DE2601367B2 - Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
R2 = oder
OH
25 ejinen breiten Bereich pathologischer Zusteige, die vor
den eberwfegenden Gewebe- und Gefäßerkrankungen
(we]che a)s solche besonders auf Corticosteroide
ansprechen) bis zu solchen mit degenerativem oder
nekrotiscbem Charakter (die auf Bendazac ansprechen)
reichen. Andererseits entsprechen jedoch ihre Wirkungen nicht denen, die man mit Kombinationen der
Arzneimittel erhält, da sie eine qualitativ unterschiedliche Wirkung zeigen, und es wurde festgestellt, das die
epfindungsgemäßen Verbindungen einen im Hinblick auf ihre pharmakologischen Wirkungen eigenen Charakter
aufweisen.
Um die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren, wurden
sie mittels entsprechender Untersuchungsverfahren mit einigen bekannten, entzündungshemmenden Arzneimitteln,
nämlich mit Hydrocortison, Dexamethason
und Bendazac, verglichen. In manchen Fällen wurden die erwähnten Arzneimittel auch gemeinsam verabreicht
Die Art der Behandlung und die pharmakologischen
Untersuchungsverfahren sind nachstehend beschrieben.
Fremdkörper-Granulom [R. Meier, W. Schuler und P.
Desaulles, »Experientia«, 6, 469 (1950)] — Der Test
besteht darin, daß man in das subkutane Gewebe einer Ratte ein Baumwollkügelchen einsetzt, das nach einigen
wenigen Tagen ein entzündliches Granulom mit Proliferation von Fibroblasten und anderen entzündlichen
Zellen hervorruft Die zu prüfenden Verbindungen wurden direkt auf das Kügelchen aufgebracht
Essigsäure-Erythem [R. Lisciani, P. Scorza Barcellona
und B. Silvestrini, Japan, J. PhamacoL 21,30 (1969)1 —
Die Untersuchung wird an der Ratte durchgeführt, wobei man auf deren Abdomen eine Scheibe aus
Löschpapier, das in eine Lösung von Essigsäure eingeweicht ist, aufbringt Die so erzielte Entzündungsreaktion ist hauptsächlich hyperaemisch, das heißt es
wird auf diese Weise eine aktive Hyperaemie erhalten, die ein Studium der vaskulären Komponente (Gefäßkomponente)
der Entzündung ermöglicht Die untersuchten Arzneimittel wurden lokal als Salben aufgebracht
Harnstoff-Nekrose [H. Selye, Science, 152, 1371
(1966)] — Durch subkutane Injektion einer konzentrierten Harnstofflösung (20%) werden bei der Ratte
nekrotische Läsionen erzeugt, die einen fortgeschritteneren Zustand der oben beschriebenen Brandwunde
darstellen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden zusammen mit Harnstoff gegeben.
Die mit diesen Untersuchungsverfahren erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
worin der Rest R1 eine einfache Bindung cder eine 55 Entzündungshemmende Aktivität von erfindungs-Doppelbindung
ist und der Rest gemäßen Estern und bekannten Arzneimitteln
bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon bei Raumtemperatur mit [(1-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-acetyichlorid
in Gegenwart eines HCI-Akzeptors umsetzt
35
Gegenstand dieser Erfindung sind Ester der [(I -Benzyl-
1 H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Kurzbezeichnung: Bendazac), wobei die Säure mit der primären Hydroxylgruppe
von Corticosteroiden verestert ist Diese Ester besitzen die nachfolgende allgemeine Formel
40
R2
CH2OCOCH2O
CO
c-OH
c-OH
50
R2 = oder
OH
Untersuchte Verbindungen
Oranulom Erythem Nekrose
Oranulom Erythem Nekrose
60
bedeutet
Insbesondere betrifft die Erfindung vier Derivate von Bendazac mit Hydrocortison, Cortison, Prednison und
Prednisolon. Diese Substanzen zeigen ein breites Spektrum entzündungshemmender Wirkungen, wie es
bisher nicht anzutreffen war. Tatsächlich inhibieren sie Ester aus Hydrocortison
und
Bendazac
Bendazac
Hydrocortison
Bendazac
Bendazac
Bendazac+Hydrocortison
Ester, HydrpcoFtjson und Sendete, verhindern die
Bildung von Gnmujpm, Erythem μη4 Nekrose, pbwphl
sie sehr verschiedene Erscbeimwgsforroen der Entzündung
repräsentieren, Während das Granuloro eine
aktive Reaktion vom zellulären Typ ist, beweist die
Gekröse den eingetretenen Schaden und daher den Tod
des Gewebes; das Essigsäüre-Erythem ist statt dessen
eine Misch-Reaktion, und zwar aktiv (insbesondere in
vaskulärer Hinsicht) und passiv zur gleichen Zeit Infolge seiner Fähigkeit des Einwirkens auf so to
verschiedene Entzündungskomponenten muß angenommen
werden, daß Ester, Hydrocortison und Bendazac in verschiedener Richtung wirkt
Ähnliche; Ergebnisse wurden auch mit den anderen erfindungsgemäßen Estern erhalten.
Hydrocortison als auch Dexamethason ist vor allem
gegen Granulom, und in einem geringeren Ausmaß auch
gegen Erythem aktiv. Dieser Wirkungsbereich ist darauf zurückzuführen, daß Cortisone hauptsächlich die aktive
Komponente der Entzündung inhibieren. Bendazac hat ein verschiedenartiges Verhalten, das heißt» es inhibiert
vor allem die Nekrose und weniger das Erythem. Die Wirksamkeit dieser Verbindung gegen Nekrose ist mit
ihrer Fähigkeit der Stabilisierung der Proteine verbunden, wobei diese gegenüber der in der Nekrose
erfolgenden Denaturierung residenter gemacht werden.
Andererseits ist Bendazac bei einem Erythem aktiv, wie dies Corticosteroide sind. Dies wahrscheinlich
deshalb, da, wie oben festgestellt, das Erythem eine
Misch-Reaktion mit einer Komponente sowohl vom aktiven und passiven Typ ist
Schließlich muß darauf hingewiesen werden, daß die Kombination von Bendazac und Hydnjiortison erheblich
schlechtere Wirkungen als diejenigen der entsprechenden Ester zeigt Ähnliche Ergebnisse vurden durch
Kombination von Bendazac mit Dexamethason erhalten. Dies zeigt deutlich, daß die erfindungsgemäßen
Ester sich nicht wie die aktiven Bestandteile des Moleküls verhalten, sondern daß sie neue Eigenschaften
besitzen, die wahrscheinlich auf Phänomene der Pharmakokinetik zurückzuführen sind.
Die erfindungsgemäßen Ester sind einerseits für eine Anwendung in der Dermatologie, sowie andererseits zu
systemischen, therapeutischen Verwendung, insbesondere bei rheumatischen und allergischen Erkrankungen,
vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am zweckmäßigsten dadurch hergestellt, daß man das
Steroid (Cortison, Hydrocortison, Prednison oder Prednisolon) mit [(l-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-acetylchlorid
in Gegenwart eines HCl-Akzeptors umsetzt
Als Lösungsmittel können Pyridin (das ebenso als
Säureakzeptor eingesetzt wird), Benzol, Chloroform, Dioxin, Pimethylformajroid, Pimethoxyätb&n, Aceton,
Cellosolve und andere ähnliche Substanzen verwendet werden, während Pyridin, Tnätbylwnin wnd Chinolin
vorzugsweise als Säureakzeptoren zum Einsatz gelangen,
[(l-Benzyl-'i H-indazol-S-ylJ-oxyPacetylchlorid, das
nicht in der Literatur beschrieben ist, erhält man aus der
entsprechenden Säure durch Einwirkung von· Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid.
Im nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung des Esters aus Hydrocortison (21-Ester von 1 l/?,17a-21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion)
und [(1-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure
beschrieben.
Beispiel
(a) [(l-Benzyl-lH-indazol-S-ylJ-oxyJ-acetylchlorid
(a) [(l-Benzyl-lH-indazol-S-ylJ-oxyJ-acetylchlorid
[(l-Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Bendazac)
(5Qg) wird in Benzol (500ml) suspendiert und Thionylchlorid (15 ml) zugegeben. Die Lösung wird eine
halbe Stunde lang unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck
eingeengt Der äuge Rückstand wird mit weiterem Benzol behandelt und im Vakuum erneut zur Trockene
eingedampft Nach Zugabe von Hexan fällt das Säurechlorid in Form schwach gefärbter Kristalle aus.
Die Lösung wird filtriert und mit Hexan gewaschen. Die farblose Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 78°
bis 79"C Ausbeute: 90% der Theorie.
(b) 21 -Ester von [(I -Benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy>essigsäure
mit 1 lß,17c^2 l-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion
(Ester von Bendazac mit Hydrocortison)
Hydrocortison (25 g) und Bendazacchlorid (21 g) werden in wasserfreiem Dioxan (250 ml) suspendiert
Man setzt 6 ml Pyridin zu und rührt, die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid
wird abfiltriert und die klare Dioxanlösung unter heftigem Rühren zu einer Lösung von Natriumbicarbonat
(20 g) in destilliertem Wasser (2500 ml) zugegeben. Der gebildete farblose Niederschlag wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte getrocknet Die Substanz kristallisiert aus
Äthanol in Form von Nadeln aus; Schmelzpunkt 174° bis 176° Cs Ausbeute 75%.
Der Bendazacester mit Cortison (Schmelzpunkt 145°
bis 1470C aus Äthanol), mit Prednison (Schmelzpunkt
167° bis 169° C aus Äthanol) und mit Prednisolon
(Schmelzpunkt 187° bis 189° C aus Äthanol) wird in ähnlicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel
erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche;J, Ester der [(^) sigsäure der nachstehenden allgemeinen FormelCH1OCOCH2OOHworin der Rest R1 eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung ist und der Rest
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