.B." Modem Practice of Liquid Chromatography", J.J. Kirkland, Wiley-Interscience, 1971.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V der Tabelle werden durch Ersatz des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe

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in dem Substituenten E der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wobei der Rest R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch eine blockierende Gruppe R₁- in dem Substituenten E. der Formel V hergestellt. Die Funktion dieser blockierenden Gruppe ist die,den Angriff der Hydroxylgruppe durch nachfolgende Reaktionsmittel, besonders das Oxidationsmittel* zu verhindern. Ein weiteres Erfordernis dieser blokkierenden Gruppe ist, daß sie Jn einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzbar ist.

Wenn die blockierende oder Schutzgruppe der Silylrest der Formel -Si(G), ist, wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV nach in der Technik bekannten Verfahren in ein Silylderivat der Formel V überführt. Vergleiche z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (I968). Die nötigen Sily&erungsmittel für diese Überführungen sind in der Technik bekannt oder werden nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Vergleiche z.B. Post "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (Ι9Ί9). Diese Reagentien werden in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa O⁰C bis 50⁰C angewandt. Beispiele für trisubstituierte Monochlorailane, die für diese Zwecke geeignet sind, umfassen, Chlortriäthylsilan, Chlortriisobutylsilan, Chlort ripheny lsi lan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsilan. Alternativ wird das Chlorsilan mit den entsprechenden Disilazanen verwendet. Beispiele für andere Silylierungsmittel, die zur Bildung der Zwischenprodukte der Formel V geeignet sind, umfassen:

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Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1,1-Triäthyl-N,N-dimethylsilylamin,
NjN-Diisopropyl-l.ljl-trimethylsilylamin, 1,1,1-Tributyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-Dibuty1-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-l,l,l-trimethylsilylamin, N,N,1,1-tetramethy1-1-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-l,l-dimethyl-l-phenylsilylamin ,N,N-Diäthyl-1-methy 1-1, 1-diphe.ny lsilylamin, N,N-Dibuty1-1,1,1-triphenylsilylamin und l-Methyl-Ν,Ν,Ι,Ι-tetraphenylsiIylamin.

Wenn die blockierende Gruppe die Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe ist, wird das geeignete Reagens, z.B. 2,3-Dihydropyran oder 2,3~Dihydrofuran_Jin Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan,verwendet. Das Reagens wird im
Überschuß, vorzugsweise H- bis 1Ofaches der Theorie, verwendet. Die Reaktion wird bei etwa 20 bis 50⁰C durchgeführt.

Wenn die blockierende Gruppe eine Gruppe der Formel

R₆-O-C(R₇)-CHR_QR_g

wie vorstehend definiert, ist, ist das geeignete Reagens ein Vinylather, z.B. Isobutylvinyläther oder irgendein
Vinylather der Formel R₆-O-C(R₇)=CRqR , wobei Rg, R„, R_Q und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte zyklische oder heterozyklische Verbindung, z.B. 1-Cyclohex-l-yl-methylather

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oder iiß-Dihydro-'i-methoxy-SH-pyran

. Vergleiche^.B. Reese et al., J.Am. Chem. Soc., 89,

3366 (I967). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinyläther und ungesättigte Verbindungen sind ähnlich den,'/ vorstehend für Dihydropyran angegebenen Bedingungen.

Das Lactol der vorstehend angegebenen Formel VI (Tabelle I) wird nach Reduktion des geschützten Lactons der Formel V unter Verwendung von z.B. Diisobutylaluminiumhydrid erhalten. Die Reduktion wird vorzugsweise bei etwa -60 bis 70 C durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VU(Tabelle I), bei denen der Rest R ein Wasserstoffatom ist, werden aus den Lactolen der Formel VI durch Wittig-Reaktion unter Verwendung von 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid erhalten. Die Reaktion wird geeigneterweise bei etwa 25°C durchgeführt. Die Phosphoniumverbindung ist in der Technik bekannt und leicht z.B. durch Reaktion von Ί-Brom-n-buttersäure mit Triphenylphosphin erhältlich.

Die freien Säuren der Formel VII (Tabelle I), wobei der Rest R ein Wasserstoffatom ist, werden durch Umsetzen der freien Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff,wie nachfolgend beschrieben, in ihre entsprechenden Ester, wobei R einen Alkylrest bedeutet, überführt.

Die Verbindungen der Formel VII ( Tabelle I), wobei der Rest R entweder ein Wasserstoffatom oder eii^Älkylrestj wie hierin definiert, bedeutet, werden zur Bildung der ent-

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sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ' am Kohlenstoffatom 9 oxidiert. Oxidationsmittel, welche für diese Überführung nützlich sind, sind in der Technik bekannt. Ein wertvolles Reagens für diesen Zweck ist das Jones-Reagens, d.h. angesäuerte Chromsäure (vgl. J.Chem. Soc. 39 (19¹Jo)). Es wird ein leichter Überschuß an Reagens über die Menge, die zur Oxidation-einer der sekundären Hydroxygruppen der Formel VII notwendig ist, verwendet. Für diesen Zweck ist Aceton ein geeignetes Verdünnungsmittel. Reaktionstemperaturen mindestens so niedrig wie 0 C sollten verwendet werden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von --10⁰C bis 50⁰C. Ein besonders wertvolles Reagens für diesen Zweck ist Methylsulfid-N-chlorsuccinimid in Toluol (vgl. E.J. Corey und CU. Kim, J. Org. Chem. 38, 1233, 1973). Für diesen Zweck ist Dichlormethan ein geeignetes Verdünnungsmittel. Reaktionstemperaturen unter 30°C sollten verwendet werden. Bevorzugte Reaktionstempetfaturen liegen im Bereich von -50⁰C bis 10⁰C. Die Oxidation verläuft schnell und ist üblicherweise in etwa 1 bis 2 Stunden vollständig. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VIII wird durch übliche Methoden isoliert.

Beispiele für andere Oxidationsmittel, die für diese Überführung geeignet sind, sind Silbercarbonat an Celit (Chem. Commun. 1102, 1969)» Gemische von Chromtrioxid und Pyridin, J.Am. Chem. Soc. 75, **22 (1953) und Tetrahedron, 1-8, 1351 (1962), t-Butylchromat in Pyridin (Biochem.J. 84, 195 (I962), Gemische von Schwefeltrioxid .in Pyridin und Dimethylsulfoxid (J.Am. Chem. Soc. 89, 5505, 1967), und Gemische von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (J.Am. Chem. Soc. 87, 5661, 1965).

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Bei den Verbindungen der Formel IV in Tabelle II, worin der Substituent R_? im Rest E einen niederen Alkylrest bedeutet, ist es nicht notwendig, den Hydroxysubstituenten mit einer Schutzgruppe zu schützen. Verbindungen der Formel IV, bei denen der Substituent R₂ im Rest E einen niederen Alkylrest bedeutet, sind jene, die durch Reduktion unter Verwendung von z.B. Diisobutylaluminiumhydrid in die Lactole der allgemeinen Formel VI überführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei etwa -60⁰C bis -70⁰C durchgeführt. ^

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IXa werden aus den Lactolen der allgemeinen Formel VIa durch Wittig-Reaktion unter Verwendung von M-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethide, wie hierin zur Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in die Verbindungen der allgemeinen Formel VII beschrieben, erhalten.

Die freien Säuren der Formel IXa (Tabelle II), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Umsetzen der freien

mit.
Säure/z\B. dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff, wie nachfolgend beschrieben, in ihre entsprechenden Ester, wobei der Rest R einen Alkylrest bedeutet, überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IXa (Tabelle II), worin der Rest R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, wie vorstehend definiert, werden unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Xa am Kohlenstoffatom 9 oxidiert. Die Oxidation wird in der vorstehend für die Oxidation der Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel

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VIII beschriebenen Art und Weise durchgeführt.

Bei den Verbindungen der Formel VII', VIII, IX₉ X, IXa und Xa, wird, wenn eine Esterform innerhalb des·vorstehend für den Rest R angegebenen Definition liegenden Bereiches gewünscht wird, die freie Säure durch in der Technik bekannte Verfahren in den gewünschten Ester überführt. Zum Beispiel wird die Veresterung leicht durch Reaktion der freien Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff erreicht. Zum Beispiel werden, wenn Diazomethan verwendet wird, die Methylester hergestellt. Die ähnliche Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan und 1-Diazo-2-äthylhexan»zum Beispiel,ergibt die Äthyl-, Butyl- bzw. 2-Äthylhexylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird durch Vermischen einer Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise < Diäthyläther_;mit dem sauren Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in dem gleichen oder einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, durchgeführt. Nachdem die Veresterung vollständig ist, wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Ester wird gegebenenfalls durch konventionelle Methoden, vorzugsweise durch Chromatographie, gereinigt. Es wird bevorzugt, daß die Berührung des sauren Reaktionsteilnehmers mit dem Diazokohlenwasserstoff

.nötjp; ist nicht länger als zur Bewirkung der gewünschten Veresterung/^ vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten, stattfindet, um unerwünschte molekulare Veränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind in der Technik bekannt oder werden durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt (vgl. z.B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. Bd. 8, Seiten 389-394,

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Ein anderes allgemeineres bekanntes Verfahren zur Veresterung der neuen erfindungsgemäßen PGC-Säuren umfaßt die langsame Neutralisierung der Säure mit leicht weniger als der stöchiometrischen Menge an Triäthylamin, Umsetzen des Aminsalzes mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Isobutylchlorformiat und anschließendes Umsetzen des resultierenden gemischten Anhydrides mit einem Alkohol oder Phenol, entsprechend dem gewünschten Rest R.

Zur Erzielung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX und X werden die Schutzgruppen an den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII und VIII durch Wasserstoff durch Hydrolyse gemäß in der Technik bekannten Verfahren ersetzt. Silylgruppen werden leicht durch Verfahren, die bekannt sind, daß sie zur Überführung von SiIyläthemund Silylesternin Alkohole bzw. Carbonsäuren geeignet sind, entfernt. Vergleiche z.B. Pierce, loc. cit. , besonders Seite 447 dieser Literaturstelle * Ein Gemisch aus Wasser und ausreichender Menge eines mit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels zur Erzielung eines homogenen Hydrolysereaktionsgemisches repräsentiert ein geeignetes Reaktionsmedium. Der Zusatz einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure beschleunigt die Hydrolyse. Die Länge der Zeit, die zur Hydrolyse erforderlich ist, wird teilweise durch die Hydrolysetemperatur bestimmt. Mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol bei 25 C sind üblicherweise mehrere Stunden für die Hydrolyse ausreichend. Bei O⁰C sind üblicherweise mehrere Tage notwendig.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX, X, IXa und Xa, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren in Form der freien Säure hergestellt werden, werden durch Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base - Beispiele derselben entsprechen den

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vorstehend angegebenen Kationen und Aminen - in pharmakologisch akzeptable Salze überführt. Diese Überführungen werden nach einer Vielzahl von Verfahren, die in der Technik als im allgemeinen für die Herstellung von anorganischen, d.h. Metall- oder Ammoniumsalzen, Aminsäureadditionssalzen und quarternären Ammoniumsalzen bekannt sind, durchgeführt. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des besonderen herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es üblicherweise angemessen, die ausgewählte freie Säure in Wasser, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonates, das dem gewünschten organischen Salz entspricht, enthält, zu lösen. Zum Beispiel ergibt die Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Das Abdampfen des Wassers oder der Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels von mäßiger Polarität, z.B. ein niederer Alkanol oder ein niederes Alkanon ergibt das feste anorganische Salz, falls diese Form gewünscht ist.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure der Formel •IX, X, IXa oder Xa in einem geeigneten Lösungsmittel von entweder mäßiger oder geringer Polarität gelöst. Beispiele der ersteren sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Beispiele der letzteren sind Äthyläther und Benzol. Anschließend wird dieser Lösung mindestens eine stöchiometrische Menge des Amins, das dem gewünschten Kation entspricht, zugesetzt. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es üblicherweise in fester Form durch Zusatz eines rrtischbaren Verdünnungsmittels von geringer

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Polarität oder durch Eindampfen erhalten. Falls das Amin relativ flüchtig ist, kann jeder Überschuß leicht durch Abdampfen entfernt werden. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen der weniger¹flüchtigen Amine zu verwenden.

Salze bei denen das Kation ein quarternäres Ammonium ist, werden durch Vermischen der Säure der Formel IX, X, IXa oder Xa mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quarternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschließendes Verdampfen des Wassers hergestellt.

Die nachfolgenden Präparate und Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Die Infrarotspektren wurden an einem Perkin-Elmer-Modell ^21 -Infrarotspektrophotometer aufgezeichnet. Falls nicht anderweitig angegeben, wurden unverdünnte (neat) Proben · verwendet.

Die Massenspektren wurden an einem Atlas CH-ll-Massenspektrometer mit einer TO-4-Quelle (Ionisierungsspannung 70 ev) aufgenommen. ,

Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60D-Spektrophotometer in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard ( feldabwärts) gemessen.

Die Abkürzung THP bedeutet"Tetrahydropyrany Γ.

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Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte und Endprodukte, einschließlich die Zwischenprodukte, selbst wenn sie keine SäurSKefte tragen, werden in Übereinstimmung mit dem vorstehend für die Prostansäure angegebenen Zählsytem gezählt.

Präparat 1

S-Formyl^-hydroxy-Jl-cyclopenten-l-easigsäure-Y-lacton, ungesättigter Aldehyd II ( Tabelle III).

3,6 1 Methylenchlorid und 172 g Pyridin wurden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 10°C gekühlt. Diese Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa Minuten in ¹I Anteilen mit 108 g Chromtrioxid (getrocknet über Phosphorpentoxid) versetzt. Nach dem Zusatz wurde das dunkelbraune Gemisch etwa 15 Minuten bei etwa 15 C gehalten und anschließend über eine Zeitspanne von etwa 40 Minuten auf 20⁰C erwärmt. Der so erhaltene Pyridinehromtrioxidkomplex wurde anschließend schnell mit einem Liter Methylenchlorid, der 50 g (0,18 Mol) 2-Hydroxy-4-benzoxy-S-hydroxymethylcyclopentanessigsäure-Y-lacton (XI) enthielt, behandelt (vgl. US-PS 3 778 *»50).

Die Reaktion wurde durch DünnschichtChromatographie an Silikagelplatten, die mit Äthylacetat entwickelt wurden, beobachtet. In diesem System*hatte der Benzoatalkohol der Formel XI einen Rf-Wert von 0,53, das 2-Hydroxy-ⁱHbenzoxy-5-formyl-cyclopentanessigsäure-Y-lacton (XII) einen Rf-Wert von 0,79 und der ungesättigte Aldehyd (II) einen Rf-Wert von 0,72. Nach 118 Stunden wurde festgestellt, daß die Eliminierung des Benzoates aus der Verbindung der Formel XII vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wurde

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anschließend durch ein Celit-Bett filtriert. Die Rückstände wurden mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigte MethylenchloridlSsung wurde mit η-Salzsäure und 5 tigern Natriumbicarbonat gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Methylenchlorid destilliert. Der Rückstand wurde über 2 kg Silikagel chromatographiert, wobei mit (80-20) Äthylacetat-Cyclohexan eluiert wurde. Die Auftrennung in der Säule wurde durch Dünnschichtchromatographie beobachtet. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und destilliert, wobei 12,95 g (^7 £ige Ausbeute) hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat-Cyclohexan ergaben sehr blassgelbe Kristalle des ungesättigten Aldehyds der Formel II mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76pC, Infrarotabsorptions-Spektren bei 3050, 27MOw, 1775, 1670, I615, 1385, 1190, 1175, 1050, 1025, 1020, 960, 935 und 730 cm ^λ ; λ Ζ" : 229 ταμ (11 750)

lUdX

und 317 m (*J0); NMR (CDCl₃): Peaks bei 2,7-3,2, 3,5-^,0, 5,1-5,4, 6,85-7,05 und 9₃6o6.

Beispiel 1

2-Hydroxy-5-(3-oxo-trans-l-octenyl)-ⁱl-cyclopenten-l-essig säure-Y-lacton, das ungesättigte Keton der Formel III (Tabelle I), wobei der Rest R₁ den Rest der Formel

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH
H

bedeutet.

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*)60 ml Tetrahydrofuran (das durch Hindurchleiten durch eine Säule von· 13X-Molekularsieb und neutralem Aluminiumoxid getrocknet wurde) und 3,2 g 50 SSiges Natriumhydrid, das in öl dispergiert ist, wurden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf etwa 5°C gekühlt. Das Gemisch wurde mit 1^,64 g" Dimethy1-2-oxyheptyl-phpsphonat behandelt und anschließend wurde dieses Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach etwa 2 Stunden wurde das Gemisch auf etwa 0°c gekühlt und mit 5 g des ungesättigten Aldehydes der Formel II, gelöst in 30 ml Benzol, behandelt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte etwa 1,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 6 ml Essigsäure behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat und gesättigter wässriger Kochsalzlösung ausgeschüttelt (partitioned). Die Äthylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde über einem kg Silikagel chromatographiert, wobei mit (50:50) Äthylacetat-Skellysolve B-Hexanen eluiert wurde. Es wurden 500 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen, von denen durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, daß sie das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, wobei 5,08 g (62 5?ige Ausbeute) an kristallinem ungesättigtem Keton der Formel III erhalten wurden. 3 Umkristallisationen aus Cyclohexan ergaben nahezu farblose Kristalle des ungesättigten Ketbns der Formel III mit einem Schmelzpunkt von 80 - 83°C, einer Infrarotabsorption bei 1760, I69O, 1.615, 1590, 1320, 1175, 1O8O,1O45,

1020, 985 und 925 cm'¹; ^λ f,^°^H : 276 mn (21 200); NMR-(CDC1₃)-Peaks bei 3,5-^,0, 5,1-5,5, 5,85-6,H und 7,l-7,65<f.

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Wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet, jedoch das Dimethyl-2-oxoheptylphosphat mit den verschiedenen Phosphonaten, die innerhalb des Umfangs der Formel

0 0

W Il )

liegen, ersetzt, so wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel III (Tabelle I) erhalten.

Die nachfolgenden Umwandlungen sind beispielsweise repräsentativ:

(1) Dimethyl-2-oxo-3-methylheptyl-phosphonat wird in die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R₁ einen Rest der Formel

f 3

C-CH_n-CH_n-CH₀-CH-. j 2 2 2

bedeutet,

(2) Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptyl-phosphonat wird in die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R₁ einen Rest der Formel

f3

—C—CH„—CH- — CH« —CH-» ι 2 2 2 I bedeutet,

CH

(3) Dimethy1-2-0x0-3-fluorheptyl-phosphonat wird in die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R₁ einen Rest der Formel

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- ill - ·

\s on- oxi„ un_o -on,

Λ bedeutet,

Dimethyl-2-oxo-3j3-ⁱdifluorheptyl-phosphonat wird in die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R., einen Rest der Formel

-C-CH_O-CH„-CH.-CH, I ^ ^ 2 J)

bedeutet,

(5) Dimethyl-2-oxobutyl-ⁱl-phenyl-phosphonat wird in die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R₁ einen Rest der Formel

bedeutet,

(6)Dimethyl-2-oxobutyl-¹i-(p-chlorphenyl)-phosphonat wird in die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R₁ einen Rest der Formel

-CH-CH_n <f 7—Cl

* ^{x 7} bedeutet,

(7) Dimethyl-2-oxobutyl-4-(o-methylphenyl)-phosphonat wird irj die optisch aktive Verbindung der Formel III, worin R₁ einen Rest der Formel

-CH₂-CH₂

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bedeutet, überführt.
Beispiel 2

2-Hydroxy-5-L(3s)-3-hydroxy-trans-l-octenyl3-4-cyclopenten-1-essigsäure-Y-lactonCIV) und 2-Hydroxy-5~L(3R)-3-hydroxytrans-l-octenyl^-^-cyclopenfr-^-essigsäure-Y-lacton (IV), der 15a-Alkohol (IV) özw.der 15ß-Alkohol (IV) (Tabelle I), die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin der Rest R. den Rest der Formel

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH,
ι 2 2 2 3

und E im 15a-Alkohol die Gruppierung H OH und E im 15ß-Alkohol die Gruppierung

OH

bedeuten.

7»57 g des ungesättigten Ketons der allgemeinen Formel III (Tabelle I), worin der Rest R. einen Rest der Formel

H -

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH-. ι d ά 2 f>

bedeutet, werden in{l50 ml absolutem Äthanol gelöst und die resultierende Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei etwa 25°C gerührt. Innerhalb etwa einer Stunde wird diese Lösung mit einem Gramm Natriumborhydrid versetzt.

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Nach etwa 1,5 Stunden werden 20 ml von 1 molarem Phosphatpuffer (pH-Wert 6,5) zugesetzt. Das Äthanolgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit MethylenChlorid und 60 ml In Salzsäure ausgeschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 6,74 g eines Öles erhalten wurden, welches über 650 .g Silikagel chromatographiert wurde, wobei mit (40:60) Äthylacetat-Skellysolve-B-Hexanen eluiert wurde. 250 ml Fraktionen wurden aufgefangen. Die Fraktionen, von denen durch DünnschichtChromatographie festgestellt wurde, daß sie den weniger polaren Alkohol enthielten, wurden vereinigt, wobei 1,66 g des entsprechenden 15^a-Alkoholes (IV) erhalten wurden. Die Fraktionen, von denen durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, daß sie den polareren Alkohol enthielten, wurden vereinigt, wobei 0,572 g des entsprechenden 15ß-Alkoholes (IV) erhalten wurden. Die. Mittelfraktionen ergaben ein Gemisch aus den 15^- und 15ß-Alkohplen (IV). Der 15&-Alkohol (IV) zeigte Infrarotabsorption bei 3I30, 1765, 1625W sh, 1355, 1295, II80, 1070, IO3O und 975 cm"¹; ^λ ^°^H : 229sh πμΐ (9 400), 234 ταμ (10,300), 242 mu (7.700), 268sh τημ (1 000) und hoch •auflösendes Massenspektrum: Molekulargewicht 250,1551; der 15ß-Alkohol (IV) zeigte Infrarotabsorption bei •3430, 1765, I625sh, 1355, I29O, 1180, IO7O, 1025 und 975 cm"¹;

ϋο2 ^: 228sh ταμ (10 100), 234 mu (11 000), 242sh mn

Iu el X ·

(7 850) und 268sh mu (626); und hoch auflösendes Massenspektrum: Molekulargewi cht 250,1555.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurden andere Verbindungen der allgemeinen Formel III in ähnlicher Weise zu den entsprechenden 15a- und 15ß-Alkoholen der allgemeinen Formel IV reduziert. Zum Beispiel wurden die in

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Beispiel 1 hergestellten und dort unter 1 bis 7 angegebenen Verbindungen zur Herstellung der folgenden optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet.

(1) Die 15a- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierung

H OH und H OH und R. einen Rest der Formel

-C-CH₀-CH₀-CHp-CH-,

H bedeuten;

(2) die 15a- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierung

3 OH und H OI

H OH und H^ OH und R^ einen Rest der Formel

CH,

I ³

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH, 1 d d 2 }

OH,

bedeuten;

(3) die 15a- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierungen

H OH und H OH und R₁ einen Rest der Formel

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH ι ά d d

H bedeuten; 5Q9820/1

- Z₁₅ -

die 15Ci- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierungen A A

H OH und H OH und R„ einen Rest der Formel

CCH^ CH^CH^CH-,

A

bedeuten;

(5) die 15ci- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierungen A A H OH und H OH und R₁ einen Rest der Formel

-CH^-CH,

2 2 \_y bedeuten;

(6) die 15Ci- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierungen

H OH und H OH und R₁ einen Rest der Formel

-CH₂-CH₂

bedeuten;

(7) die 15a- und 15ß-Alkohole der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierungen A /A

H OH und H OH und R₁ einen Rest der Formel 509820/1126

bedeuten.
Beispiel 3

2-Hydroxy-5~L (3S)-3-hydroxy-3-methy 1-trans-l-octeny I]-¹I-cyclopenten-1-essigsäure-Y-lacton (IV) und 2-Hydroxy-5"" [(3R)-3-hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl3-4-cyclopenten-1-essigsäure-Y-lacton (IV), die 15S-und die 15R-Alkohole der allgemeinen Formel IV (Tabelle I), die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierung

CH, OH und CH, OH und R₁ einen Rest der Formel

-C-CH₀-CH₀-CH₀- CH-χ ι 2 2 2 3

H
bedeuten.

Das vorliegende Beispiel bezieht sich auf Tabelle I. Eine Lösung von 0,2 g der 15-Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R. die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren bei -78⁰C mit 3m Methylmagnesiumbromid in Äther, das tropfenweise zugesetzt wurde, behandelt. Nach

509820/112 6

etwa 2 Stunden Wurden dem Gemisch bei -78 C 10 ml gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und mit Diäthylather und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Gemisch der I5S- und 15R-Alkohole der allgemeinen Formel IV erhalten wurde.

Wurde nach dem Verfahren von Beispiel 3 gearbeitet, so wurden in ähnlicher Weise andere 15-Oxo-Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden 15S- und 15R-Methyl-Verbindüngen der allgemeinen Formel IV überführt. Zum Beispiel wurden die in Beispiel 1 hergestellten und unter 1 bis 7 aufgeführten Verbindungen verwendet, um die Verbindungen herzustellen, die den unter 1 bis 7 von Beispiel 2 angegebenen Verbindungen entsprechen, wobei anstelle des Wasserstoffatoms ein 150·- und 15ß-Methyl-Substituent vorliegt.

In der gleichen Art und Weise werden die anderen 15-Alkyl-Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus den entsprechenden 15-Oxo-Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Einsatz des geeigneten Alkylmagnesiumbromides anstelle von Methylmagnesiumbromidjz.B. Äthylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid und dergleichen hergestellt.

Beispiel 4

2-Hydroxy-5-[(3S)-3-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3-transl-octenyl]-4-cyclopenten-!-essigsäure-Y-lacton, der Tetra-

509820/1126

hydropyranylather der allgemeinen Formel V (vgl. Tabelle I), worin E. die Gruppierung

H OTHP und R. einen Rest der Formel

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH

j d d ά

₀CH₀

bedeuten.

Das vorliegende Beispiel bezieht sich auf Tabelle I. 0,92 g des in Beispiel 2 hergestellten 15^a-Alkohols, die Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin E die Gruppierung

H OH bedeutet und R. die vorstehend im Titel dieses Beispiels angegebene Bedeutung besitzt, wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 3 g Dihydropyran und 0,1 g Pyridinhydrochlorid gelöst. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die Reaktion nach etwa 6 Stunden beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch ein Bett aus Silikagel filtriert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat silikatfrei gewaschen. Die Destillation des Lösungsmittels im Vakuum ergab 1,46 g des Produktes, das als solches für die nächste Stufe eingesetzt wurde und NMR (CDCl₃) Peaks bei 0,88, 1,35, 1^2, 5,63, 6,18 und 6,46^. zeigte.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurden in ähnlicher Weise andere Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IV, worin Rp im Rest E ein Wasserstoffatom bedeutet, repräsentiert werden, zu den entsprechenden Tetrahydropyranylderivaten, z.B. jenen, die in den Beispielen 2 und 3 unter 1-7 angegeben·· wurden, umgewandelt.

509820/1126

I₁₉ _ .

In ähnlicher Weise wurden anstelle des Tetrahydropyranylrestes in Übereinstimmung mit in der Technik bekannten und hierin offenbarten Verfahren andere Schutzgruppen verwendet.

Beispiel 5

9a-Hydroxy-15(S)-Ltetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3-5-cis-ll,13-trans-prostatriensäure, die Verbindung der allgemeinen Formel IV (vgl. Tabelle I), worin R ein Wasserstoffatom, E., die Gruppierung

H OTHP und R. den Rest der Formel

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

bedeuten.

1,46 g des in Beispiel 4 hergestellten Tetrahydropyranyllactons, die Verbindung der allgemeinen Formel V₉ worin E. und Rp die vorstehend im Titel dieses Beispiels angegebene Bedeutung besitzen, wurden in 18 ml Toluol gelöst und die verbleibende Lösung wurde in einem Trockeneis-Methanol-Bad unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Dieses Gemisch wurde in einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten mit 1,4 ml Diisobutylaluminiumhydrxd in 14 ml Toluol versetzt. 30 Minuten nach Vervollständigung des Zusatzes wurden 5₉6 ml Tetrahydrofuran und 2,8 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur und etwa 3-stündigem Rühren wurden die ausgefällten Aluminiumsalze

509820/1126

ab filtriert. Die Peststoffe wurden mit Benzol gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation des Benzols wurden 1,22 g des entsprechenden Lactols der allgemeinen Formel ; Vierhalten.

In einem separaten Reaktionsgefäß wurden 3 ml Dimethylsulfoxid (getrocknet über 13X-Molekularsieb und neutralem Aluminiumoxid) mit 0,58 g 50 /Sigem Natriumhydrid, dispergiert in öl, behandelt. Das Gemisch wurde etwa 1,25 Stunden auf 65 - 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 15 - 20⁰C gekühlt und innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten mit 2,7 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. 15 Minuten nach Zusatz des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromides wurde das Reaktionsgemisch mit 0,490 g des vorstehend beschriebenen Lactols der allgemeinen Formel VI in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxid behandelt. Nach etwa 3,5 Stunden wurde das-Reaktionsgemisch mit 40 ml Benzol behandelt, auf 15°C gekühlt und anschließend mit 2 g Natriumbisulfat in 17 ml Wasser behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die Benzolschicht wurde mit Wasser extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die Benzollösung im Vakuum destilliert, wobei die freie Säure der allgemeinen Formel VII erhalten wurde, die nach bekannten Verfahren, z.B. durch Chromatographie gereinigt wurde und NMR-Peaks (CDCl,) bei 0,87, 1,35, 1,65, 2,22, 2,32, 4,75, 5,62, 6,15 und 6,42 S aufwies.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsmaterials verwendeten Lactons mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel V, z.B. die durch die

509820/1126

Tetrahydropyranyl-Reste geschützten Verbindungen, die in Beispiel ¹J hergestellt wurden, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII worin E. die Gruppierung

H OTHP und R₁ den Rest der Formel

CH,

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH,
,22.23

H .

bedeuten;

(2) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin E₁ die Gruppierung

H OTHP und R, den Rest der Formel

f>3

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH,

bedeute»;

(3) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin E₁ die Gruppierung

M \
9 \ ■ H OTHP und R₁ den Rest der Formel

F
-C-CH₂-CH-CH₂-CH

bedeuten;

509820/1 126

die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin E₁ die Gruppierung

H OTHP und R. den Rest der Formel

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

F bedeuten;

(5) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin E₁ die Gruppierung

H OTHP und R. den Rest der Formel

-CH₂-CH₂-bedeuten;

(6) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin E. die Gruppierung

H OTHP und R„ den Rest der Formel

bedeuten;

7— Cl

509 8 20/1126

(7) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin E₁ die Gruppierung

H OTHP und R„ den Rest der Formel

CH bedeuten.

In der gleichen Art und Weise wurden die entsprechenden 15-nied.-Alkyl-Verbindungen der allgemeinen Formel IXa (vgl. Tabelle II) zum Beispiel ' jene, bei denen der Rest E die Gruppierung

CH, OH bedeutet, aus den entsprechenden 15-nied.-Alkyl-Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin der Substituent R~ im Rest E einen niederen Alkylrest bedeutet, z.B. die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel IXa, worin R ein Wasserstoffatom, E, die Gruppierung

CH, OH und R. den Rest der Formel

-C-CH₉-CH₉-CH₉-CH 1 d d d

H bedeuten, hergestellt.

Beispiel 6

[Methyl-9a-hydroxy-15(S)-£tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3-5-cis-ll,13-trans-prostatrienoaiO (VII), die optisch

5 0 9 8 2 0/1126

_ 54 -

aktive Verbindung der allgemeinen Formel VII (vgl.

H OTHP und FL den Rest der Formel

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH, ι 2 2 2 3

H
bedeuten.

Die vorstehend in Beispiel 5 hergestellte freie Säure wurde in ca 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan behandelt. Die resultierende Lösung wurde anschließend im Vakuum destilliert und der Rückstand wurde über 100 g Silikagel chromatographiert. Die Silikagelsäule wurde mit (30:70) Äthylacetat-Cyclohexan eluiert, wobei ^O ml-Fraktionen aufge- * fangen wurden. Die Fraktionen, welche durch Dünnschichtchromatographie zeigten, daß sie das gewünschte Produkt enthielten,wurden vereinigt, wobei 0,258 g des entsprechenden Methylesters der allgemeinen Formel VII, der NMR Peaks (CDCl₃) bei 0,88, 1,27, 1,65, 2,33, 3,65, 6,10 und 6,35 ο aufwies, erhalten wurden.

Wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 gearbeitet, so wurden andere Verbindungen der allgemeinen Formel VII (vgl. Tabelle I) und der allgemeinen Formel IXa (vgl. Tabelle II), wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet, in ähnlicher Weise zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VII bzw. IXa, wobei R einen Methylrest bedeutet, überführt. Zum Beispiel wurden die freien Säuren, die in Beispiel 5 zusammengestellt sind, zu den entsprechenden Verbindungen, worin der Rest R einen Methylrest bedeutet, umgewandelt.

509820/1126

In der gleichen Art und Weise wurden andere Alkylester der allgemeinen Formeln VII und IXa aus den entsprechenden freien Alkoholen durch Einsatz der ausgewählten Diazoalkane anstelle von Diazomethan hergestellt.

Beispiel 7

LMethyl-9-oxo-15(S)-L(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3~5-cis-ll,13~trans-prostatrienoafc3 (VIII), der Tetrahydropyranylather von PGCp-Methylester, die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII (vgl. Tabelle I)> worin R einen Methylrest, E₁ die Gruppierung

H OTHP , und R₁ den Rest der Formel

. -C-CH₀-CH₀-CH₀-CH-. 1 2 2 2 3

H
bedeuten.

223 mg des in Beispiel 6 hergestellten Hydroxytetrahydropyranyl-methylesters wurden in 6 ml Aceton gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf -20°C gekühlt und innerhalb einer Periode von 6 Minuten mit 0,2 ml 2,67 m Chromtrioxid (Jones-Reagens:30 ml H₂O, 8,7 ml H₃SO₁₁ und 10,3 g CrO,) behandelt. Nach etwa 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 0,3 ml Isopropylalkohol behandelt und weitere 15 Minuten bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit gesättigter Natrxumchloridlösung extrahiert, über Magnesiunl·- sulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 214 mg

509820/1126

eines Rückstandes erhalten wurden, der die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R, E und R. die im Titel dieses Beispiels angegebene Bedeutung besitzen, die einen UV-Peak (At₀O) bei 2JJ¹J nm aufwies, enthielt.

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 wurden andere Verbindungen der allgemeinen Formel VII (vgl. Tabelle I) und der Verbindungen der allgemeinen Formel IXa (vgl. Tabelle II) in ähnlicher Weise zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bzw. Xa oxidiert. Zum Beispiel wurden jene Verbindungen der allgemeinen Formel VII und jene Verbindungen der allgemeinen Formel IXa, die in den Beispielen 5 und 6 hergestellt und zusammengestellt wurden, oxidiert, um die entsprechenden 9~0xc-Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bzw. Xa herzustellen, zum Beispiel:

(1) die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

H OTHP und R_-1 den Rest der Formel

C
ι

-C-CH₀-CH₀-CH₀-CH ι 2 d d

bedeuten;

(2) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

₁ H OTHP und R₁ den Rest der Formel

509820/1126

'3
bedeuten;

f3

C~ GHa ~CH_n ~ CH ^₁ ~ CH j £ d £

CH

(3) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E. die Gruppierung

H "OTHP und R₁ den Rest der Formel

-C-CH^-CH₀-CH₀-CH,

,2223

H
bedeuten;

(4) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

H OTHP und R₁ den Rest der Formel

¹F

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

F
bedeuten;

(5) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

H OTHP und R. den Rest der Formel

-CH₂-CH₂

bedeuten;

-•58 -

(6) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

H OTHP und R₁ den Rest der Formel

bedeuten;

(7) die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

H ^NOTHP und R₁ den Rest der Formel

bedeuten;

(8) 15(S)-15-Methyl-PGC₂, die optisch aktive Verbindung

der allgemeinen Formel XIa, worin R ein Wasserstoffatom, E₁ die Gruppierung

CH, OTHP und R₁ den Rest der Formel

H I

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH

H bedeuten.

509820/1

Beispiel 8

PGC₂_methylester [Methyl-9-oxo-15(S)-hydroxy-5-cis-Il,13-trans-prostatrienoat3, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R einen Methylrest, E₁ die Gruppierung

H OH und R₁ den Rest der Formel

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

H
bedeuten.

214 mg des in Beispiel 7 hergestellten Rückstandes wurden in Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (4,5:2,25 *. 0,75ml) gelöst und die Lösung wurde 2,5 Stunden unter Stickstoff bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Eis und 0,5 m Phosphatpuffer (pH-Wert 6,5) abgeschreckt. Das wässrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde 3mal mit 0,5 m Phosphatpuffer (pH-Wert 6,5) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Destillation des Lösungsmittels im Vakuum wurden 139 mg eines Öls erhalten, welches über 20 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wurde, wobei mit (30:20) Äthylacetat-Cyclohexan eluiert wurde. 5 ml-Fraktionen wurden aufgefangen.

Die Fraktionen, von denen durch DünnschichtChromatographie festgestellt wurde, daß sie das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, wobei 40 mg PGC₂-Methylester erhalten wurden: I.R.-Absorptionsspektrum (CH₂Cl₂) zeigte Absorptionen bei 2.900, 2810, 1720, 145Ow, I38O, 1240,

509820/1126

10*45 cm"¹; UV (At₂O): 229sh, 234 mju; NM Peaks (CDCl,) bei 3,97-4,3S, 5,10-5,50, 5,7 und 6,3<f; hoch auflösendes Massenspektrum ergab 348,2285; und gering auflösendes Massenspektrum bei 41, 43, 55, 67, 71, 79, 81, 99, 109 und 217 Atommasseneinheiten (atomic mass units).

Gemäß dem vorstehend in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurden auf ähnliche Art und Weise andere Tetrahydropyranylather der allgemeinen Formel VII und VIII zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IX bzw. X hydrolysiert-, wobei z.B.

(1) 16-Methyl-PGCp, die Verbindung der allgemeinen Formel X, wobei E die Gruppierung

H OH , R ein Wasserstoffatom und R₁ den Rest der Formel

"C-Cn«—CHp-CH-—CH·»

bedeuten;

(2) 16,16-Dimethyl-PGCp, die Verbindung der allgemeinen Formel X, wobei E die Gruppierung

H OH, R ein Wasserstoffatom und R₁ den Rest der Formel

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

CH₃

bedeuten;

509820/1 126

(3) 16-Fluor-PGCp, die Verbindung der allgemeinen Formel X, wobei E die Gruppierung

A-

H OH, R ein Wasserstoffatom und R. den Rest der Formel

-C-GH₂-CH₂-CH₂-CH

H
bedeuten;

(4) 16,16-Difluor-PGCp, die Verbindung der- allgemeinen Formel X, wobei E die Gruppierung

H OH, R ein Wasserstoffatom und R₁ den Rest der Formel

-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH

bedeuten;

(5) das PGC₂-Analoge der allgemeinen Formel X, worin E die Gruppierung

H OH, R ein Wasserstoffatom und R₁ den Rest der Formel

bedeuten;

(6) das PGCp-Analoge der allgemeinen Formel X, wobei E die Gruppierung

H OH, R ein Wasserstoffatom und R₁ den Rest der Formel

-CH₂-CH₂

bedeuten;

509820/1126

(75 das PGCp-Analoge der allgemeinen Formel X, worin E die Gruppierung

V.

H OH, R ein Wasserstoffatom und R₁ den Rest der Formel

-CH₂-CH₂

bedeuten, hergestellt wurden. Die entsprechenden Alkylester der vorstehend unter 1 bis 7 aufgeführten Verbindungen können in ähnlicher Weise, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R einen Alkylrest, z.B. den Methylrest bedeutet, hergestelt werden. ^l

In der gleichen Art und Weise,wie in Beispiel VIII beschrieben, können die 15-Tetrahydropyranyl-Sßhutzgruppen aus den 9^a-Hydroxy-Verbindungen der allgemeinen Formel VII unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX, die eine freie Hydroxygruppe in der 15-Stellung enthalten, hydrolysiert werden. So wurden jene ent sprechenden, unter 1 bis 8 im vorangehenden Absatz genannten PGC₂-Verbindungen verwendet, um z.B. Methyl-9a,l5(S)-dihydroxy-5-cis-ll,13-trans-prostatrienoat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin R einen Methylrest, E die Gruppierung

H OH und R. den Rest der Formel

H
-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH

bedeuten, zu erhalten.

509820/ 1 1 26

Beispiel 9

Natriumsalz von PGC₂, Natriumsalz von 9-Oxo-15(S)-hydroxy-5-cis-ll,13-trans-prostatriensäure (X)

Eine Lösung von 100 mg PGC₂ (X), d.h. 9-Oxo-15(S)-hydroxy-5-cis-ll,13-trans-prostatriensäure, in 50 ml eines Gemisches aus Wasser und Äthanol (1:1) wurde auf 5°C gekühlt und mit einer äquivalenten Menge 0,1 wässriger Natriumchloridlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz von PGC₂ erhalten wurde.

Wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 gearbeitet, jedoch anstelle von Natriumhydroxid Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniuinhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid verwendet, so wurden die entsprechenden PGC₂-Salze erhalten.

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurden die PGC₂-Verbindungen.der allgemeinen Formel IX, X, IXa und Xa ebenfalls in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- und BenzyltriTnethylammoniumsalze überführt.

509820/1 126

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   CH₂-CH₂-CH₃

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen

   . ..«Mit 7 - 12 Kohlenstoffatomen ...... , _.,

   Aralkyirestr, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist oder einen Phenylrest, der durch nied.-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und E~ die Gruppierungen

   oder H

   bedeuten, oder eine racemische Verbindung dieser Formel und das Spiegelbild derselben.

   2. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ep die Gruppierung

   H OH und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeuten.

   3. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel ~^^^ COOR

   509820/1126

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Qycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen durch nied.-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen- , stoffatomen substituierten Phenylrest, E_ die Gruppierungen

   H W oder H OH. V

   -C Η« - eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer Kette zwischen -CH₃- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom,ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -0R_?, wobei R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen, oder eine racemisehe Verbindung dieser Formel und das Spiegelbild derselben.

   4. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß E_? der Formel die Gruppierung

   H OH und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten*

   5. Verbindung nach Anspruch 4,. dadurch gekennzeichnet, daß der Rest ~C H - den Methylenrest bedeutet.

   509820/1 126

   6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß s der Formel 0 ist.

   7. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   COOR

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist, oder einen durch niederes Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁₀ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁₁ ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, Ep die Gruppierungen

   /V \

   H OH oder H OH

   und ""^c _n ^H2n~ ^e*^nen ge racket ti gen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine racemische Verbindung dieser Formel und das Spiegelbild derselben.

   8. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest E_ der allgemeinen Formel die Gruppierung

   H OH und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

   509820/1 126

   9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest "C_nCHp- ^d^^r ^!gemeinen Formel den Trimethylenrest bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom und R₁₁ ein Fluoratom bedeuten.

   11. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom und R₁₁ den Methylrest bedeuten.

   12. Verbindung nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ und R₁₁ jeweils einen Methylrest bedeuten.

   13. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel 0.

   COOR -R₁

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest,einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist, oder einen durch niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, R₁ einen Rest der allgemeinen Formel

   oder -CH₀-CH₀ 2 m 2m

   ^•«3

   509820/1126

   bedeutet, wobei R, und R₁₄ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Pluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R_ nur dann ein Pluoratom bedeutet, wenn R^ ein Wasserstoffatom oder ein Pluoratom bedeutet. -C H₀ - einen gerad-

   n 2n

   kettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -C H_ - eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen-CH»- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder den Rest der Formel -OR₂* ^wobei ^R? ^e^ⁿ Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis bedeutet, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als den Alkylrest besitzen, und E, eine Gruppierung

   OH oder R₁₂ OH

   wobei R₁₂ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, oder eine racemische Verbindung dieser Formel und das Spiegelbild derselben.

   14. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R der Formel ein Wasser stoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und E, die Gruppierung

   OH

   wobei R₁₂ einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeutet, darstellen.

   509820/1126

   15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   worin -C Hp - den Trimethylenrest darstellt, bedeutet,

   16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R., und R₁. der allgemeinen Formel jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

   17. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R, der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom und Rj, ein Fluoratom bedeuten.

   18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R, der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom und Rn einen Methylrest bedeuten.

   19. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R~ und R₂, der allgemeinen Formel jeweils einen Methylrest bedeuten.

   20. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,, daß R. der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   —CH₀-C H,c— \ 2 m 2m \—

   worin "^c _m ^H2m" ^e^^nen Methyienrest bedeutet, darstellt,

   509820/1 126

   21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß s der allgemeinen Formel 0 bedeutet.

   22. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   COOR

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist oder einen mit niederem Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, R₁ einen Rest der Formel

   TT)₃

   bedeutet, worin R, und R₁. jeweils ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom oder niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R-, nur dann ein Fluoratom ist, wenn R₁. ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom darstellt, der Rest -CH- - einen gerad-

   n dx\

   kettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Rest-C EL - eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Rest -CH-- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-

   509820/1 126

   stoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen TrifluormethyIrest oder einen Rest der Formel -OR,,, worin R~ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeutet, wobei nicht mehr als 2 Reete T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen, und E die Gruppierung

   VV y\

   R₂ ^X0H oder R^ OH

   bedeutet, worin R_? ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben.

   23. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 22* dadurch gekennzeichnet, daß R der allgemeinen. Formel ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und E die Gruppierung

   H OH
   bedeuten.

   24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennezichnet, daß R₁ der Formel einen Rest der Formel

   -^C~^Cn^H2n~^CH3

   worin der Rest-C Hp - den Trimethylenrest darstellt, bedeutet.

   5098 20/1126

   25. Verbindung nach Anspruch 2¹J, dadurch gekennzeichnet, daß R., und R₁. der allgemeinen Formel jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten.

   26. Methyl-9a,15(S)-dihydroxy-5-cis-ll,13-trans-prostatrienoat, als Verbindung nach Anspruch 25> worin R der Formel einen Methylrest bedeutet.

   27. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R, der allgemeinen Formel ein Wasserstoff atom und R₁. ein Fluoratom bedeuten·

   28. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R, der allgemeinen For

   einen Methylrest bedeuten.

   daß R, der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom und

   29. Verbindung nach Anspruch 2¹I, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁. jeweils einen Methylrest bedeuten.

   30. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der allgemeinen Formel den Rest der Formel

   -CH₀-C H- \ ,/ , worin der Rest -CH. - den

   2 m 2m \=±/ m 2m

   Methylenrest darstellt, bedeutet.

   31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß s der allgemeinen Formel Q ist.

   32. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen und E die Gruppierung

   Rp OH , worin Rp einen Methylrest oder einen Äthylrest darstellt, bedeuten.

   5 09820/1126

   - 73 -

   33· Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der allgemeinen Formel den Rest der Formel

   worin der Rest-C H_ - den Trimethylenrest bedeutet,
   darstellt.

   3¹J. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R^ der Formel jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

   35. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R, der For
   atom bedeuten.

   daß R, der Formel ein Wasserst off atom und R₁, ein Fluor-

   36. Verbindung nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel ein Wasserstoffatom und R₁. einen
   Methylrest bedeuten.

   37. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß R, un

   bedeuten.

   daß R, und R₁^ der Formel jeweils einen Methylrest

   38. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R_-, der Formel einen Rest der Formel

   ' ^{worin der Re3t} -°m^H2m- ^einen Methylenrest darstellt, bedeutet.

   509820/1 126

   39. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß s der Formel O ist.

   40. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   worin E die Gruppierung

   OH oder

   OH

   worin R_? ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₁ einen Rest der Formel.

   R.

   -C-C H_9n-CH,
   ι η 2η 3

   oder

   -CH₀-C H_{0 x} 2 m 2m \—

   bedeuten, worin R, und Ru jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei R, nur dann ein Fluoratom ist, wenn Rj. ein Wasserst off atom oder ein Fluoratom bedeutet, der Rest ~^c _n ^Hpn~ ^e*^nen geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Rest ~^c _m ^H ₂m" ^e^^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen dem Rest -CHp- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel

   509820/1 126

   worin R₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen

   ti- 2

   Alkylrest mit- 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als den Alkylrest besitzen, oder eine

   derselben, razemische Verbindung dieser Formel und das Spiegelbild"^

   41. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 40, dadurch ge- * kennzeichnet, daß E die Gruppierung \

   H OH bedeutet.

   42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R. der allgemeinen Formel den Rest der Formel

   -f-°n^H2rf ^CH3.

   worin der Rest -C H_ - den Trimethylenrest darstellt, bedeutet.

   43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R^ der Formel .jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten.

   44. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, "daß R, der Formel ein Wasserstoff atom und Rj. ein Fluoratom bedeuten.

   45.· Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel ei
   Methylrest bedeuten.

   daß R, der Formel ein Wasserstoff atom und Rj. einen

   46. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R_ und R₁. der Formel jeweils ein Wasserst off atom . bedeuten.

   509820/1 126

   daß R. den Rest der Formel

   47. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet,

   ler Ί
   -(T),

   Methylenrest darstellt, bedeutet

   I7 ^{WOrin der Re3fc} "⁰A." ^den

   48. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß s der Formel 0 ist.

   49. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß E der Formel die Gruppierung

   R„ OH , worin Rp einen Methylrest oder einen Äthylrest bedeutet, darstellt.

   50. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R. der allgemeinen Formel den Rest der Formel

   worin der Rest-C HL - den Trimethylenrest darstellt, be deutet .

   51. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁. der Formel jeweils ein Wasserst off atom bedeuten.

   52. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel ein Wasserst off atom und R₁. ein Fluoratom bedeuten.

   509820/1126

   53» Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel eii
   Methylrest bedeuten.

   daß R, der Formel ein Wasserstoffatom und R^ einen

   54. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rj. jeweils einen Methylrest bedeuten.

   55. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   , worin der Rest -C H_n - den Methylenrest darstellt, bedeutet.

   56. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß s der Formel O ist.

   57. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

   COOR

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chlorätomen substituiert ist, oder einen mit niederem Alkyl mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, R₁ einen Rest der Formel

   509820/1 126

   f-^Cn^H2„-°^H3 ^oder

   worin R, und R₁^ jeweils ein Wasserstoff atom, ein Fluor atom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn R₁. ein Wasserstoff atom oder ein Pluoratom bedeutet, der Rest -C H_ - einen geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Rest -CH- - eine Valenzbindung oder eirFiVlkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer Kette zwischen dem Rest -CH_- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom,ein Chloratom, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -0R_, -worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als den Alkylrest besitzen, und E₂ die Gruppierung

   H OH oder H OH

   bedeutet, oder einer racemischen Verbindung dieser Formel oder des Spiegelbildes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   E₁

   5 0 9 8 2 0/1128

   worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und E₁ die Gruppierung

   H ^N0R,_ oder R OR₁- *

   worin R,- eine Schutzgruppe bedeutet* oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid umsetzt und die dabei erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   HO .

   COOH

   ^; I₁

   worin R" und E^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen^oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben .zur Entfernung der Schutzgruppe hydrolysiert, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung entweder vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung der Verbindungen, worin R kein Wasserstoffatom bedeutet, verestert.

   58. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylather ist.

   59. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

   COOR

   Ms*^-

   Il

   E₂ 509820/1126

   en worin R ein Wasserstoffatom, ein/ Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist, oder einen mit niederem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ einen Rest der Formel

   -C-C H₀ -CH, oder -CH₀-C H_

   I η 2n 3 2m 2m

   darstellt, worin R, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R_ nur dann ein Fluoratom ist, wenn R₁. ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom bedeutet, der Rest -C H_ - einen geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Rest "Cj_n ¹¹P_n," eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer Kette zwischen dem Rest-CHp- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, den Trifluormethylrest oder den Rest der Formel -OR-, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als Alkyl haben, und E, die Gruppierung

   H OH oder H OH bedeutet,

   oder einerracemisehen Verbindung dieser Formel oder des Spiegelbildes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß

   509820/1126

   man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   HO

   COOR

   worin R und PL die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und E^ die Gruppierung

   oder H

   worin R₁. eine Schutzgruppe ist, bedeutet, oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben mit einem Oxidationsmittel umsetzt, die dabei erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R, R₁ und E^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben zur Entfernung der Schutzgruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen vor oder nach Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung der Verbindungen, worin R kein Wasseustoffatom bedeutet, verestert.

   509820/1126

   60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylather ist.

   61. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloalky.lrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen PhenylrM^Tmit f bis & . Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist, oder einen mit niederem Alkyl mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ einen Rest der Formel

   -C-C H₀ -CH, oder -CH₀-C **.. η 2n 3 2 m 2m

   bedeutet, worin R, und Ru jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen 'darstellen, wobei R-. nur dann ein Fluorätom ist, wenn R^ ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, der Rest -C Hp - einen geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Rest -C H₂*- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit

   509820/1126

   1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer Kette zwischen dem Rest -CH«- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder den Rest der Formel -ORp, worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeuten» wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylrest besitzen, und E, die Gruppierung

   OH oder R^₂ OH

   worin R₁₂ einen niederen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, oder einer racemischen Verbindung dieser Formel oder des SpiegelbildF-^lerselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive· Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R₁ und E, die vorstehend angegebenen Bedeutungen

   +) * ^
   besitzen, mit ii-Carboxybutylphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene! Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Bildung der Verbindungen, bei denen R kein Wasserstoffatom bedeutet, verestert.

   +) oder eine razemische Verbindung dieser Formel und das Spiegelbild derselben

   5 0 9 8 2 0/1126

   - 81» τ

   62. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der mit 1 bis 3 Chloratomen substituiert ist oder einen mit niederem Alkyl mit 1 bis ty Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, R₁ den Rest der Formel

   CT) ^l3

   -C-C H₀ -CH, oder -CH₀-C H₀ ι η 2n 3. 2 m 2m

   darstellt, worin R, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis ty Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, nur dann ein Fluoratom ist, wenn R₁. ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom bedeutet, der Rest -CH - einen geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Rest -C H- - eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer Kette zwischen dem Rest -CH_- und dem Ring, T einen niederen Alkylrest mit 1 bis ty Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest

   509820/1 126

   2A52995

   oder den Rest der Formel -OR ,worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s 0 bis 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als einen·Alkylrest besitzen, und E., die Gruppierung

   /\ Λ

   R₁₂ OH oder R₁₂ OH ?

   worin R^_? einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt oder einer racemischen Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R₁ und E, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben mit Jj-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid umsetzt, gegebenenfalls die dabei erhalteneoptisch aktive Verbindung der Formel

   COOH

   509820/T126

   worin R₁ und E, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eine racemische Verbindung dieser Formel oder das Spiegelbild derselben mit einem Veresterungsmittel umsetzt und entweder die freie Säure oder die dabei erhaltenen Ester mit einem Oxidationsmittel oxidiert und gegebenenfalls die oxidierte freie Säure unter Bildung von Verbindungen, worin R kein Wasserstoff atom bedeutet, verestert.

   Für: The Upjohn Company

   (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

   509820/1126