DE2519528C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem Gehalt an Acetylsalicylsäure und Trockenmilchfestsubstanz, wie es im Anspruch gekennzeichnet ist. Es dient der vollständigen oder zumindest weitgehenden Unterdrückung der durch Acetyl­ salicylsäure und Natriumsalicylat hervorgerufenen uner­ wünschten Nebenwirkungen, ist in Wasser leicht löslich und enthält Substanzen, die ins­ besondere die Wirkkomponente rasch und vollständig lösen. Die Komponenten der Formulierung bewirken vor allem auch eine Pufferung der zubereiteten Arzneimittellösung. Die Kombination dieser beiden Wirkungen führt zu einer voll­ ständigen oder zumindest weitgehenden Unterdrückung der unerwünschten Nebenwirkungen. Nach Lösen des Arzneimittels in Wasser wird ein geschmacklich angenehmens Getränk erhalten, das frischer Milch ähnlich ist und Kindern, älteren Menschen, körperlich und bzw. oder geistig Behinderten und solchen Patienten leicht verabreicht werden kann, denen das Einnehmen von Tabletten oder Dragees Schwierigkeiten bereitet. Das Arzneimittel kann nach Bedarf mit Aromastoffen versetzt werden und auch in Form von Einheitsdosen vorliegen.

Acetylsalicylsäure ist der wahrscheinlich verbreitetste analgetische, antipyretische und antirheumatische Wirkstoff. Unter den bekannten Arzneimitteln gilt Acetylsalicylsäure als wirksamstes schmerzstillendes Mittel (Forschungsbericht der Mayo Klinik, USA, April 1972). Es ist jedoch auch be­ kannt, daß der in großen Mengen verabreichte Wirkstoff Acetylsalicylsäure auch unerwünschte Nebenwirkungen hervor­ ruft, insbesondere Magen-Darm-Störungen. Zumindest ein beachtlicher Prozentsatz mit Acetylsalicylsäure behandelter Patienten zeigt diese Beschwerden. Die ersten Berichte, die an der vollkommenen Harmlosigkeit der Acetylsalicylsäure Zweifel aufkommen liessen, stammen von Ärzten aus Groß­ britannien (Brit. Med. J. (1938), 1143; Lancet (1938), 12222; Lancet (1954) 917; Brit. Med. J. (1943) 768; Brit. Med. J. (1958), 1062; Brit. Med. J. (1955), 1531; Lancet (1958) 920). Eine Zusammenfassung der Beobachtungen findet sich in "Aspirin and Gastric Damage" von A. Muir, Scientific Exhibit, A.M.A. Convention, Atlantic City, N.J., Juni 1959. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Gastro-Duodenal-Blutungen, Dyspepsie und erosive Gastritis. Acetylsalicylsäure stellt also insbesondere für Magenpatienten, aber auch für eupep­ tische Patienten, ein potentiell durchaus gefährliches Arzneimittel dar. Blutungen treten häufiger bei älteren Menschen auf, die diesen Wirkstoff in höheren Dosen über längere Zeiträume eingenommen haben. Acetylsalicylsäure ist potentiell für die akute Auslösung der Gastro-Duodenal- Blutungen verantwortlich.

Batterman (New Eng. J. Med. 1958, 258, 213) beschreibt die Vorzüge der Acetylsalicylsäure (Aspirin) und der gepufferten Acetylsalicylsäure (300 mg Acetylsalicylsäure, 100 mg Dihydroxyaluminiumaminoacetat und 100 mg Magnesiumcarbonat) im einzelnen und kommt zu dem Schluß, daß die bis zum Eintritt der schmerzstillenden Wirkung erforderlichen Zeiten und der Grad der schmerzstillenden Wirkung für beide Wirkstoff­ formen gleich sind. Auch die Häufigkeit des Auftretens von Magen-Darm-Unverträglichkeiten sind für die gepufferte und die ungepufferte Form der Acetylsalicylsäure gleich.

Eine milchgepufferte Acetylsalicylsäure ist aus der US-PS 36 08 064 bekannt. Sie wird als Pulver oder Granualt mit Milch­ feststoffen im Gewichtsverhältnis 1 : 1 formuliert. Zu­ sätzliche Maßnahmen zur Förderung der Löslichkeit der Acetylsalicylsäure werden nicht getroffen. Ergebnisse von Vergleichs­ versuchen mit dieser Formulierung sind weiter unten tabel­ larisch dargestellt.

Im folgenden sind die mit dem Arzneimittel der Erfindung erzielbaren Vorteile im Vergleich zu Acetylsalicylsäure, gepufferter Acetylsalicylsäure und Acetylsalicylsäure in Kombination mit lediglich Milch­ feststoffen dargestellt.

Zusätzlich weisen zahlreiche Formen der gepufferten Acetylsalicylsäure den Nachteil allmählicher Zersetzung auf, wobei die dabei gebildeten Zersetzungsprodukte eine noch geringere Ver­ träglichkeit als die Acetylsalicylsäure selbst aufweisen.

Gebräuchliche Acetylsalicylsäure oder Natriumsalicylat ent­ haltende Arzneimittel werden in Form von Tabletten in Einheits­ dosierungen hergestellt. Zahlreiche Patienten sind jedoch nicht oder nur unter Schwierigkeiten in der Lage, solche Tabletten zu schlucken. Insbesondere physisch oder geitstig behinderte Personen sind häufig nicht in der Lage, diese Tabletten einzunehmen. Es sei in diesem Zusammenhang an Patienten mit cerebralen Lähmungen, an Patienten mit Störungen im zentralen Nervensystem, an Patienten mit Hydrokephalie, halbseitigen Lähmungen oder Downs-Syndrom erinnert. Ge­ bräuliche Formulierungen in Tablettenform weisen auch den Nachteil auf, daß sie beim Schlucken häufig nicht zerfallen, zumindest nicht vollständig zerfallen, und dann leicht die Magenschleimhäute verletzen.

Zahlreiche Unfälle entstehen auch dadurch , daß Kinder und Kleinkinder große Mengen an Acetylsalicylsäuretabletten schlucken. Nicht selten enden solche Unfälle letal. Die Statistiken dieser Unfälle in den USA zeigen eine erstaunlich hohe jährliche Unfallrate dieser Art mit tödlichem Ausgang.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Acetylsalicylsäure-Arzneimittel zu schaffen, das leicht und vollständig wasserlöslich ist, auch schwie­ rigen Patienten leicht verabreichbar ist und keine oder doch zumindest praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel gemäß Patentanspruch vorgeschlagen.

Durch das beanspruchte Arzneimittel werden die zuvor beschriebenen Nachteile der bekannten Formulierungen bzw. der Acetylsalicyl­ säure behoben.

Das Arzneimittel wird vorzugsweise in Form fester Einheits­ dosierungen hergestellt und in den Handel gebracht.

Nach einer Weiterbildung der Erfindung wird die Formulierung mit einem Süßstoff und gewünschtenfalls auch mit einem Aroma­ stoff versetzt. Beim Lösen der Formulierung in Wasser wird ein Getränk bzw. eine Flüssigkeit erhalten, die im Geschmack und Aussehen frischer Milch sehr ähnlich ist. Das Arznei­ mittel kann auch direkt in Milch gelöst werden.

Als Lösungsmittel wird eine physiologisch verträgliche Kombination eines Na- oder K-Hydrogencarbonats und Na- oder K-Carbonatsverwendet, wobei das Gew.-Verhältnis Carbonat zu Hyddrogencar­ bonat 1 : 8 bis 1 : 25 beträgt. Das Gemisch der Hydrogencarbonate und Carbonate wird in einer Menge in das Arzneimittel ein­ gearbeitet, die ein vollständiges Lösen der Acetylsalicyl­ säure gewährleistet. Das Lösungshilfsmittel, wird vorzugsweise in einer Menge in das Arznei­ mittel eingearbeitet, die mindestens dem stöchiometrischen molaren Verhältnis, höchstens jedoch einem Überschuß von etwa 10 bis 15%, bezogen auf das stöchiometrische molare Verhältnis und bezogen auf die Acetylsalicylsäure, entspricht. Zum Lösen von 100 g Acetylsalicylsäure wird nach einer Weiterbildung der Erfindung vorzugsweise ein Gemisch aus 57 g Kaliumhydrogencarbonat und 6,6 g Kaliumcarbonat eingesetzt. Praktisch gleich gute Ergebnisse werden beim Einarbeiten von 63 g Natriumhydrogencarbonat und 6,6 g Natriumcarbonat auf je 100 g Acetylsalicylsäure erhalten. Die angegebenen Mengenverhältnisse beeinflußen die erhaltenen Wirkungen praktisch nicht, wenn sie, bezogen auf das Lösungshilfs­ mittel, bis zu etwa 5% unter den angegebenen Werten und bis zu etwa 10% über diesen Mengen liegen. Die Natrium- und Kaliumsalze können auch gemeinsam in Form eines kom­ binierten Gemisches eingesetzt werden.

Der Vorteil insbesondere der zuletzt beschriebenen Formu­ lierungen liegt vor allem darin, daß die erhaltenen Arz­ neimittel trocken über Jahre gelagert werden können, ohne daß Qualitätsminderungen feststellbar sind. Diese Fest­ stellung bzw. Eigenschaft des Arzneimittels der Erfindung steht im Gegensatz zur durchgesetzten Lehrmeinung der Fachwelt, nach der Mischungen aus Acetylsalicylsäure und Natriumhydrogen­ carbonat nicht lagerfähig sind, da sie gummiartig zu werden drohen (MERCK-Index). Im Arzneimittel der zuvor beschriebenen bevorzugten Ausbildung der Erfindung wird dieser Nachteil überraschenderweise durch den Carbonatanteil ausgeschaltet. Das Carbonat wirkt also auf die Formulierung stabilisierend.

Die in die Arzneimittelformulierung eingearbeitete Trocken­ milchsubstanz kann prizipiell beliebiger gebräuchlicher Zusammensetzung sein, ist vorzugsweise jedoch so trocken wie nur möglich. Vorzugsweise werden insbesondere die im Handel erhältlichen Magermilchpulver verwendet, die vor der Einarbeitung in die Formulierung sorgfältig nachgetrocknet werden. Die Trocknung erfolgt dabei, soweit sinnvoll und möglich. Vorzugsweise liegt der Feuchtigkeitsgehalt der eingesetzten Milchtrockensubstanz nicht über etwa 1 Gew.-%. Die Lagerfähigkeit des Arzneimittels ist dem Feuchtigkeits­ gehalt des Arzneimittels umgekehrt proportional: Je geringer der Feuchtigkeitsgehalt des Arzneimittels, vor allem der Trockenmilchfestsubstanz, ist, desto besser sind die Lagereigenschaften des Arzneimittels. Unter den bevor­ zugten Magermilchpulvern werden aufgrund ihrer außer­ ordentlich guten Löslichkeit insbesondere die sprühge­ trockneten Pulver bevorzugt. Gute Ergebnisse werden jedoch auch mit Milchtrockenprodukten erhalten, die durch Gefriertrocknung hergestellt wurden. Es versteht sich dabei von selbst, daß jedoch in jedem Fall die Qualität der eingesetzten Trockenmilchsubstanz den humanmedizinischen Anforderungen genügen muß.

Der Feuchtigkeitsgehalt der gebräuchlichen, im Handel er­ hältlichen Trockenmildprodukte liegt in der Regel bei etwa 3,6 Gew.-%. Diese Trockenmilchprodukte werden vorzugs­ weise unter vermindertem Druck weiter getrocknet. Eine Reihe im Handel erhältlicher Magermilchpulver wurden untersucht und zeigten Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von etwa 2,0 bis 3,5 Gew.-%. Im Arzneimittel der Erfindung werden jedoch die besten Ergebnisse mit Magermilchpulvern erhalten, deren Feuchtigkeits­ gehalt auf einen Wert von höchstens etwa 1,0 Gew.-% abgesenkt worden ist. Bei gleichem Feuchtigkeitsgehalt werden für Voll­ milchpulver etwas weniger gute Ergebnisse erzielt.

Das Arzneimittel kann zusätzlich mit praktisch allen gewünschten Süß- und bzw. oder Aromastoffen versetzt werden, die mit den vorgenannten Komponenten verträglich sind. Vorzugsweise wird als Süßstoff Saccharin zugesetzt und dienen als Aromastoffe Kakaopulver oder Vanille.

Der Wirkstoff Acetylsalicylsäure wird in trockner, feinpulvriger Form eingesetzt. Die mittlere Korngröße der Wirkstoffpulver liegt vorzugsweise im Bereich von 0,84 bis 0,074 mm. Auch die übrigen Komponenten, mit denen der Wirkstoff erfindungsgemäß vermischt und kom­ biniert wird, werden vorzugsweise als Pulver im gleichen Korn­ größenbereich eingesetzt. Die homogen miteinander vermischten Pulver werden vorzugsweise in trockener Umgebung einheitlich dosiert und einzeln in wasserdichtem Material abgepackt. Als Verpackungsmaterial werden papierkaschierte Metallfolien oder Kunststoffolien bevorzugt. In dieser Weise hermetisch verschlossene Einheitsdosierungen des Arzneimittels können über ungewöhnlich lange Zeit ohne eine Qualitätsbeeinträch­ tigung gelagert werden. Prüflinge des Arzneimittels der Erfindung wurden über einen Zeitraum von vier Jahren ohne jegliche Aktivitäts- oder Qualitätseinbuße gelagert. Es konnte keine Veränderung oder Verschlechterung der Wirkstoffe nach dieser Lagerzeit festgestellt werden.

Der Inhalt einer solchen Einheitsdosierungspackung wird vor dem Einnehmen oder der Verarbreichung in einer bestimmten Menge Wasser gelöst. Das Arzneimittel löst sich rasch und vollständig zu einer oral verabreichbaren Flüssigkeit. Das Arzneimittel kann auch in Milch gelöst werden. Versuche haben gezeigt, daß die Wirkstoffe in dieser Zubereitungsform vom Magen-Darm-Takt mit überraschend hohem Wirkungsgrad aufgenommen werden. Statistisch relevante Untersuchungen zeigen, daß das Auftreten von Magen-Darm-Störungen bei Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung ganz wesentlich weniger häufig auftreten als bei gebräuchlicher Verabreichung der Acetylsalicylsäure in Form von Tabletten oder gebräuch­ lichen Zubereitungen von gepuffertem Aspirin. Dieser Befund ist durch klinische Versuche untermauert.

Im Arzneimittel der Erfindung kann die Wirkstoffdosierung in gebräuchlicher Höhe erfolgen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

Es wird ein homogenes Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

trockene Acetylsalicylsäure (Korngrößenbereich 420-149 µm)|60 g
trockenes Kaliumhydrogencarbonat (feinpulvrig)	35 g
trockenes Kaliumcarbonat (feinpulvrig)	4,2 g

Die pulvrigen Substanzen werden in trockener Atmosphäre gründlich gemischt. 100 g des so erhaltenen Gemisches werden allmählich unter Rühren zu 4,4 kg Magermilchpulver gemischt, das zuvor auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,8 Gew.-% getrocknet wurde. Die Bestandteile werden bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt.

Das erhaltene Gemisch wird 22,5 g-weise portioniert und hermetisch verschlossen verpackt. Als Verpackungsmaterial dient eine polyäthylenkaschierte Aluminiumfolie. Jede der abgepackten Portionen enthält 0,3 g Acetylsalicylsäure.

Die abgepackten Prüflinge werden 12 Monate bei 30°C bei hoher Außenluftfeuchtigkeit gelagert. Über diesen Zeitraum ist keine Produktverschlechterung festzustellen.

Eine 22,5 g-Portion wird in 100 ml Leitungswasser gelöst. Die gesamte Portion löst sich rasch auf, wobei eine im Geschmack frischer Milcher entsprechende Flüssigkeit erhalten wird. Nach Verabreichung entfaltet der Wirkstoff seine volle Aktivität ohne jede gastrischen Störungen.

Beispiel 2

Die im Beispiel 1 beschriebene Formulierung wird mit der Abänderung wiederholt, daß zusätzlich 1,5 g des Natrium­ salzes von Saccharin zu der Mischung der Acetylsalicylsäure und der Salze gegeben wird. Nach Vermischen mit der Milch­ festsubstanz werden hermetisch verschlossene Abpackungen von jeweils 37,5 g des Arzneimittels hergestellt. Jede dieser Portionen enthält 0,5 g Aspirin. Im Verlauf einer Lagerzeit von 2 Jahren wird keine Produktveränderung beobachtet. Eine in einem Glas Wasser gelöste Portion oder Einheitsdosis ist angenehm und ohne Nebenwirkungen trinkbar.

Beispiel 3

In der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise werden weitere Ansätze mit der Abänderung wiederholt, daß statt des Magermilchpulvers sprühgetrocknetes Vollmilchpulver verwendet wird. Der Feuchtigkeitsgehalt des eingesetzten Vollmilchpulvers beträgt 0,55 Gew.-%. Der Fettgehalt der Trockenmasse beträgt 26 Gew.-%, der Proteingehalt 26,3 Gew.-%. Es werden die gleichen Ergebnisse, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, erhalten.

Beispiel 4

Ein lösliches Gemisch wird aus folgenden Komponenten her­ gestellt:

Acetylsalicylsäure (Korngrößenbereich 840-149 µm)|57 g
Natriumcarbonat	3,8 g
Natriumhydrogencarbonat	37 g
Saccharin	1,2 g

Die pulvrigen Substanzen werden gründlich miteinander ver­ mischt. Zu 100 g des so hergestellten aktiven löslichen Gemisches werden 3,2 kg Magermilchpulver gegeben. Das Gemisch wird in trockener Atmosphäre homogen gemischt.

Aus dem so erhaltenen Pulver werden Einheitsdosisportionen zu je 17 g mit einem Gehalt von je etwa 0,3 g Acetylsalicyl­ säure hergestellt. Die Portionen werden hermetisch verschlossen verpackt. Auch nach einer Lagerzeit von 3 Jahren werden keine Qualitätsbeeinträchtigungen oder Zersetzungen des Wirkstoffs beobachtet. Die Einheitsdosis wird in einem halben Glas Wasser gelöst und ergibt eine angenehm trinkbare Flüssigkeit.

Die hier beschriebenen klinischen Versuche wurden vom Leiter der Abteilung für Gastroenterologie im Hadassa Hebrew Uni­ versity Medical Center, Jerusalem, durchgeführt.

Die Aufnahme der Arzneimittelformulierungen aus dem Magen- Darm-Trakt wird veterinärmedizinisch und humanmedizinisch geprüft.

Für die Tierversuche werden Ratten verwendet. Den Tieren wird das nach Beispiel 1 hergestellte Arzneimittel in einer Dosis von 100 mg Acetylsalicylsäure im Trinkwasser gelöst verabreicht. Der Urinsalicylatspiegel wird 2,4 und 6 h nach Verabreichung bestimmt. Der Blutspiegel wird nach 15 min gemessen. Es werden mittlere Blutspiegel von 34,5 mg für reine Acetylsalicylsäure (100 mg) für das nach Beispiel 1 hergestellte Arzneimittel gefunden.

Die Urinsalicylatausscheidung zeigt, daß bei Verabreichung der Acetylsalicylsäure in der Formulierung der Erfindung die Ausscheidung geringfügig schneller als bei Verabreichung reiner Acetylsalicylsäure erfolgt.

Als Acetylsalicylsäure für die Vergleichsversuche wird ein durchgesetztes Handelsprodukt verwendet.

An Versuchspersonen wird festgestellt, daß 6 h nach Ver­ abreichung des Arzneimittels 30,4% des verabreichten Wirkstoffes als Salicylat wieder ausgeschieden sind. Im gleichen Zeitraum werden 27% der in reiner Form eingenommenen Acetylsalicylsäure ausgeschieden.

Die Ergebnisse zeigen, daß das Arzneimittel der Erfindung schneller absorbiert und schneller wieder ausgeschieden wird. Auch bei den Humanversuchen zeigen die Arzneimittel der Erfindung keine unerwünschten Nebenwirkungen.

Im Hinblick auf die unerwünschten Nebenwirkung der Acetyl­ salicylsäure als solcher und in bestimmten gepufferten Zusammensetzungen werden durchgesetzte im Handel erhältliche Produkte mit anerkannt guter Wirksamkeit und Qualität mit Formulierungen der Erfindung verglichen.

Als Vergleichsmaterial dienen zwei handelsübliche Acetylsalicylsäuren (ASA) und (AZ). Die Arzneimittel der Erfindung nach den Beispielen 1 und 4 werden mit "AM" bezeichnet.

Die Versuche werden an nüchternen männlichen Ratten durchge­ führt. Unter leichter Ätheranästhesie wird zunächst eine Pförtnerligatur vorgenommen. Anschließend werden intra­ gastrisch folgende Lösungen verabreicht:

10 mg/100 g einer ersten handelsüblichen Acetylsalicylsäure (8 Ratten) (ASA)
10 mg/100 g einer zweiten handelsüblichen Acetylsalicylsäure (8 Ratten) (AZ)
10 mg/100 g AM (14 Ratten)
 1 ml/100 g 0,9% NaCl (25 Ratten)

4 h nach Verabreichung wird eine Oesophagusligatur und anschließend eine Gastrektomie durchgeführt. Der Magensaft wird in kalibrierte Zentrifugenröhrchen überführt. Der Magen wird auf das Vorliegen gastricher Blutungen hin untersucht. Die Säurekonzentration wird durch Titration mit 0,05 n NaOH unter Verwendung von Töpfer-Reagenz und Phenolphthalein als Indikatoren bestimmt. Außerdem werden die Acetylsalicylsäurekon­ zentration im Magensaft und die Natriumsalicylsatkonzentration im Blutplasma gegen Ende des Versuches bestimmt.

Im Vergleich zu den Kontrolltieren, denen lediglich eine Kochsalzlösung verabreicht wurde, zeigen die Tiere, denen ASA und AM verabreicht wurden, einen deutlichen Rückgang der Magensekretion. Die insgesamt erhaltenen Säuretitrations­ werte sind bei Verabreichung von ausschließlich ASA deutlich erniedrigt. Die bei einer intragastrischen Verabreichung von ASA, AZ und AM in einer Menge von 10 mg/100 g Tierkörper­ gewicht erhaltenen Werte für die gastrische Sekretion bei Ratten mit Pförtnerlilgatur sind in der Tabelle I zusammen­ gefaßt.

Tabelle I

4 h nach der intragastrischen Verabreichung von ASA, AZ und Am (10 mg/100 g) werden die in der Tabelle II wiedergegebenen Natriumsalicylatkonzentrationen im Blut gemessen.

Tabelle II

Zusammengefaßt zeigen die an Ratten mit Pförtnerligatur erhaltenen Daten, daß hinsichtlich des Absorptionsgrades der Acetylsalilcylsäure im Magen zwischen ASA, AZ und AM keine signifikanten Unterschiede bestehen.

Die signifikantesten und schwerwiegendsten Ergebnisse werden hinsichtlich der Erosionen und der Magenschleimhautver­ letzungen erhalten. Von den 25 Ratten der Kontrollgruppe, die nur eine Kochsalzlösung erhielten, zeigen nur 2 Erosions­ erscheinungen. Dagegen zeigen alle 8 Ratten der Gruppe, die ASA erhalten haben, Blutungen und Erosionen mit einem Mittel­ wert von 2,75 Erosionen je Ratte. In der 8 Versuchstiere umfassenden Gruppe, der AZ verabreicht wurde, zeigen 7 der 8 Ratten Erosionen mit einem Mittelwert von 2,87 je Ratte. In der 14 Versuchstiere umfassenden AM-Gruppe zeigen 8 von 14 Versuchstieren Erosionen, und zwar mit einem Mittelwert von 0,86 Erosionen je Ratte. Dies Ergebnis zeigt deutlich, daß auch nach vierstündigem Kontakt von AM mit der Magen­ schleimhaut von Ratten mit Pförtnerligatur dieses Arzneimittel die geringste Schadwirkung auf die Schleimhäute ausübt. Die beschriebenen Arten zeigen eine hohe statistische Signi­ fikanz.

In der Tabelle III sind die Wirkungen intragastrisch verabreichter Wirkstoffe und Formulierungen auf die gastri­ sche Sekretion und auf die Schleimhäute von Ratten mit Pförtnerligatur dargestellt. Untersucht werden die handelsüblichen Acetylsalicyl­ säuren (ASA), (AZ), das Arzneimittel der Er­ findung (AM) und Acetylsalicylsäure mit Milch im Feststoffgewichtsverhältnis 1 : 1 (A+M).

Tabelle III

In der Tabelle III sind auch die Wirkungen einer Kombination aus Acetylsalicylsäure und Trockenmilchpulver zu gleichen Gewichts­ teilen nach US-PS 36 08 064 erfaßt.

An 8 nüchternen männlichen Ratten wird unter leichter Äther­ anästhesie eine Pförtnerligatur durchgeführt. Anschließend werden 10 mg/100 g Tierkörpergewicht Acetylsalicylsäure mit Milch (1 : 1) intragastrisch verabreicht. Nach 4 h wird eine Gastrektomie durchgeführt. Der Magen wird nach Erosionen und Blutungen größer oder kleiner als 2 mm durchsucht. Säure- und Salicylatkonzentrationen sowie die peptische Aktivität werden im Magensaft gemessen, der aus dem Magen mit der applizierten Pförtnerligatur erhalten wird. Aus einem Ver­ suchstier konnte kein Magensaft gewonnen werden, da eine Perforation vorlag. Die Ergebnisse werden mit in gleicher Weise erhaltenen Ergebnissen für ASA, AZ und AM verglichen.

Die in den Tabellen zusammengefaßten Daten zeigen deutlich, daß die Arzneimittelformulierung der Erfindung in wesent­ lich geringerem Ausmaß gastrische Störungen und Schäden hervorruft. Das Arzneimittel der Erfindung ist leicht Kindern, Kleinkindern und anderen Patienten mit schwereren Störungen zu verabreichen, da es nach Lösen in Wasser oder Milch in Form eines geschmacklich angenehmen Getränkes verabreicht werden kann, dessen Geschmack dem frischer Milch durchaus entspricht. Das Arzneimittel der Erfindung ist außerdem hervorragend lagerfähig. Durch die starke Verdünnung der Festsubstanz der Einheitsdosis und durch ihre Abpackung in Pulverform wird weiterhin die Unfallgefahr wesentlich vermindert bzw. ganz ausgeschaltet, die bei Tabletten dadurch gegeben ist, daß Kinder oder Kleinkinder größerer Mengen der komprimierten Tabletten schlucken.

Claims (1)

1. Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem Gehalt an Acetylsalicylsäure und Trockenmilchfestsubstanz, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockenmilchfestsubstanz in 10- 100-facher Gewichtsmenge der Acetylsalicylsäure vorliegt und als Lösungshilfsmittel für das Lösen der Acetylsalicylsäure in Wasser oder Milch eine Kombination eines Na- oder K-Hydrogencarbonats und Na- oder K-Carbonats verwendet wird, wobei das Gew.-Verhältnis Carbonat zu Hydrogencarbonat 1 : 8 bis 1 : 25 beträgt.