DE2530860C2 - 2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin-Derivate - Google Patents

2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin-Derivate

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DE2530860C2 DE19752530860 DE2530860A DE2530860C2 DE 2530860 C2 DE2530860 C2 DE 2530860C2 DE 19752530860 DE19752530860 DE 19752530860 DE 2530860 A DE2530860 A DE 2530860A DE 2530860 C2 DE2530860 C2 DE 2530860C2
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Yasuaki Fukuoka Chihara
Sogo Nakatsu Oita Fukuzawa
Tomio Nakatsu Oita Muro
Akira Nakatsu Oita Nakanishi
Kiyoshi Fukuoka Ogawa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Arzneistoffe mit anticholinergischer Wirkung werden in weitem Umfang zur Behandlung von Magengeschwüren, gastrointestinalen Krämpfen oder Hyperazidität eingesetzt. Diese Arzneistoffe haben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen. Beispielsweise erzeugen sie Trockenheit im Mund, Sehstörungen und andere atropinähnliche Wirkungen. Antazida werden ebenfalls hauptsächlich zur Steuerung der Azidität des Magensaftes verwendet. Die Antazida haben jedoch nur eine begrenzte Wirkung, da sie lediglich den Magensaft neutralisieren. Außerdem ist ihre Wirkung von kurzer Dauer.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 2-[2-Thenyl)- phenoxymethyl]-morpholin-Derivate zu schaffen, die an Stelle von anticholinergisch wirkenden Arzneistoffen zur Behandlung von Magengeschwüren, gastrointestinalen Krämpfen, oder Hyperazidität eingesetzt werden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
  • Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren hemmen stark die Entwicklung von Magengeschwüren sowie die Motilität des Magens und der Magensaftsekretion, sind jedoch sehr schwache Acetylcholin-Antagonisten.
  • Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure und Phenolphthalein.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Morpholinrings. Daher können sie in Form der Razemate oder als optische Isomeren vorliegen.
  • Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel II &udf53;np90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;wird mit einem komplexen Metallhydrid reduziert. Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  • Als komplexes Metallhydrid wird beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid verwendet. Die Reduktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Äthylenglykol, bei Temperaturen von 35 bis 80°C durchgeführt.
  • Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: &udf53;np370&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz36&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Die Salzbildung erfolgt nach üblichen Methoden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden folgenden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen:
    • (I) Unterdrückung des experimentell erzeugten Shay-Ulcus bei Ratten
  • Weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 140 bis 180 g werden 44 Stunden nicht gefüttert. Den Tieren wird jedoch Wasser angeboten. Danach wird der Pylorus nach der von Shay et al., Gastroenterology, Bd. 5 (1945), Seiten 43 bis 61, beschriebenen Methode abgebunden. Unmittelbar nach dieser Ligatur werden die zu untersuchenden Verbindungen den Tieren subcutan injiziert. 10 Stunden später werden die Tiere mit einer Überdosis Äther getötet. Der Magen wird entnommen und auf Läsionen untersucht. Der Logarithmus der Summe der geschädigten Bereiche pro Ratte wird als Ulcusindex bezeichnet. Die prozentuale Hemmung wird nach folgender Gleichung berechnet: &udf53;np30&udf54;&udf53;vu10&udf54;Hemmung (%) = @W:Ulcusindex¤(Kontrolle)^Ulcusindex¤(Testverbindung):Ulcusindex¤(Kontrolle)&udf54;- ó 100.&udf53;zl10&udf54;
  • Die ED&sub5;&sub0; wird von einer halblogarithmischen graphischen Darstellung abgelesen, in der die prozentuale Hemmung gegen die Dosis in mg/kg aufgetragen wurde.
    • (II) Hemmung der Magenmotilität unter Streßbedingungen bei Ratten
  • Die Methode ist von K. Watanabe in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 14 (1966), Seiten 101 bis 107, beschrieben. Für die Versuche werden männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 250 g verwendet. Nach 18-stündigem Hungern werden die Ratten in Rückenlage an den Extremitäten festgebunden und in Wasser bis zur Höhe des Schwertfortsatzes der Rippen eingetaucht. Die Wassertemperatur wird auf 22°C eingestellt. Eine Druckänderung in einem kleinen Gummiballon, der im Magen fixiert ist, wird mit einem Druckregistriergerät aufgezeichnet. Der Gummiballon wird unter leichter Äthernarkose in den vorderen Teil des Magens eingesetzt. Der Anfangsdruck wird auf 10 Torr eingestellt. Sobald sich die Tiere erholt haben, wird die zu untersuchende Verbindung in den Magen durch einen Polyäthylenschlauch gegeben.
    • (III). Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten
  • Nach 48-stündigem Hungern wird der Magen männlicher Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 g am Pylorus unter leichter Äthernarkose nach der Methode von Shay et al., a.a.O., abgebunden. Unmittelbar nach der Ligatur wird die zu untersuchende Verbindung subcutan injiziert. 4 Stunden später wird aus jeder Ratte der Magensaft gesammelt, zentrifugiert und in ml pro 100 g Körpergewicht ausgedrückt. Die ED&sub5;&sub0; wird in gleicher Weise wie im Versuch [I) berechnet.
    • (IV) Acetylcholin-Antagonismus
  • Die Methode ist von J.M. Van Rossum et al., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Th´rapie, Bd. 143 (1963), Seiten 240 bis 246 und Seiten 299 bis 330 beschrieben. Der pA&sub2; ist der negative Logarithmus zur Basis 10 der molaren Konzentration der Testverbindung, die die Wirkung einer doppelten Dosis von Acetylcholin bei der Kontraktion des Meerschweinchendarms im Vergleich zu einer einfachen Dosis vermindert.
  • Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I &udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;&udf53;ta10,6:22,6:28,6:22,6:26:28,6&udf54;&udf53;tz5,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg8&udf54;\\ Testverbindungen\ A\ Atropin&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;&udf53;ta10,6:22,6:26:28,6&udf54;\Hemmwirkung bei Shay-Ulcus,&udf50;EDÍø (mg/kg)\ 5,5\ 0,5&udf53;tz&udf54; \Hemmwirkung bei der Magen-&udf50;motilit¿t,&udf50;EDÍø (mg/kg)\ 2,1\ <3&udf53;tz&udf54; \Hemmwirkung bei der Magensaft-&udf50;sekretion,&udf50;EDÍø (mg/kg)\ 4,5\ 0,12&udf53;tz&udf54; \Acetylcholin-Antagonismus, pAÊ\ 5,2\ 8,9&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;&udf53;Sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;
    • (V) Unterdrückung des durch Wasser-Immersion erzeugten Stressulcus
  • WeiblicheWistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 145 bis 175 g werden 20 Stunden nicht gefüttert. Den Tieren wird jedoch Wasser angeboten. Danach werden die Ratten in einen Stresskäfig gebracht und bis zur Höhe des Prozesses Xiphoideus 6 Stunden in ein Wasserbad von 23 ± 2°C getaucht. Die Testverbindungen werden 30 Minuten vor der Wasser-Immersion oral verabreicht. Anschließend werden die Ratten betäubt und getötet. Der Magen jeder Ratte wird entnommen, mit 8 ml einer 1prozentigen Formalinlösung aufgepumpt und anschließend in 1prozentige Formalinlösung getaucht. Dann wird der Magen entlang der großen Curvatur aufgeschnitten und die Länge (mm) des Ulcus vermessen und addiert. Der Logarithmus aus der Summe + 1 wurde als Ulcusindex bezeichnet und die prozentuale Hemmung nach folgender Gleichung berechnet. &udf53;np30&udf54;&udf53;vu10&udf54;Hemmung (%) = @W:Ulcus-Index¤(Kontrolle)^Ulcus-Index¤(Testverbindung):Ulcus-Index¤(Kontrolle)&udf54;- ó 100&udf53;zl10&udf54;
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden von einer halblogarithmischen graphischen Darstellung abgelesen, in der die prozentuale Hemmung gegen die Dosis in mg/kg aufgetragen wurde.
    • (VI) Hemmung der Magensaftsekretion
  • Nach 48stündigem Fasten wird der Magen männlicher Wistar- Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 200 g am Pylorus unter leichter Äthernarkose nach der Methode von Shay et al., a.a.O., abgebunden. Unmittelbar nach der Ligatur wird die Testverbindung subcutan injiziert. 4 Stunden später wird aus jeder Ratte der Magensaft gesammelt, zentrifugiert und in ml pro 100 kg Körpergewicht ausgedrückt.
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte werden in gleicher Weise wie in Versuch (V) berechnet.
    • (VII) Hemmung der Magenmotilität unter Stressbedingungen bei Ratten
  • Die Methode ist von K. Watanabe, a.a.O. beschrieben. Für die Versuche werden männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 g verwendet. Nach 18stündigem Fasten werden die Ratten in Rückenlage an den Extremitäten festgebunden und in Wasser bis zur Höhe des Schwertfortsatzes der Rippen eingetaucht. Die Wassertemperatur wird auf 22°C eingestellt.
  • Eine Druckänderung in einem kleinen Gummiballon, der im Magen fixiert ist, wird mit einem Druckregistergerät aufgezeichnet. Der Gummiballon wird unter leichter Äthernarkose in den vorderen Teil des Magens eingesetzt. Der Anfangsdruck wird auf 10 Torr eingestellt. Sobald sich die Tiere erholt haben, wird die zu untersuchende Verbindung in den Magen durch einen Polyäthylenschlauch gegeben.
  • Die Ergebnisse der vorstehenden Versuche sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt: Tabelle II &udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;&udf53;tz5,5&udf54;&udf53;tw,4&udf54;H@&udf53;sg8&udf54;H&udf53;ta10,6:21,6:28,6:21,6:25,6:28,6&udf54;&udf53;tz5,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;\\ EDÍø (mg/kg)\ A\ Sulpirid&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;&udf53;ta10,6:21,6:25,6:28,6&udf54;\UnterdrÝckung von durch&udf50;Wasser-Immersion erzeugtem&udf50;Stressulcus\ 20\ >100&udf53;tz&udf54; \Hemmung der Magensaft-&udf50;sekretion\ 4,5\ >30&udf53;tz&udf54; \Hemmung der Magenmotilit¿t&udf50;unter Stressbedingungen\ 2,1\ >100&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;&udf53;vu10&udf54;Verbindung A: 2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin- maleat.
  • Aus den Ergebnissen ist die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Sulpirid ersichtlich. Folgende Vergleichsversuche wurden mit Pirenzepin durchgeführt:
    • (VIII) Hemmung von durch Histamin erzeugtem Ulcus bei Meerschweinchen
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 500 bis 900 g werden 20 Stunden nicht gefüttert. Den Tieren wird jedoch Wasser angeboten. Danach wird die Testverbindung oral und gleichzeitig 10 mg/kg Mepyramin subcutan verabfolgt. 30 Minuten später werden den Meerschweinchen 50 mg/kg Histamin-dihydrochlorid intraperitonal gegeben. Die Tiere werden 2 ½ Stunden nach der letzten Injektion getötet. Der Magen der Tiere wird exzidiert und auf erzeugten Ulcus untersucht. Die Flächen (mm²) des Ulcus werden vermessen und addiert. Der Logarithmus der Summe + 1 wird als Ulcusindex bezeichnet.
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte werden wie in Versuch (V) berechnet.
  • Der ED&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung A beträgt 4 mg/kg, während der des Pirenzepins > 100 mg/kg ist.
  • Das Ergebnis zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung eine stärker hemmende Wirkung auf durch Histamin erzeugten Ulcus bei Meerschweinchen aufweist, als die des Pirenzepins.
  • Aus den Ergebnissen ist die günstige Wirkung der Verbindung A ersichtlich. Sie kann daher zur Prophylaxe und zur Behandlung von Magengeschwüren, chronischer Gastritis, akuter Gastritis, Hyperazidität und gastrointestinalen Krämpfen sowie zur Verhinderung von durch Streß induzierten Magengeschwüren eingesetzt werden.
  • Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, können oral oder parenteral verabfolgt werden. Übliche Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate oder in Injektionspräparate.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 3,8 g 4-Benzyl-2-[2-(2-thenyl)-phenoxymethyl)- morpholin in 30 ml Toluol wird mit 1,2 g Chlorameisensäure- äthylester versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, von unlöslichen Stoffen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,1 g rohes 4-Äthoxycarbonyl-2-[2-(2- thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin als Öl. Das Öl wird in 40 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 3,2 g Bariumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit jeweils 70 ml 5prozentiger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl ab, das mit Benzol extrahiert wird. Der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,6 g 2-[2-(2- Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin als Öl.
  • Eine Lösung von 0,65 g Maleinsäure in 7 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 1,6 g des Öls in 15 ml Diisopropyläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2,1 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch gleicher Teile Methanol und Diisopropyläther werden 1,5 g des Maleats in farblosen Kristallen vom Fp 155 bis 156°C erhalten.
  • Das verfahrensgemäß eingesetzte 4-Benzyl-2-[2-thenyl)- phenoxymethyl]-morpholin kann folgendermaßen hergestellt werden:
    • 1. Stufe
  • Ein Gemisch von 29 g 1-Benzylamino-2-[2-thenyl]-phenoxy]-2- propanol, 250 ml Chloroform und 12 g Triäthylamin wird innerhalb 40 Minuten unter Rühren und Kühlung auf 0 bis 5°C mit einer Lösung von 10,2 g Chloracetylchlorid in 50 ml Chloroform versetzt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit 5prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Chloroform abdestilliert. Es hinterbleiben 27 g öliges N-[2-Hydroxy-3-[2-(2-thenyl)-phenoxy]-propyl]- N-benzylchloracetamid.
    • 2. Stufe
  • Eine Lösung von 27 g der erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und unter Rühren in einer Lösung von 2,3 g metallischem Natrium in 200 ml Methanol eingetropft. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 26 g des Rohprodukts als Öl. Das Öl wird an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute 23 g 4-Benzyl-2-[2-(2-thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin- 5-on in farblosen Kristallen vom FP 97 bis 99°C.
    • 3. Stufe
  • Eine Lösung von 23 g der erhaltenen Verbindung in 200 ml Benzol wird unter Kühlung und Rühren in eine Suspension von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther eingetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äthylacetat versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung mit Wasser und sodann mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird die organische Lösung abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 20 g 4-Benzyl-2-[2-(2-thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin als Öl. Das Öl wird in Wasser gelöst und mit einer Lösung von 4,8 g Oxalsäure in Diäthyläther und Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 23 g des Oxalats in farblosen Kristallen vom Fp 179 bis 181,5°C. Das Oxalat wird in die freie Base verwandelt, die in Beispiel 1 eingesetzt wird.
  • Auf die in Beispiel 1 angegebene Weise, jedoch unter Verwendung entsprechender Mengen der Ausgangsverbindungen, können folgende Verbindungen hergestellt werden:
    2-[2-(5-Methyl-2-thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin; 2-[2-(5-Äthyl2-thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin.

Claims (3)

1. 2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin-Derivate der allgemeinen Formel I &udf53;np80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. 2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin und seine Salze mit Säuren.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 in Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Verdauungssystems.
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