DE2461860C2

DE2461860C2 -

Info

Publication number: DE2461860C2
Application number: DE2461860A
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa; Shiro Naruto Tokushima Jp Yoshizaki; Kaoru Tanimura; Shigeharu Tokushima Jp Tamada
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-06-13
Filing date: 1974-12-30
Publication date: 1989-10-26
Also published as: MY8200091A; DE2461860A1; HK19681A; GB1496767A; US3994901A

Description

Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 angegebenen Verbindungen. Sie betrifft auch die Herstellung derselben sowie Arzneimittel, welche diese enthalten.

Die erfindungsgemäßen Carbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (I) haben eine β-Rezeptoren-stimulierende Wirkung und weisen eine hohe Bronchialselektivität auf. Außerdem haben sie gegenüber den bekannten zum Vergleich herange zogenen Verbindungen Isoproterenol und Salbutamol eine wesentlich höhere Halbwertszeit.

Typische Carbostyril-Derivate mit wertvollen pharmakolo gischen Eigenschaften werden in "Journal of Medical Chemistry", Bd. 15, Nr. 3 (1972), Seiten 260 bis 266, JA-OS Nr. 38 789/1971 und C. A., Bd. 62 (1965), 16212e beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind β-Rezeptoren blocker. Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine β-Rezeptoren stimulierende Wirkung auf.

Für die Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften wurden folgende Verbindungen untersucht:

Tabelle I

Bestimmung der Aktivität der β-adrenorezeptorischen Stimulierung

Die stimulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung eines β-adrenergischen Re zeptors einer Meerschweinchen-Trachea folgendermaßen be stimmt.

Die Trachea von männlichen Meerschweinchen des Hartley- Stamms, die von 450 bis 600 g wiegen, wurde freigelegt. Die Spiralenform der Trachea wurde, wie von Constantine (1965) beschrieben, hergestellt und in einem 30-ml-Gewebebad, das Tyrode-Lösung enthielt und bei 60°C gehalten wurde, suspendiert und dann wurde mit 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet. Die Restspannung wurde während der Versuche bei 2 g gehalten. Die Motalität der trachealen Muskel wurde durch isometrische Aufzeichnungen verfolgt, wozu man einen Kraftwandler verwendete.

10^-5 M Phentolamin wurde zu der Badflüssigkeit 30 min vor der Kontraktion mit 10^-5 g/ml Acetylcholin zur Blockierung der α-adrenergischen Rezeptoren zugegeben und die durch die Testverbindungen erhaltene Relaxation, wie in Tabelle I angegeben, wird nach der Kontraktion mit Acetylcholin untersucht. Die Testverbindung wird zu der Badflüssigkeit unter Verwendung des kumulativen Arzneimittelverabreichnungsverfahrens von Van Rossum (1963) zugegeben. Das Ansprechen wird als Prozentgehalt ausgedrückt, bezogen auf das maximale mögliche Ansprechen von jedem Gewebe, das man durch Zugabe einer Dosis von Isoproterenol erhält, durch das eine maximale Rela xation des trachealen Muskels induziert wird. Die PD₂- Werte der Testverbindungen werden für jede Dosis-An sprech-Kurve bestimmt und mit denen von Isoproterenol verglichen.

Die ED₅₀-Werte wurden erhalten, indem die Länge A der Trachea, die mit 10^-5 g/ml Acetylcholin einer Kontrak tionsbehandlung unterworfen war, gemessen wurde. Dann wurde Isoprenalin zur Badlösung gegeben, bis man die maximale Länge der Trachea erhielt und diese Länge B der Trachea wurde bestimmt. Die Konzentration an Iso prenalin, welche die maximale Länge der Trachea ergibt, wird als ED₁₀₀ bewertet, und die ED₅₀-Werte der Test verbindungen wurden bestimmt durch Messen der Konzentration der Testverbindung, welche eine Verlängerung um das ½-fache ergibt.

Aktivität der β-adrenorezeptorischen Stimulierung

Tabelle II

Aus den Ergebnissen der Tabelle II ist erkennbar, daß die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen ED₅₀-Werte besitzen, die kleiner sind als die des Isoproterenols und des Salbutamols, was bedeutet, daß die erfindungsge mäßen Verbindungen bessere β-adrenergisch stimulierende Mittel sind als die letzteren Verbindungen.

Ein Bronchodilator soll nur eine den Bronchus erweiternde Wirkung haben, aber keine oder möglichst geringe Wirkung auf andere Organe, insbesondere das Herz, erzielen. Ein idealer Bronchodilator ist ein solcher, der nur die β-Rezeptoren des Bronchus stimmuliert, ohne jegliche Einwirkung auf die β-Rezeptoren des Herzes.

Es ist bekannt, daß man β-Rezeptoren in zwei Unterklassen, nämlich β₁ und β₂ unterteilen kann. Dabei nimmt man an, daß im Herzmuskel der β₁-Rezeptor überwiegt, und daß im Bron chialmuskel und in den Venen der β₂-Rezeptor überwiegt.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt nun darin, daß diese als β-Rezeptoren stimmulierend wirken, und zwar selektiv auf den β₂-Rezeptortyp.

Zur Untersuchung der Nebenwirkungen der Testverbindungen, die in Tabelle I angegeben sind, wird die ED₃₀, die den Einfluß auf die Atria anzeigt, der entsprechenden Ver bindungen unter Verwendung von Meerschweinchen-Atria folgendermaßen bestimmt:

Rechte Atria werden aus männlichen Meerschweinchen des Hartley-Stammes, die 450 bis 600 g wiegen, freigelegt und in 30 ml Gewebebad, das Lock-Lösung enthält und bei 36°C gehalten wird, suspendiert. Dann wird mit 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet. Die spontane Kontraktionsrate wird aus isometrischen Aufzeichnungen unter Verwendung von Kraftwandlern (San-ei Sokki, Typ 45072) erhalten. Die Restspannung wird bei jeder Atria bei 0,5 g gehalten. Die in Tabelle I aufgeführten Testverbindungen werden zu der Badflüssigkeit in Form einzelner Dosen für jedes Ansprechen zugegeben.

Die wirksamen Dosen (ED₃₀-Werte) der Testverbindungen, die eine 30 Schläge/min-Erhöhung in der kontraktilen Rate induzieren, werden bestimmt und mit denen von Iso proterenol verglichen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III

Aus den Ergebnissen von Tabelle III ist klar, daß die Nebenwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich geringer ist als die von Isoproterenol, und zwar um ungefähr 1/20 bis ungefähr 1/50.

Die aktute Toxizität der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen 1 bis 6 wird auf gleiche Weise wie in dem Ver gleichsbeispiel der vorliegenden Anmeldung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.

Die Toxizitätswerte wurden an Ratten (dd-Stamm) fest gestellt.

Probe
LD₅₀ (iv. mg/kg)
Verbindung 1\|82 (72-92)
Verbindung 2	101
Verbindung 3	126
Verbindung 4	98
Verbindung 5	114
Verbindung 6	96
Verbindung 7	112,5
Verbindung 8	57,1

Aus den Ergebnissen der Tabelle IV ist erkennbar, daß die LD₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen gleich sind wie die von Isoproterenol und Salbutamol.

Aus den Ergebnissen der Tabellen I bis IV geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich geringere Nebenwirkungen zeigen als die bekannten Verbindungen, eine gute β-adrenergische Stimulierungsaktivität besitzen und daß die Toxizität im wesentlichen gleich ist wie bei den bekannten Verbindungen.

Die Bronchialselektivität wird durch das Verhältnis von bronchodilatatorischer Aktivität zu der Nebenwirkung (Erhöhung der Herzschläge) bestimmt. Die Bronchialselek tivität ist somit durch

definiert. Je größer dieses Verhältnis ist, um so selek tiver ist die Verbindung.

Für die Verbindungen der Tabelle I ergeben sich damit folgende Daten für die Bronchialselektivität:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gegenüber Isoproterenol eine erheblich verbesserte Bronchial selektivität auf. So zeigt die Verbindung Nr. 5 in Tabelle I, d. h. 5-{2-[1-Hydroxy-2-(β-phenethylamino)] butyl}-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, eine Bronchial selektivität von 4,8 auf, was bedeutet, daß diese Bron chialselektivität etwa 48mal höher ist als die von Isoproterenol. Tabelle II zeigt weiterhin, daß die bronchodilatatorische Aktivität der Verbindung 5 190 beträgt gegenüber 32 von Salbutamol, daß sie also ca. 6mal höher ist als bei der Vergleichsverbindung.

Von Bedeutung für die pharmakologische Wirksamkeit ist auch die Zeit, während welcher die Wirksamkeit einer pharmakologisch wirksamen Verbindung nach der Verab reichung anhält. Diese wird durch die Halbwertszeit (t½) angegeben. Diese Halbwertszeit ist der Zeitraum, während welchem die Aktivität noch bis zur Hälfte ge genüber der höchsten Aktivität beibehalten wird.

Die Bestimmung der Halbwertszeit erfolgte in vivo unter Messung des Atemwiderstandes an Katzen gemäß der Methode Diamond L.; Arch. Int. Pharmacodyn., 1967, 168, Nr. 1, Seiten 239-250. Zunächst wurde eine Erhöhung des pulmonaren Widerstandes um 200 bis 400% duch Infusion von 5-Hydroxy tryptamin (20 bis 40 µg/kg^-1 min^-1, i. v.) bewirkt. Nachdem sich die Wirkung stabilisiert hatte, wurde die Testverbindung kumulativ durch eine Kanüle in die femorale Vene injiziert.

Die Dosen wurden so gewählt, daß man für jede Testver bindung den gleichen Spitzenwert erhielt. Zwar ist die Halbwertszeit (t½) von der Dosis der Verbindung abhängig, jedoch können die gemessenen Werte miteinander verglichen werden, ohne die Dosisabhängigkeit zu berücksichtigen, weil die Halbwertszeiten jeweils auf der gleichen Basis bestimmt wurden, nämlich wie lange die pharmakologische Wirkung nach einem Spitzenwert beibehalten wird, bis die Hälfte dieses Spitzenwertes noch vorliegt.

Testverbindung
Halbwertzeit (t½) (min)
Verbindung 1
mehr als 60
Verbindung 3	mehr als 60
Verbindung 5	mehr als 60
Verbindung 6	mehr als 60
Verbindung 7	2,5 bis 4,5
Verbindung 8	15 bis 30

Diese Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine längere Wirkungsdauer aufweisen im Vergleich zu Iso proterenol und Salbutamol. Bei der Verwendung als Broncho dilatoren haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Selektivität in bezug auf die Bronchien und weisen nur eine niedrige Wirkung auf das Herz auf. Sie haben weiterhin eine lange Wirkungsdauer, was wiederum wichtig ist sowohl bei einer propylaktischen Anwendung, als auch bei einer Therapie; denn die erfindungsgemäßen Verbindungen müssen weniger oft eingenommen werden.

Die als Ausgangsverbindung verwendeten 3,4-Dihydrocarbo styrile der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindungen, die sich bei spielsweise nach dem von J. D. Loudon und J. Ogg, J. Chem. Soc., 1955, S. 739, oder nach dem von F. Mayer et al., Berichte der dtsch. schem. Ges., Bd. 60 (1927), S. 858, be schriebenen Verfahren herstellen lassen.

Beispiele für die verfahrensgemäß eingesetzten α-Halogenfettsäurehalogenide der allgemeinen Formel V sind beispielsweise α-Chlorpropionylchlorid, α-Brom propionylchlorid, a-Chlorbutyrylchlorid, α-Brombutyryl chlorid und α-Brombutyrylbromid. Bevorzugt werden α-Chlorpropionylchlorid und α-Chlorbutyrylchlorid. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit der Verbindung der allgemeinen Formel V ist eine sogenannte Friedel-Crafts-Acylierung.

Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinntetra chlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid. Bevorzugt wird Aluminiumchlorid. Der Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung verläuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels, sie wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs mittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Diethylether und Dioxan. Bevorzugt wird Schwefelkohlenstoff. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis 20, vorzugs weise 2 bis 10 Volumenteile pro Volumenteil der Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Im allgemeinen wird die Friedel-Crafts-Acylierung mit mindestens äquimolaren Mengen des α-Halogenfettsäure halogenids der allgemeinen Formel V durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Verbindung in einer Menge von 2 bis 20 Mol, insbe sondere 2 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) bis 150°C. Vorzugsweise wird sie bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 80°C durchge führt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt sie 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Spezielle Beispiele für die Amine der allgemeinen Formel III sind Alkylamine, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sek.-Butylamin, tert.-Butylamin und Phenethylamin.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der allgemeinen Formel III kann in Abwesenheit eines Lö sungsmittels durchgeführt werden, weil das Amin selbst als Lö sungsmittel wirkt. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ehter, wie Dioxan und Diethylether, Ester, wie Ethylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Nitrile, wie Acetonitril. Ethanol und Isopropanol werden bevorzugt. Im allgemeinen wird das Amin in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allge meinen Formel IV bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei Tem peraturen von 40 bis 100°C, und bei Drücken von Atmosphären druck bis 10 bar eingesetzt. Bei der Durchführung der Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels wird das Amin in großem Überschuß über die Verbindung der allgemeinen Formel IV ver wendet.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit üblichen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, wie Palladiummohr, Palladium auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Platinschwarz oder Platin oxid, durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel wird in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol, pro Mol der Ver bindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel unter Kühlung bei Atmosphärendruck und bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, durchgeführt. Bei Verwendung von Natriumborhydrid wird als Lö sungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, verwendet, während bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise ein nicht wäßriges Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, in wasserfreier Form eingesetzt wird.

Zur katalytischen Hydrierung kann der Hydrierungskatalysator in einer Menge von 0,05 Mol bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt werden. Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, in Wasserstoffatmosphäre und bei Drücken von Atmosphärendruck bis 100 bar, vorzugsweise von Atmosphärendruck bis 50 bar, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, unter Schütteln des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei der katalytischen Hydrierung bei Atmosphärendruck wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb 50°C und bei der Druckhydrierung bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren Salze bilden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol mit mindestens einer äquimolaren Menge der Säure. Besonders bevorzugte Verbindungen sind neben den Basen deren Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleate, Fumarate und Oxalate.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungs gemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

1,0 g 5-(α-Isopropylaminobutyryl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocar bostyril werden mit 20 ml Ethanol und 0,05 g Platinoxid ver setzt und 10 Stunden bei einer Temperatur von 60°C und einem Wasserstoffdurck von 2 bar hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g 5-(1-Hydroxy-3-isopropylamino)-butyl- 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 196 bis 198°C.

Beispiel 2

A. 8 g 8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 17,1 g α-Brompropionylchlorid, 27 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 8 ml Nitrobenzol versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde auf 50 bis 60°C erhitzt und danach in 200 ml Eiswasser eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 11,5 g 5-(α-Brompropionyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril vom F. 154 bis 155°C.
B. Eine Suspension von 2 g der in Stufe A. hergestellten Ver bindung in 50 ml Isopropanol wird mit 5 g Isopropylamin ver setzt und 2 Stunden auf 60°C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 5 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salz säure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit einem Ge misch von Aceton und Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g weißes, amorphes 5-(α-Isopropylamino propionyl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid dihydrat vom F. 172 bis 174°C (Zersetzung).
C. Eine Lösung von 1,5 g der gemäß B. hergestellten Ver bindung in 15 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 140°C unter Rückfluß erhitzt. Danachwird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Sodann wird das Produkt aus einem Gemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5-(α-Isopropylaminopropionyl)-8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril-hydrobromid vom F. 223 bis 226°C (Zersetzung).
D. 1,0 g der freien Base der gemäß C. hergestellten Ver bindung wird in 50 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 0,3 g Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemsich mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und in Ethanol gelöst. In die Ethanollösung wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 5-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril-hydrochlorid-hemihydrat vom F. 211 bis 213°C.

Beispiel 3 (1)

A. Eine Suspension von 5 g der in Beispiel 2A hergestellten Ver bindung in 50 ml Isopropanol wird mit 10 g tert.-Butylamin versetzt und 15 Stunden auf 60°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 10 ml Isopropanol versetzt. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Diethylether versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g farbloses, amorphes 5-(α-tert.-Butylaminopropionyl)-8-methoxy-3,4-di hydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 207 bis 210°C (Zersetzung).
B. Eine Lösung von 1 g der in Stufe A. hergestellten freien Base in 15 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 140 bis 150°C unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch einge dampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Danach wird das Produkt aus einem Gemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert. Aus beute 0,7 g 5-(α-tert.-Butylaminopropionyl)-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril-hydrobromid-monohydrat vom F. 224 bis 227°C (Zersetzung).
C. 1,0 g des Hydrobromids der gemäß Stufe B. hergestellten Verbin dung wird mit 50 ml Wasser und 0,2 g Palladiumschwarz ver setzt und 20 Stunden bei 60°C in Wasserstoffatmosphäre hy driert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator ab filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,75 g 5-(l-Hy droxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo styril-hydrobromid-monohydrat vom F. 198 bis 199°C (Zer setzung).

Beispiel 3 (2)

1,5 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-methoxy-3,4- dihydrocarbostyril werden mit 15 ml 47prozentiger Bromwasser stoffsäure versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Produkt zur Kristallisation zu bringen. Die Kristalle werden aus einem Ge misch von Ethanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril-hydrobromid-monohydrat vom F. 198 bis 199°C (Zersetzung).

Beispiel 4

0,5 g 5-(α-sek.-Butylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyril werden mit 15 ml Ethanol und 0,0025 g Palladiummohr versetzt und 15 Stunden bei 80°C und einem Wasserstoffdruck von 50 at unter Schütteln hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,45 g 5-(1-Hydroxy-2-sek.-butylamino)-butyl-8-hy droxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 205 bis 207°C.

Beispiele 5 und 6

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3(2) werden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 8-Methoxyverbindungen hergestellt:

5-[1-Hydroxy-2-(2-phenethylamino)]-butyl-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril-hydrochlorid vom F. 127 bis 129°C (Zerset zung); und
5-(1-Hydroxy-2-ethylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbo styril-hydrochlorid vom F. 213 bis 214,5°C (Zersetzung).

Beispiel 7

A. 5 g 8-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 26,4 g α-Brombutyrylbromid, 17,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 5 ml Nitrobenzol versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren auf 50 bis 60°C erhitzt und sodann in 100 ml Eiswasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 5 g 5-(a-Brombutyryl)-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril vom F. 151 bis 152°C.
B. Eine Suspension von 3 g der gemäß A. hergestellten Ver bindung in 50 ml Isopropanol wird mit 9 g tert.-Butylamin ver setzt und 19 Stunden auf 60°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 5 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die ent standene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Diethylether versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Aus beute 1,6 g farbloses, amorphes 5-(α-tert.-Butylaminobutyryl)- 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-monohydrat vom F. 160 bis 162°C (Zersetzung).
C. Eine Lösung von 1,5 g der freien Base der gemäß B. her gestellten Verbindung in 47prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 19 Stunden bei einer Badtemperatur von 140 bis 150°C unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch ein gedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt, um das Pro dukt zur Kristallisation zu bringen. Sodann wird das Produkt aus einem Gemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g 5-(α-tert.-Butylaminobutyryl)-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril-hydrobromid-dihydrat vom F. 144 bis 146°C (Zersetzung).
D. 1,0 g des Hydrobromids der gemäß C. hergestellten Verbindung wird mit 50 ml Wasser und 0,2 g Palladiummohr versetzt und 10 Tage bei 80°C in Wasserstoffatmosphäre hy driert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5-(1-Hydroxy-2- tert.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydro bromid als Ethanolsolvat vom F. 164 bis 166°C (Zersetzung).

Beispiel 8

1,0 g 5-(α-tert.-Butylaminobutyryl)-8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril-hydrobromid werden mit 50 ml Wasser und 0,2 g Palladiummohr versetzt und 10 Tage bei 80°C in Wasserstoff atmosphäre hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Ka talysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,7 g 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril-hydrobromid als Ethanolsolvat vom F. 164 bis 166°C (Zersetzung).

Claims

1. 5-[1-Hydroxy-2-(substituierte-amino)]-alkyl-8- hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (I) in der R¹ die Methyl- oder Ethylgruppe und R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenethylrest bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

2. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril.

3. 5-(1-Hydroxy-2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril.

4. 5-(1-Hydroxy-2-tert.-butylamino)-propyl-8-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril.

5. 5-(1-Hydroxy-2-ethylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-dihydro carbostyril.

6. 5-[1-Hydroxy-2-(2-phenethylamino)-butyl]-8-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril.

7. 5-(1-Hydroxy-2-sec.-butylamino)-butyl-8-hydroxy-3,4-di hydrocarbostyril.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril der Formel VI mit einem α-Halogenfettsäurehalogenid der allgemeinen Formel V in der R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X und X′ ein Halogenatom darstellen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt,
(b) das entstandene 5-(α-Halogenalkanoyl)-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel IV in der R¹ und X die vorstehende Bedeutung haben mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIR²-NH₂ (III)in der R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und
(c) das entstandene 5-Aminoalkanoyl-8-hydroxy-3,4- dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel II in der R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem Reduktions mittel reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.