DE2625723A1

DE2625723A1 - Verfahren zur herstellung von steroid- carbonsaeurelactonen

Info

Publication number: DE2625723A1
Application number: DE19762625723
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Anner; Hansuli Dr Wehrli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-09
Publication date: 1976-12-23
Also published as: AT356299B; MX3537E; CH612953A5; NL7606350A; DK142992C; DK142992B; GB1548259A; CH617443A5; SE416951B; JPS6159320B2; CA1065849A; DK264476A; JPS52256A; BE842870A; FR2313934B1; JPS6357438B2; FR2313934A1; ATA425476A; JPS6056998A; SE7605799L

Description

CIBA-GEIGYAG. CH-4002 Basol

C- T~u A.

Case 4-9942/+ Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Steroid-Carbonsa'urelactonen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-Carbonsäurelactonen, insbesondere von 3-Oxo-17a-pregn"4-en--21,17-carbonsäurelactonen der Formel

(D

worin R- eine cr-Acylthiogruppe und R„ Wasserstoff oder R, -f R₉ zusaiEraeh eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeuten.· Die Acyl· thiogruppe ist insbesondere eine nieder- Acylthiogruppe, in erster Linie die Acetylthiogruppe.

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7C.01 r-v.

Die Verbindungen sind bekannte Aldosteron-Antagonisten, wie etwa das Spironolacton, die Verbindung der Formel I, worin R₁ die Acetylthiogruppe darstellt, welches unter dem Markenname Aldacton A im Handel zu finden ist. Auch die von

a 4 6

den Δ ' -Verbindungen der obigen Formel sich ableitenden 17-Hydroxy-21-carbonsäuren und ihre Salze haben dieselben anti-Aldosteron-Wirkungen und werden ebenfalls als Aldosteron-Antagonis'ten gebraucht.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind in der Literatur und Patentliteratur zahlreiche Verfahren vorgeschlagen worden: z.B. ist in Journal of the American Chem. Society, 79 Seite 4808 und im US-Patent 2 705 712 ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) beschrieben, in welcher R-, + R^.zusammen eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeutet, das .schematisch wie folgt wiedergegeben werden kann (Verfahren A):

—^ ' C=C-COOH

0 CH 5 CH, K-Amylat

OH C₂H MgBr

(H)

ολΛ/,

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Zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen, worin R eine Acylthio-, insbesondere, die Acetylthiogruppe bedeutet, wird die obige Verbindung (III) nach dem z.B. in der deutschen Patentschrift 1 121 610 beschriebenen Verfahren mit einer Th io carbon sä" ure, insbesondere Thioessigsäure, umgesetzt.

Das obige Verfahren zur Darstellung der 4,6-Dien-Verbindung der Formel (III) ist heute wegen der unbefriedigenden Ausbeuten als überholt zu betrachten. Bessere Varianten sind etwa das Verfahren der USA-Patente 3 738 983 und 3 270 008, das folgenden Weg einschlagt (Verfahren B):

CsCH

R = Alkyl

C S CH

a) CH₃Mg Br

b) CO₂

c) H ⁺

d) N(Et),

a) H₂-Pd/CaCO₃ MeOH/N(Et)„

b) IV HO

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= 0

Sodann ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 237 143 eine Methode zur Herstellung des Spironolactons genTäss folgendem Schema wiedergegeben (Verfahren C):

LiCH₂- CH₂

Oppenauer

CH-OH/HOl

VII

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Chloranil

VIII

CH₃-Jf-SH

COCH

Eine Variante d-ivon ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 248 834 beansprucht (Verfahren D) und eine andere in der deutschen Offenlegungsschrift 2 248 835. (Verfahren E).

Schliesslich ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 251 476 eine weitere Variante beansprucht, gemäss welcher man von den den obigen Verbindungen V entsprechenden 3-0xo-4,6-dien-Derivaten ausgeht, an diese Thioessigsä'ure anlagert und die erhaltenen entsprechenden 3-Oxo-7a-acetylthio-4-en-Derivate mit intakter lyp-Hydroxy-iyoc-Propionaldehydacetal-Seitenkette in saurer Lösung zu Spironol-.cton oxydiert. Die

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Addition der Thioessigsäure an die 6,7-Doppelbindung unter Bewahrung der im Ausgangsstoff enthaltenen Substituenten
in 17-Stellung wird in dieser Patentschrift als Überraschend bezeichnet, da eigentlich im sauren Medium der Thioessigsäure mit einer Cyclisierung in folgendem Sinne zu rechnen war

/ _x S-CO-CH,

Nun hat sich aber bei einer experimentellen Ueberpriifung dieses Verfahrens gezeigt, dass die oben genannten als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-Oxo-4,6-diene mit 17ß-Hydroxy-17cc-propionaldehyd-acetal-Seitenkette gar nicht bekannt sind und auch nicht nach den Angaben in der DOS 2 251 476 hergestellt werden können: werden nämlich die zunächst gem'a'ss den oben angeführten DOS 2 237 143 und 2 248 834 (auf Seite 4 der DOS 251 476
zitiert) erhaltlichen 3-Oxo-4-ene mit der 17ß-Hydroxy-17apropionaldehyd-acetal-Seitenkette mit Chloranil dehydriert (wie auch etwa im US Patent 3 137 690, ebenfalls auf Seite 4 der DOS 2 251 476 und auf Seite 12 im experimentellen Teil zitiert), so entstehen nicht die entsprechenden 4,6-Diene, sondern die 4,6-Diene der gemä'ss obigem Schema entstandenen

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cyclischen Derivate, wobei hier gegebenenfalls anstelle der Acetylthiogruppe die von dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol sich ableitende Aethergruppe vorhanden ist. Das in der DOS 2 251 476 beschriebene und beanspruchte Verfahren ist also nicht durchführbar.

Sämtliche oben angegebenen Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurelactonen der Formel (I) sind, vom betriebstechnischen Standpunkt aus gesehen, unbefriedigend. Beim ersten publizierten Verfahren A werden Reaktionen benützt, die für eine technische Durchführung wenig geeignet .sind, wie die langwierige Kohlendioxyd-Behandlung in der zweiten Stufe und die katalytische Hydrierung in der dritten. Zudem sind die Ausbeuten sehr gering.

Beim Verfahren B ergibt sich bei der Nacharbeitung eine Ausbeute von etwa 20 Gewichtsprozent bezogen auf eingesetztes Dehydro-episndrosteron, das als Ausgangsverbindung zur Herstellung des im Schema als erste Stufe angegebenen 17oc-Aethinyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol8 dient.

Bei den Verfahren C-E sind die Gewichtsausbeuten laut dem experimentellen Teil der betreffenden Patentanmeldungen, wiederum bezogen auf eingesetztes Dehydro-epiandrosteron, im Bereiche zwischen 10-23%.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I gefunden, das höhere Ausbeuten als diejenige des Standes der Technik liefert, und auch in

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betriebstechnischer Hinsicht einfacher, bequemer und reproduktionsfähiger als jene ist.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Darstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal des 3ß,17-Dihydroxy-17tx- pregn-5-en-21-aldehyds in basischem bis und mit neutralem Milieu mit einem für die Anlagerung von Brom an eine Doppelbindung geeigneten Bromierungsmittel behandelt, das erhaltene 5,6-Dibromderivat mit einer Verbindung des 6-wertigen Chroms unter basischen bis neutralen Bedingungen oxydiert, das erhaltene Produkt dehydrobromiert, und hierauf das erhaltene Produkt mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in saurer Lösung, gegebenenfalls nach vorhergehender Behandlung mit einer Säure, oder, zur Einfuhrung der 7oc-Acylthiogruppe, mit der dieser Ac3⁷lthiogruppe entsprechenden Thiocarbonsäure und hierauf mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms unter sauren Bedingungen behandelt, und, wenn erwünscht, Verbindungen der Formel I, worin R, und R„ eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeuten, in die Metallsalze der entsprechenden 17-Hydroxy-21 -carbonsäuren in an sich bekannter Weise überführt^ odsr in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der Formel I überführt, in denen R., eine Acylthiogruppe und R_? Wasserstoff bedeuten.

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Die verfahrensgemäss durchzuführende Anlagerung von Brom an die 5,6-Doppelbindung der genannten Ausgangsstoffe kann mittels eines Bromierungsmittels erfolgen, welches imstande ist, allgemein an Doppelbindungen Brom zu addieren, wobei dafür zu sorgen ist, d?ss die Reaktion im basischen bis neutralem Medium durchgeführt wird. Es kmn diese Anlagerung somit in «n sich bekannter Weise ausgeführt werden,

z.B. durch Verwendung von Brom in einem inerten neutralen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Aethylenchlorid oder Chloroform, oder einem Diniederalkyl-niederalkansa'ure-amid, z.B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Puffers, wie einer organischen oder anorganischen Base, oder in einer organischen Stickstoffbase, die im Ueberschuss verwendet wird, wie etwa Brom in einer tertiären organischen aromatischen Base, wie Pyridin oder dessen C-Methyl-Homologen, wie den Picolinen, insbesondere Collidin. Mit den genannten Stickstoffbasen bildet Brom intermediär Perbromide, bzw. Perbromide von Halogenwasserstoffsalzen der genannten Basen, wie z.B. die Perbromide der Bromwasserstoffsalze. Solche Perbromide können ebenfalls vorteilhaft zur verfahrensgemässen Bromierung verwendet werden. Insbesondere verwendet man Pyridinhydrohromidperbromid. Man verwendet vorteilhaft einen geringen Ueberschuss über die theoretisch zur Bromierung einer Doppelbindung erforderliche Menge Brom.

Ausser den Perbromiden der genannten Stickstoffbasen oder von anderen Basen können auch die Bromanlagerungspro-

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dukte von Brom an Aethern, wie insbesondere cyclischen Aethern, wie Dioxan, verwendet werden. Vorteilhaft gibt man auch in diesen Fällen eine tertiäre aromatische Base, wie eine der oben genannten, hinzu.

Die Perbromide bzw. Bromaddukte werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie die oben genannten, aber auch in einem Aether, einem Kohlenwasserstoff, in Alkoholen, wie insbesondere niederaliphatischen einwertigen oder zweiwertigen Alkoholen, wie Methyl- oder Aethylalkohol, oder n-Butanol, oder Aethylenglykol, zur Umsetzung gebracht.

Auch andere Brom-Additions-Komplexe ausser den genannten können die verfahrensgemässe Addition bewirken, z.B. der Additionskomplex von Brom an Tetramethylamnioniumbromid.

Sehr vorteilhaft ist die Verwendung von Pyridinhydrobromidperbromid, das man in Pyridin-Losung und bei Raumtemperatur oder bei tiefer oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen -10 bis -I- 100 , vorzugsweise zwischen 0 und +20 zur Reaktion bringt.

Die verfahrensgemässe Oxydation des erhaltenen 5,6-Dibromadditionsproduktes mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms, z.B. Chromtrioxid oder Chromsäure soll in basischem bis und mit neutralem Medium erfolgen. Gegebenenfalls gibt man bei der Oxydation nochmals eine genügende Menge der vorher bei der Bromierung verwendeten Base, also z.B. Pj^ridin, hinzu, sodass man ein Ueberschreiten des Neutralpunktes vermeidet,

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oder man versetzt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Bromierungsreaktions-Gemisch mit einer Pyridinchromat-Lösung. Diese Operation wird vorteilhaft bei Temperaturen von ca. -10° bis ca. '+30° ausgeführt.

Die sodann gema*ss dem Verfahren auszuführende Entbromierung des Chromsäureoxydationsproduktes kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man verwendet hierzu z.B. anorganische basische Agenzien, wie Lithiumsalze, insbesondere Lithiumhalogenide, in erster Linie Lithiumbromid,. in Gegenwart eines basischen Salzes eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, wie die Carbonate oder basischen Carbonate z.B. von Lithium, Natrium, Calcium oder Magnesium. Als Lösungsmittel verwendet man bei dieser Methode vorteilhaft ein Dialkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere ein Di-niederalkyl-Derivat, wie z.B. Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und ca. 180 , vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80 und 150 . Man kann zur Dehydrobromierung auch stickstoffhaltige Basen aromatischen Charakters verwenden, wie die oben genannten, insbesondere Pyridin oder Collidin.

Nachdem, auf die beschriebene Weise Bromwasserstoff entzogen worden ist, liegt als Reaktionsprodukt das die 17a-Propionsäurealdehyd-acetal-Seitenkette enthaltende 4,6-Dien- 3-on Derivat vor. Dieses kann nun verfahrensgemäss direkt zum entsprechenden Lacton entsprechend der Formel (I),

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V7orin R, 4- R^ eine weitere C,C-Bindung zwischen Stellung 6 und 7 bedeutet, oder indirekt zu Verbindungen desselben Typs mit der 7a-Acylthiogruppe verarbeitet werden. Im ersten Fall wird das Produkt rait einer Verbindung des sechswertigen Chroms in saurer Lösung, insbesondere in mineral saurer Lösung, oxydiert. Dabei wird gleichzeitig die Aldehydacetalgruppe entacetalisiert, wobei Ringschluss der Propicnaldehyd-Seitenkette mit der 17ß-Hydroxylgruppe zum cyclischen Halbacetal und Oxydation desselben zur entsprechenden Lactongruppe stattfindet. Die Oxydation kann mit Chromtrioxyd in saurer Lösung, insbesondere in Schwefelsäure, Salzsäure oder einer der Phosphorsäuren, oder in einer niederen Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen, wie Ameisen-, Essig- oder Propion· säure oder einer der Buttersäuren oder Valeriansäuren, oder in Gepn* sehen dieser Säurren, ausgeführt werden, wobei man gegebenenfalls auch Wasser zugeben kann. Ferner kann die Oxydation auch in organischen Lösungsmitteln, wie Ketonen oder Aethern, z.B. in Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit oder ohne Zusatz von Wasser, vollzogen werden.

Vorteilhaft ist es, vor der Oxydation eine Vorbehandlung mit einer der genannten Säuren durchzuführen, wobei zunächst das oben genannte cyclische Halbacetal entsteht, und die Oxydation in einer zweiten Stufe, unter den eben genannten Bedingungen vorzunehmen.

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Im zweiten Fall wird an das bei der Dehydrobromierungsstufe erhaltene 4,6-Dien-Derivat eine Thioalkansä'ure in an sich bekannter Weise angelagert, d.h, wie dies für die Verbindungen der Formel I, worin R, + R^ eine weitere C-C-Bindung zwischen 6 und 7-Stellung bekannt ist, und anschliessend oder gleichzeitig wie oben beschrieben in saurer Lösung mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms behandelt.

Die genannte Addition einer Thiocarbonsäure an das 4,6-Dien-Derivat kann in an sich bekannter Weise im oben angegebenen Sinne ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung des Steroids mit einem Ueberschuss der Thiocarbonsäure ohne Lösungsmittel in der Wärme. Bessere Ausbeuten ergibt jedoch die Umsetzung des 4,6-Steroiddiens in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, in erster Linie einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen, mit ca. 1,5 - 3,5 Mol Thiocarbonsäurej wenn erwünscht unter Zusatz von Wasser. Die besten Ausbeuten werden bei Temperaturen zwischen 0 und ca. 120 erhalten, z.B. wenn man beim Siedepunkt der genannten Alkohole, etwa Methanol, Aethanol, Evropylalkohol, Isopropylalkohol, die Butanole oder Pentanole, in Abwesenheit von Wasser umsetzt. Am günstigsten ist der Temperatürintervall zwischen 50 und 100 . Auf diese Weise erhält man sehr gute Ausbeuten des gewünschten 7a-Acylthio-Derivates, ohne nennenswerte Bildung des 7ß-Isomeren. Als Thiocarbonsäuren werden insbesondere niedere ThioalkansMuren,

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mit 1-7 C-Atomen, wie Thioessigsä'ure, Thiopropionsäure oder Thiovaleriansäure , verv7endet.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Acetale leiten sich von einem beliebigen aliphatischen, alicyclIschen, araliphatischen oder gemischt aliphatisch - alicyclischen Alkohol ab, vor allem von niederen Alkanolen mit 1-7 C-Atomen oder niederen Alkandiolen mit 1-7 C-Atomen. Insbesondere verwendet man als Ausgangsstoff das Aethylenglykol - Acetal des 3ß,17ß~ Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-aldehyds.

Das Verfahren kann am folgendem Beispiel der Herstellung von Spironolacton oder Canrenon (3-Oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton) illustriert werden, worin auch die theoretischen Ausbeuten, bezogen auf den Ausgangsstoff I', eingetragen sind. Wie ersichtlich, ist die Totalsusbeute an Spironolacton IV¹, bezogen auf den Ausgangsstoff I¹, 47% d.Th.., und beim Canrenon V¹ 61% d.Th.:

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Thioessigsäure in Methanol

Chromsäure

64% d.Th. bezogen aur Verbindung

Q .

74,7/Ό •d.Th

I¹

1) Pyridinperbromid

2) Chromtrioxyd-Pyridin

3) Li₂CO₃ + Dimethyl

formamid

II'

1) H₂SO₄

T) Chromsäure

81,8% d.Th.

"SCOCH3

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Spironolacton

47% d.Th. bz. auf I Canrenon (Aldadiene)"

61% d.Th. bz. auf

Um einen Vergleich mit früheren Verfahren herzustellen, wie z.B. denjenigen der oben genannten deutschen Offenlegungsschriften, muss die Herstellung von I¹ aus Dehydro-epi-androsteron nach der in jenen Patentanmeldungen verwendeten Methode der Umsetzung von Dehydro-epi-androsteron mit einem Chlorpropionaldehyd-acetal, z.B. dem Aethylenacetal, in Gegenwart von Lithium, einbezogen werden. Diese verläuft mit einer Ausbeute von ca. 60% d.Th. Werden alle Ausbeuten auf Gewichtsprozente umgerechnet, bezogen auf Dehydro-epi-androsteron, so ergibt sich für die Herstellung von Spironolacton nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung wie z.B. in den nachstehenden Beispielen 2 und 7, eine Ausbeute von ca. 41 Gewichtsprozenten und beim Canrenon,' wenn z.B. hergestellt gemäss den nachstehenden Beispielen 2 und 4, eine solche von ca. 43. Wie oben dargestellt, sind dagegen die Ausbeuten bei den oben besprochenen Verfahren C - E ca. 10-23% Gewichtsprozente an Spironolacton, bezogen auf Dehydro-epiandrosteron.

Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung lässt sich mit noch höherer Ausbeute an den gewünschten Endstoffen ausführen, sofern man die Verbindung I¹ aus Dehydro-epi-androsteron durch Anlagerung von Chlorpropionaldehyd-athylenacetal/ Li herstellt, wenn man dabei folgende neue und erfinderische Variante wählt, die, als besondere Ausführungsart des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu deren Gegenstand gehört: Es wurde gefunden, dass man bei der Umsetzung des De-

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hydro-epi-androsteronr. mit dem Chlorpropionaldehyd-acetal in Gegenwart von Lithium eine beträchtliche Menge Delrrydroepi-androsteron zurückgewinnen kann, wenn man nach erfolgter Umsetzung in an sich bekannter Weise, das Reaktionsprodukt mit Wasserdampf behandelt. Aus dem nicht wasserdampfflüchtigen Anteil lassen sich sowohl Dehydro-epi-androsteron wie das Umsetzungsprodukt, z.B. das 17a- Q-'-Aethylendioxy-propyl) androst-5-en-3ß,17-diol durch übliche Reinigungsoperationen, wie Chromatographie, z.B. an Aluminiumoxyd, und/oder Kristallisation, leicht voneinander trennen. Durch diese Verbesserung in der Darstellung des Ausgangsstoffes des vorliegenden Verfahrens, wie z.B. im nachstehenden Beispiel 8 illustriert, lässt sich die Ausbeute z.B. an Spironolacton unter anderem infolge der Regeneration von Ausgangsmatcrial, d.h. von Dehydro-epi-androsteron auf 50% und beim Canrenon auf 52% des Gewichtes an umgesetztem Dehydro-epi-androsteron steigern.

Ein besonderer Vorzug des vorliegenden Verfahrens liegt ferner darin, dass die. Stufe der Umsetzung des Ausgangsstoffes mit dem .Bromierungsmittel, zusätzlich der Oxydation desselben und der Dehydrobromierung, die 4,6-Dien-3-on Zwischenstufe als eine einheitliche Verbindung gefasst wird, die man leicht, z.B. durch blosses Kristallisieren, in reinem Zustand erhalten kann. Demgegenüber ist es z.B. bei den oben besprochenen Verfahren C-E, die alle über die 4,6-Dien-3-on Stufe gemäss Formel VIII führen, schwierig, reine Präparate dieser Konstitution zu erhalten, da es sich stets um Genische der am

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21a Kohlenstoffatom epimeren Alkoxy-Verbindungen handelt. Eine Folge davon ist unter anderem, dass sich die Reinigung bei der Endstufe, z.B. beim Spironolacton, sehr mühsam, und aufwendig gestaltet. Demgegenüber erhält man in den letzten Stufen des vorliegenden Verfahrens Produkte solcher Qualität, dass normalerweise eine einfache Reinigungsoperation, wie z.B. die Kristallisation, bereits genügt, um ganz reine Produkte zu erhalten.

Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens gegenüber dem oben erwähnten Verfahren B der USA Patentschriften 3' 738 983 und 3 270 008, ausser den schon erwähnten Vorteilen bezüglich der Ausbeuten, liegt auch noch darin, dass es im Vergleich dazu nur wenige und technisch einfach zu gestaltende Operationen aufweist.

Wenn erwünscht, können die Verbindungen der Formel I, worin R..+ R_? eine weitere C,C-Bindung zwischen Stellung 6 und 7 bedeutet, in an sich bekannter Weise in die Salze, insbesondere in die Metallsalze der entsprechenden 17ß-Hydroxy-21-carbonsäuren übergeführt werden, z.B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, in wässeriger oder alkoholischer Lösung.

Wenn erwünscht können die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R, + R₉ eine weitere C-G-Bindung in 6,7-Stellung bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer Thiocarbonsäure, insbe-

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sondere mit einer niederen Thioalkansaurc, wie die oben genannten, in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden, in welcher R^ eine Acylthiogruppe und R^ Wasserstoff bedeuten.

Die Erfindung umfasst auch jene Ausführungsformen, des Verfahrens, wonach man von einer auf irgend einer Zwischenstufe erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahr ens sehr it te ausführt, oder das Verfahren auf einer beliebigen Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe in situ herstellt. Die Erfindung betrifft zudem die oben beschriebene besondere Ausführungsform, wonach man-den Ausgangsstoff durch Umsetzen von Dehydro-epi-androsteron mit einem Chlorpropionaldehydacetal in Gegenwart von Lithium darstellt und nach der Reaktion das unumgesetzte Dehydro-epi-androsteron, nach vorhergehender Wasserdampf-Behandlung des Reaktionsgemisches, regeneriert.

Die Erfindung betrifft auch die Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens, wonach man zunächst Verbindungen der Formel I, worin R, + R_? eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeutet, herstellt, und diese in an sich bekannter Weise in die Verbindungen gem'äss Formel I überführt, in welchen R, eine Acylthiogruppe und Ry Wasserstoff bedeuten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen illustriert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

20 g Deh3'dro-epi-androsteron werden in 500 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. D^nn gibt man 5,2 g in kleine Stücke zerschnittenen Lithiun:dr~ht zu. Darauf kühlt man mit einem Eisbad auf 0 ab und tropft unter Rühren in N,,-Atmosphäre im Verlaufe von 15 Kinunten 38 g ß-Chlorpropionaldehyd-äthylenacetal in 50 ml "bs. Tetrahydrofuran zu. Dabei wird so st^-rk gekühlt (Els-Kochsalz-Mischung), dsss die Reaktionsterrperptur 10 nicht übersteigt. Anschliessend rührt man weitere 2 1-2 Stunden bei 0 sowie über Nacht bei Zimmer temp ei: a tür (alles unter Stickstoff). Darauf wird von den überschüssigen Lithium-Stücken abgetrennt und die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen. Dann extrahiert man mit Essigester und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung neutral. Das nach dem Trocknen über N^₉SO, und Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt filtriert man an 300 g neutralem Al₉O,, der Akt. II. Dabei werden mit 3 1 Petroläther-Toluol-(1\V) -Gemisch vorerst unumgesetztes Reagens und nichtsteroid^rtige Verunreinigungen eluiert. Mit CH₉Cl₉ als Eluiermittel erhält man anschliessend 19,9 g des 17a-(3'-Aethylendioxy-propyl)-3ndrost-5-en-3ß,17ß-diol, das nach einer Kristallisation aus Aceton-Petrolätber bei 181-182 schmilzt. Ausbeute 16,4 g .(60,6% der Theorie). IR. 3600, 3450 cnT^CIUCip . - NMR.: 0,87, s, CH₃(18),· 1,02, s, CH₃(IQ),- 3,50, m, CH(3); 3,92, m, -OCH₂CH₂O-,- 4,91, t, J = 4, CH(3^r); 5,34, m, CH(6) (CDCl₃).

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Beispiel 2

6 g 17α-(3'-Aethylendioxy-propyl)-androst-5-en-3ß,17G ~ diol werden in 60 ml Pyridin bei 0 mit 5,4 g festem Pyridinhydrobromidperbromid versetzt. Dann rührt man unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden bei 0 . 1 Stunde nach Reaktionsbeginn tropft man 4,5 g CrO^. in 6 ml H_?0 unter Rühren zu 45 ml eiskaltem Pyridin, wobei die Zutropfgeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur im Kolben 10 nicht übersteigt Die dabei resultierende Pyridinchrorratlösung rührt man darauf bis zur Beendigung der parallel ablaufenden Bromierungsreaktion bei 0 . D^.nn giesst man die Pyridinchromatlö'sung zur Bromierungslösurig und rührt vorerst weitere 3 Stunden bei 0 sowie dann zusätzlich über Nacht bei Zimmertemperatur. Darauf verdünnt man mit viel CHCl., und wäscht nacheinander viermal mit gesättigter wässriger KaCl-Lb^-sung, zehnmal ir.it Wasser und nochmals viermal mit gesättigter wässriger KaCl-Lb'sung. Anschliessend wird die organische Phase mit Na„S0, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das anfallende rohe Oxydationsprodukt wird zur azeotropen Entfernung von restlichem Pyridin mehrmals in Toluol . gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dann löst man in 108 ml abs. Dimethylformamid, versetzt mit je 10,8 g LiBr und Lir>C0-3 und erwärmt unter Rühren in N^-Atmosphäre im Ver-

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].3ufe von 15 Minuten auf 100 und belässt dann weitere 1 1'4 Stunden bei dieser Temperatur. Nachher lässt man erkalten, verdünnt niit Essigester und wäscht zehnmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung. Die über Na„SO, getrocknete organische Phase wird darauf im Vakuum eingedampft und der resultierende Eind^mpfriickstand an 100 g neutralem Al_?0„ (Akt.II) filtriert. Dabei eluiert man zuerst mit 500 ml Toluol die spolaren Verunreinigungen. Die ?nschliessenden Essigester-Eluate bestehen aus 4,56 g 173-Hydroxy-17cr-(3'-ätt^lendioxy-propyl)-androsta-4,6-dien-3-on, die einmal aus Aceton-Petroläther umkristallisiert bei 132 schmelzen. Ausbeute nach Umkristallisation 4,44 g (74,7 % der Therorie).
IR.: 3570, 3450., 1655, 1620, 1585 Cm^-1CCH₂Cl₂). - UV.: 287

(19700) in C₂H₅OH. - NMR.: 0,95, s, CH₃(IS); 1,10, s,

ca. 3,95, m, .-OCH₂CH₂O-; 4,89, t, J = 4, CH(3'); 5,65, s, CII(4); 6,08, s (2H), CH(6) + CH(7) (CDCl₃). - [α] (1,04 in CHCl₃).

Beispiel 3

5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3'-athylendioxy-propyl)-androsta 4,6-dien-3-on werden bei Zimmertemperatur in 50 ml Methanol gelöst. Dsnn gibt man nacheinander 7,5 ml Wasser und 2,5 ml Thioessigsä'ure zu und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur.

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Darauf giesst man auf eiskalte 2N wässrige NaHCO -Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung neutral. Nach dem Trocknen (Na₉SO ) und Eindampfen im Vakuum resultieren 5,86 g 7oc-Acetylthio-17ß-hydroxy-17oc-(3 '-ä'thylendioxy-propyl)-androst-4-en-3-on [IR. 3450 (breit) 1685, 1670, 1620 cm"¹ (CH₂Cl₂) ,· NMR. 0,92, s, CH₃(18); 1,22, s, CH₃(19); 2,33, s, SCOCH₃; 3,94, m, CH(7) + - OCH₂CH₂O -;4,91, t, J = 4, CH(3'); 5,68, bs, CH(4) (CDCl.,)], die direkt weiterverarbeitet werden. Die 5,86 g Rohprodukt werden in 200 ml Aceton gelöst und auf 0°- abgekühlt. Dann tropft man unter Rühren 10 ml 8N CrO₀ in 8N H₀SO.

. , 3 2 4

so zu, dass die Temperatur 10 nicht übersteigt. Anschliessend rührt man 45 Minuten bei Zimmertemperatur. Darauf tropft man bei Zimmertemperatur nochmals 5 ml der obigen CrO~-Lösung zu und rührt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Hierauf gibt man 10 ml Methanol zu, rührt nochir.-ils 10 Minuten und verdünnt anschliessend mit Essigester. Die Essigesterphase wäscht man je dreimal mit gesättigten wässrigen Lösungen von Nstriumacetat und Kochsalz, trocknet über Na„SO, und dsmpft im Vakuum zur Trockene ein. Dabei resultieren 5,5 g eines kristallinen Rohproduktes, aus dem durch Kristallisation aus Methanol bei -10° 2,75 g Spironolacton (7a-Acetylthio-3-oxo-17cc-pregn-4-en-21,17-carbolacton (51 % der Theorie bezogen auf das Edukt von Beispiel 3) vom Doppelsmp, 135 und 202° erhalten wird. IR. Ί77Ο, 1670-1700 breit, 1620 cm""¹

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UV. 240 (19400) in C₉H₁-OH. - NMR. 0,97, s, CH-(18), 1,20, s, CII₃ (19); 2,31, s, SCOCH₃₅- 2,84, 8-Liniensignal, J_ß = 15, J_{6 7} = 4, J_{4 6} 2, CH(6ß):3.97, m, CH(7): 5,68, d.J = 2. CH(4) (CDCl₃).

Beispiel 4

1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-äthylendioxy-prop3^Tl)-androste-4,6-dien-3-on werden mit 1 ml IN wässriger HnSO, in 90 ml Aceton unter Rühren 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann kühlt man auf 0 ab, tropft im Verlaufe von 15 Minuten, unter Rühren 7 ml 8N CrO₃ in 8N wässriger H₂SO, zu und belässt weitere 10 Minuten bei 0 . Hierauf fügt man 10 ral Methanol zu, verdünnt mit Essigester und wäscht je viermal mit gesättigten wässrigen Lösungen von Natriumacetat und Kochsalz., Das nach dem Trocknen über Na₉SO. und Eindampfen der organischen Phase anfallende Rohprodukt wird in CH₉Cl₉ an neutralem Al₉O- der Akt. II filtriert, wobei 840 mg 3-0xo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton eluiert werden, die nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther bei 152-3 schmelzen. Ausbeute 720 mg (81,8% der Theorie). IR.: 1770, 1658, 1620, 1585 cm"¹ (CH₂Cl₂). - UV.· 283 (24000) in C₂H₅OH. - NMR.: 1,00, s, CH (18)j 1,11, s, CH₃(19); 5,67, s, CH(4);

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6,08, s (211), CH(6) + CH(7) (CDCl₃)

Beispiel 5

1 g 3-Oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden bei Zimniertemperatur in 6 ml Methanol gelöst und nacheinander η:it 1,5 ml Wasser und 0,5 ml Thioessigs'äure versetzt. Dann rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, nimmt in Essigester auf und wäscht nacheinander mit 2 N wässriger NaHCCL-Lösung und mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung bis zur Erreichung des Neutralpunktes. Anschliessend trocknet man über Na₉ SO, und dampft im Vakuum ein. Dabei resultieren 1,1 g Rohprodukt, aus dem durch Kristallisation aus Methanol bei -10 550 mg Spironolacton erhalten werden, das sich im direkten Vergleich als mit dem im Beispiel 3 erhaltenen Präparat in jeder Hinsicht als identisch erweist.

Beispiel 6

3,4 g 3~Oxo-17cc-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden in 10,2 ml siedendem Methanol gelöst. Dann tropft man zur siedenden Lösung im Verlaufe von Γ Minuten 2 ml Thioessigsäure zu und kocht anschliessend weitere 30 Minuten

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Z) - 26 -

Anschliessend kühlt man auf O ab, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Dann lässt man 15 Minuten bei -10 stehen, nutscht das Kristallisat ab, wäscht mit 10 ml kaltem Methanol nach und trocknet im Vakuum bei 40 „ Dabei resultieren 3,41 g reines Spironolacton vom Doppelsmp. 135 und 202 , das sich im direkten Vergleich mit dem im Beispiel 3 beschriebenen Material als in jeder Hinsicht identisch erweist.

Beispiel 7

1,80 g 17ß-Hydroxy-17a-(3'-Sthylendioxy-propyl)-androsta-4,6-dien-3-on werden in 5,1 ml siedendem Methanol gelöst. Man tropft dann im Verläufe von 5 Minuten zur siedenden Lösung 1 ml Thioessigsä'ure zu und kocht anschliessend weitere 30 Minuten. Darauf kühlt man ab, verdünnt mit Ess.igester und wäscht nacheinander mit wässrigen Lösungen von NaHCO^ und NaCl bis zum Neutralpunkt. Dann trocknet man die organische Phase über Na^SO, und dampft im Vakuum ein. Dabei resultieren 2,09 g Rohprodukt, die in 80 ml Aceton bei 0 unter Rühren mit 4 ml einer 8 N CrO^-Lösung in 8 N wässriger

H₀SO, versetzt werden. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 2 4

Zimmertemperatur, versetzt nochmals mit 2 ml der obigen CrO„-Lösung und rührt nochmals eine Stunde. Hierauf nimmt man in Essigester auf, wäscht je dreimal mit gesättigten wässrigen Lösungen von Natriumacetat und NaCl, trocknet über Na^SO,

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und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dabei resultieren 1,87 g rohes Spironolacton, aus dem durch einmalige Kristallisation aus CH₉Cl₇-Methanol 1,25 g reine Verbindung erhalten werden. (Phys. Daten wie in Beispiel 3).

Beispiel 8

20 g Dehydro-epi-androsteron werden in 500 ml sbs. Tetrahydrofuran gelöst. Dann gibt msη 5,2 g in kleine Stücke zerschnittenen blinken Lithiumdr-^ht zu. Darauf kühlt man mit einem Eisbad auf 0 ab und tropft unter Rühren in K„-Atmosphäre im Verlaufe von 15 Minuten 38 g ß-Chlorpropionaldehyd-äthylenacetal in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Dabei wird so stark gekühlt, dass die Reaktionstemperstur 10 nacht übersteigt. Anschliessend rührt man weitere 2% Stunden bei 0 sowie über Nacht bei Zimmertemperatur. (alles unter Stickstoff). Darauf wird von den überschüssigen Lithiumstücken abgetrennt, auf Eiswasser gegossen und das überschüssige Reagens sowie dessen Zersetzungsprodukte mittels Wasserdampfdestillation abgetrennt. Der nicht Wasserdampfflüchtige Rückstand wird schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert. Die dabei resultierende Methylenchlorid-Ph-se wäscht man mit gesättigter wässriger NsCl-Lösung neutral, trocknet über Na₉SO, und dampft im Vakuum ein. Das anfallende

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Rohprodukt filtriert man an 600 g neutralem Al_?0„ der Akt.II, Dabei werden zuerst vier Frsktionen mit je 1 Liter Methylenchlorid eluiert. Dann wird die Säule mit 6 Fraktionen Methylenchlorid-Essigester-(4:1)-Gemisch (je 1 Liter) ausgewaschen. Durch Eindampfen der dritten Fraktion werden 3,2 g unumgesetztes rohes Dehydro-epi-androsteron erhalten, aus dem durch Kristallisation ^us Aceton-Petroläther 2,65 g Reinsubstanz zurückgewonnen werden. Die Fraktionen 4-10 liefern 20,1 g 17a-r3-Aethylendioxy-propyl)--ndrost-5-en-3ß,17ß-diol, das n^ch Kristallisation aus MethylenchloridretrolJ**-¹-^ bei 181-182° schmilzt (17 g; 74% d. Th. unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials).

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Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

I=O

(D

worin R₁ eine et-Acylthiogruppe und R^ Wasserstoff oder R, -f Ry zusammen eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal des 3ß,17-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-aldehyds in basischem bis und niit neutralem Milieu mit einem fur die Anlagerung von Brom an eine Doppelbindung geeigneten Bromxerungsmittel behandelt, das erhaltene 5,6-Dibromderivat mit einer Verbindung des 6-wertigen Chroms unter basischen bis neutralen Bedingungen oxydiert, das erhaltene Produkt dehydrobromiert, und hierauf das erhaltene Produkt mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in saurer Losung, gegebenenfalls nach vorhergehender Behandlung mit einer Säure, oder, zur Einfuhrung der 7a-Acylthiogruppe, mit der dieser Acylthiogruppe entsprechenden Thiocarbonsäure und hierauf mit. einer Verbindung des sechswertigen Chroms

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unter sauren Bedingungen behandelt, und, wenn erwünscht, Verbindungen der Formel I, worin R und R„ eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeuten, in die Metallsalze der entsprechenden 17-Hydroxy-21-carbonsäuren in an sich bekannter Weise überführt, oder in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der Formel I überführt, in denen R, eine Acylthiogruppe und R~ Wasserstoff bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin eine Acylthiogruppe R, sich von einer niederen Thioalkansäure mit 1-7 C-Atomen ableitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, worin eine Acylthiogruppe R, die Acetylthiogruppe ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Acetale verwendet, die sich von niederaliphatischen Alkanolen mit 1-7 C-Atomen ableiten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Acetale verwendet, die sich von niederen Alkandiolen mit 1-7 C-Atomen ableiten.

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Aethylenglykol-Acetal des 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pregn-5-en-21-aldehyds verwendet .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bromierungsmittel Brom in einer tertiären aromatischen Stickstoffbase verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Perbromide einer tertiären aromatischen Stickstoffbase bzw. deren Halogenwasserstoffsalze oder die Bromanalgerungsprodukte von Brom an einem Aether als Bromierungsmittel verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in einem niederaliphatischen chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Aether, einem Keton, einem Diniederalkyl-niederalkansäureamid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Puffers, wie einer organischen oder anorganischen Base, oder in einer tertiären organischen aromatischen Base ausführt.

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10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridinhydrobromidperbromid in Pyridin verwendet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei niederer Temperatur oder bei Raumtemperatur vor sich gehen la'sst.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zwischen 0 und +20 bromiert.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5,6-Dibrom-Additionsprodukt mit Chromtrioxid oder mit Chromsaure in einer tertiären aromatischen Base oxydiert.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die gegebenenfalls bei der Bromierung verv?endete Base verwendet.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-14, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen -10 bis ca. +30 oxydiert.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-15, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin verx«7endet.

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17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung des Chromsäureoxydationsproduktes mit anorganischen basischen Agenzien ausführt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumhalogenide in Gegenwart eines basischen Salzes eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumbromid in Gegenwart vpn Lithiumcarbonat verwendet .
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung in einem Dialkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure ausführt
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylformamid verwendet.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-21, dadurch

¹ ο

gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen 80 und 150 umsetzt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrobromierung mit einer stickstoffhaltigen aromatischen Base ausführt.

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24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man das die 17-Propionaldehyd-acetal-Seitenkette enthaltende 4,6-Dien-3-on-Derivat mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in mineralsäurer Lösung behandelt.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chromtrioxid in Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Aceton oxydiert.
26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chromtrioxid in einer niederen Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen oxydiert.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 24-26, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Behandlung mit einer Verbindung des sechswertigen Chroms in saurer Lösung eine Vorbehandlung mit einer der in den Ansprüchen 24-26 genannten Säuren durchführt .
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Vorbehandlung mit einer Mineralsäure durchführt.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man das die l^cx-Propionaldehyd-acetal-Seitenkette enthaltende 4,6-Dien-3-on-Derivat mit einer Thiocarbonsäure in der für die Darstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R₁ eine Acylthiogruppe und R_? Wasserstoff bedeuten, aus Verbindungen derselben Formel, worin R₁ + R~ zusammen eine weitere 6,7-C,C-Bindung bedeuten, bekannten Weise behandelt.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Thio carbon sä'ure in einem niederen Alkanol mit 1-7 C-Atomen unter Verwendung von ca. 1,5 - 3,5-Mol Thiocarbonsäure und bei Temperaturen zwischen 0 und 120 behandelt
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen zwischen 50 und 100 in einem wasserfreien Alkohol arbeitet.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 29-31, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer niederen Thioalkansä'ure mit 1-7 C-Atomen umsetzt.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Thioessigsäure umsetzt.

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34. Verfahren nach einem der Ansprüche 29-33, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung des sechsxiertigen Chroms unter den in den Ansprüchen 24-28 angegebenen Bedingungen behandelt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 4,6-Dien-3-on-Derivate unter den in den Ansprüchen 29-33 angegebenen Bedingungen mit einer Thiocarbonsäure umsetzt.
36. Verfahren nach einein der Ansprüche 1-35, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe durch Umsetzen von Debydro-epi-androsteron mit einem Chlorpropionaldehydacetal in Gegenwart von Lithium darstellt, wobei man das nach dieser Reaktion erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasserdampf behandelt und aus dem Rückstand der Wasserdampfdestillation unumgesetztes Dehydro-epi-androsteron durch Kristallisation und/oder Chromatographie regeneriert.

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