DE2506209C2 - Verwendung von N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxy-isophtalamid zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation - Google Patents

Verwendung von N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxy-isophtalamid zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation

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DE2506209C2
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Renato Florenz/Firenze Selleri
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

■N
CO-NH-H2C-
OCH3
Molekulargewicht: 376,4
w Ν,Ν'-Bis (3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamid kann nach zwei Methoden aus 4-Methoxy-isophthalsäure hergestellt werden.
Methode A
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflußkühler mit einem Silicagel-Rohr und einem Scheidetrichter ausgestattet ist, gibt man 4,7 g (0,02 Mol) 4-Methoxy-isophthalsäure-Dichlorid (mg: 233,061), gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, und gibt dann 4,75 g (0,044 Mol) 3-Aminomethylpyrridin (3-Picolylamin), gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, zu. Bezogen auf das Säurechlorid verwendet man einen geringen Überschuß an Base. Zu der im Kolben gebildeten Suspension tropft man durch den Scheidetrichter 4,4 g(0,04<? Mol) Triethylamin, in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu.
Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Mischung unter kontinuierlichem Rühren 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Der Überschuß an Tetrahydrofuran wird unter Vakuum abdestüiiert. Den Rückstand nimmt man mit einem Überschuß einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO3 auf, filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Wasser, kristallisiert aus Äthanol und kristallisiert aus Benzol um. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt I24°C.
Methode B
Man gibt in einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflußkühler mit einem Silicagel· Rohr und einem Scheidetrichter versehen ist, 9,5 g 3-Picolylamin, gelöst in 50 mi Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung werden 4,7 g (0.02 Mol) 4-Methoxy-isophthalsäure-DichIorid, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise durch den Scheidetrichter zugegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Mischung 16 Stunden |i (ö unter kontinuierlichem Rühren am Rückfluß gehalten. Bei Beendigung dieser Reaktion wird der Inhalt des KoI- j| bens in einen Überschuß einer gesättigten, wäßrigen Lösung von NaHCO, gegossen. Nach einiger Zeit trennt sich ein kristallines Produkt ab, das nacheinander filtriert und aus Benzol kristallisiert wird. Der Schmelzpunkt | der Substanz beträgt 124°C. t
Analyse C2IH20N4O3:
gefunden (%) C 67,19 H 6,14 N 14,68 berechnet C 67,01 H 5,36 N 14,88
Es wurde gefunden, daß Ν,Ν'-Bis (3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamid die Blutplättchenaggregation inhibiert. Diese Verbindung ist deshalb auf dem pharmazeutischen und therapeutischen Gebiet brauchbar. Diese Aktivität wurde in vitro und in vivo durch das Bom'sche Aggregometer untersucht, eine Vorrichtung, die den Grad der Inhibierung zu untersuchen gestattet.
1) Aggregations-Inhibierungs-Aktivität in vitro
Kaninchen, die man 12 Stunden mit Wasser ad libitum fasten ließ, wurden mit 20% Äthyluretan anästhesiert, das intraperitoneal in einer Dosierung von 0,6 ml/100 g Körpergewicht injiziert wurde. Ihr Blut wurde aus der Halsschlagader entnommen und mit 3,8% Natriumeitrat in einem Verhältnis von 9 : 1 aufgenommen und is anschließend 15 Minuten bei 1000 U.p.M. zentrifugiert. Hierbei wurde ein an Blutplättchen reiches Plasma erhalten, das nachfolgend als PRP bezeichnet wird.
Ein Teil dieses Plasmas wurde weitere 10 Minuten bei 8000 U. p. M. zentrifugiert, wobei ein an Blutplättchen armes Plasma erhalten wurde (das nachfolgend als PPP bezeichnet wird).
Das in einer 1 n-HCl-Lösung (oder in einer stöchiometrischen Fumarsäurelösung) gelöste N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxy-isophtfealamid, das mit Phosphaten bei pH 7.4 gepuffert wurde, wurde bei verschiedenen Konzentrationen im Verhältnis von 0,1 : 1,0, bezogen auf das Plasma, zum PRP zugesetzt und 30 Minuten in einem Wasserbad von 37°C inkubiert. 1,0 ml des so behandelten PRP wurden in den Behälter des Born'schen Aggregometers (Nulleinstellung mit PPP durchgeführt) eingegeben. Die Aggregation der Blutplättchen wurde durch eine Konzentration von 10"2M des ADP-Dinatriumsalzes hervorgerufen.
Die Aktivität wird als Inhibierung der Aggregationskurve, die mit demselben Kontrollplasma erhalten wurde (30 Minuten in einem Wasserbad bti 37°C nach Zugabe von 0,1 ml physiologischer Salzlösung pro mi Plasma inkubiert), bestimmt, uer Wert der Kontrolle wurde gleich 100 gesetzt.
2) Aggregationsinhibierende Aktivität in vivo
Kaninchen, die man mit Wasser ae libitum 12 Stunden fasten ließ, wurden mit 20% Äthyluretan anästhesiert, das intraperitoneai in einer Dosierung von 0,6 ml/100 g Körpergewicht injiziert wurde. Das Blut wurde vor (Kontrolle) und 1 Stunde 30 Minuten ach der intraperitonealen Injektion von N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxyisophthalamid bei Dosen von 25, 50, 100 und 200 mg/kg Körpergewicht aus der Halsschlagader entfernt. Die Blutproben wurden mit 3,8% Natriumeitrat im Verhältnis 9: 1 aufgenommen und anschließend bei 1000U.p.M. 15 Minuten zentrifugiert.
Die aggregationsinhibierende Aktivität wird gemäß der bereits oben beim in-vitro-Test beschriebenen Methode direkt aus den verschiedenen behandelten Plasmen nach ihrer Zentrifugierung bestimme.
Die Bestätigung der in-vivo-inhibierenden Wirkung der Verbindung auf die Blutplättchenaggregation wurde erhalten, indem man die Verbindung intramuskulär an Meerschweinchen in einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht injizierte und ebenfalls freiwillige Versuchspersonen per os mit einer Dosis von 12 mg/kg Körpergewicht behandelte, wobei man dieselbe Bestimmungsmethode verwendete.
Ergebnisse Die durchgeführten Untersuchungen zeigen folgendes:
Zur Bestimmung der in-vitro-inhibierenden Wirkung von N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamid im Kaninchenplasma wurde diejenige Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung der Blutplättchenaggregation (IC50) bewirkt, mit Hilfe der »probit«-Analyse bestimmt. Die molare Konzentration an der untersuchten Verbindung, die zu einer 50%igen Inhibierung der Blutplättchenaggregation führt, wurde mit 5,2 - 10"4M (IC50 in vitro) bestimmt.
Bei der Untersuchung der aggregationsinhibierenden Wirkung in vivo bei intraperitoneal behandelten Kaninchen wurde gefunden, daß eine 50%ige Inhibierung der Blutplättchenaggregation bei einer Dosis von 108,2 mg/kg (IC50 in vivo) erz It wird.
Bei den Meerschweinchen erreichte die Aktivität der Verbindung ein Maximum von 64,50% in der vierten Stunde nach ihrer Injektion. Nach 72 Stunden war keine Wirkung mehr festzustellen.
Beim Menschen wurde eine maximale Wirkung von 70,11% in der 8. Stunde nach der Verabreichung festgestellt. Nach 72 Stunden war keine Wirkung mehr festzustellen.
Zur Bestimmung der akuten Toxizität wurde die Verbindung intraperitoneal an weiße, männliche Swiss-Mäuse verabreicht. Die LD50 (FL 95%) - Untersuchungen wurden gemäß der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharm. exp. Thor., 96,99/1949) durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt; in dieser Tabelle ist die erfindungsgemäß verwendete Verbindung mit G-137
G-137
Aspirin
Heparin
Flufenaminsäure
Inhibierung der Blutplättchenaggregation in vitro Anticoagulierende Aktivität (Recalcifierungszeit) Fibrinolytische Aktivität in vitro
Antiinflammatorische Aktivität (Ödem durch Carragenin) is DL50
5,2 10 4M 4,8 10"3M 8.7 10"3M inaktiv 1205 mg/kg
9,04 10"'M
0,398 U. IVmI
74,5 mg/kg
mg/kg
3,2 10 3M
5,7 10"3M 10,8 mg/kg 235 mg/kg
Aufgnjnd der sehr geringen Toxizität und der oben wiedergegebenen Ergebnisse kann riie erfindungsgemäß verwendete Verbindung therapeutisch in Form oraler oder parenteraler Präparate bei solchen Zuständen einge-20 setzt werden, bei denen es ratsam ist, die Tendenz einer spontanen Aggregation von Blutplättchen, beispielsweise in Verbindung mit Thrombo- und Fibrinophilie. zu vermindern.
Erfindungsgemäß kann N.N'-Bis (3-picolyiH-methoxy-isophthaiamid und dessen mit fvtosphaten auf einen pH-Wert von 7,4 gepufferten Lösung iv HCl und die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung eingesetzt werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Ν,Ν'-Bis (j-picolylM-methoxy-isophthalamid zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation.
    Die Erfindung betrifft den in dem Anspruch bezeichneten Gegenstand.
    ιυ In Chem. Ther. 71,6(3) 203-207 (referiert in C. A. 75 (1971), 110 153 h) ist beschrieben, daß Ν,Ν'-Bis (3-picolyI)-4-methoxy-isophthalamid antikoagulierende und fibrinolytische Wirksamkeit besitzt.
    Vereinfacht dargestellt, erfolgt die Blutgerinnung (Koagulation) in drei Stufen. Das in den Blutpiältchen vorhandene Enzym Thrombokinase überführt in der ersten Stufe Prothrombin in Thrombin. Dieses verwandelt dann in der zweiten Stufe Fibrinogen in Fibrin. In der dritten Stufe kann durch Zusammenziehen der Fibrinfäden eine Blutgerinnung erfolgen, siehe Ehrhardt, Ruschig: »Arzneimittel«, Entwicklung, Wirkung, Darstellung. Weinheim 1972. Seiten 371-373.
    Bei der Blutplättchenaggregation handelt es sich nun um einen anderen Sachverhalt als bei deroben beschriebenen Blutgerinnung. Die Blutplättchenaggregation ist nämlich die Aggregation der Blutplättchen auu-inander. So inhibieren antikoagulierende Mittel die Bereitstellung von Thrombokinase aus den Blutplättchen und damit :o die Blutgerinnung. Antiaggregierende Mittel hingegen verfugen über einen völlig anderen W'rkungsmechanismus, so daß antikoagulierende Mitte! nicht gleichzeitig antiaggregierende Mittel sind und vice versa.
    Es wurde nun überraschend gefunden, daß ein Picolylamid der4-Methoxy-isophthalsäure die Blutplättchenaggregation inhibieren kann.
    Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Ν,Ν'-Bis (3-picolyl)-4-methoxy-isi>phthaiamid zur :5 Inhibierung der Blutplättchenaggregation.
    Diese Verbindung entspricht der nachfolgenden Strukturformel:
DE2506209A 1975-02-14 1975-02-14 Verwendung von N,N'-Bis(3-picolyl)-4-methoxy-isophtalamid zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation Expired DE2506209C2 (de)

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IT1115898B (it) * 1977-09-06 1986-02-10 Manetti & Roberts Italo Brit Picolilamidi di acdio isoftalico ad azione antiaggregante piastrinica antitrombinica ed anticoagulante e procedimento per la loro preparazione

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