CH364256A

CH364256A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH364256A
Application number: CH5035157A
Authority: CH
Inventors: Harris Jr Lincoln Frank; Paul Schneider William; Basil Spero George
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-09-10
Publication date: 1962-09-15

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von Steroiden    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-          1        lss-oxy(oder    11-oxo)-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregna-         dien-3,20-dionen,    das durch die folgenden     Formeln     dargestellt wird:

    
EMI0001.0010     
    in denen R einen     Alkyl-    oder     Arylrest,    wie     Methyl,          Athyl,        Phenyl,        Tolyl,        Naphthyl    oder dergleichen, vor  zugsweise aber     Methyl,    bedeutet.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-11fl-          oxy(oder    11-     oxo)    -17a -     oxy-21-jod-1,4-pregnadien-          3,20-dione    mit einem fluorierenden Mittel behandelt.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung kann mit     Sil-          berfluorid,    vorzugsweise in     Acetonitrillösung,    vor  genommen werden. Dabei erhaltenes     6-Alkyl(oder          6-Aryl)-11        ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-          dion        kann-gewünschtenfalls    anschliessend mit Chrom  säureanhydrid,     N-Bromacetamid,        N-Bromsuccinimid     oder dergleichen zum     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-17a-oxy-          21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    oxydiert wer  den.  



  Die Erfindung ermöglicht vorzugsweise die Her  stellung der hochaktiven     6a-Epimeren    der obigen  Verbindungen.    Die erfindungsgemäss     erhältlichen    Verbindungen  besitzen eine hohe physiologische Wirksamkeit, deren  Bereich von dem der in der Natur vorkommenden       Adrenalcorticolhormonen,    wie     Hydrocortison    und       Cortison,    verschieden ist,     insbesondere    in bezug auf  den     Mineral-    und Wasserstoffwechsel.

   Sie bewirken  die Abgabe von     Salz    und Wasser, was sie zur Be  handlung von chronischer     kongestiver    Herzschwäche  und     Lebercyrrhose,    des     nephrotischen    Syndroms so  wie der Behandlung von     Eclampsia    und     Prae-          eclampsia    geeignet macht. Sie besitzen ferner ent  zündungshemmende,     glucocorticoide,        anästhetische,          wachstumshemmende    und     adrenalcorticoide    Wirk  samkeit. Ferner wirken sie auf Gebärmutter, Eier  stock und Nebenniere. Die entzündungshemmende  Wirkung ist besonders bemerkenswert.  



  Die Verbindungen lassen sich zu     Arzneimitteln          für    die orale,     parenterale    und     äusserliche    Verabrei  chung verarbeiten. Besonders gute Wirkungen erzielt      man     in    Kombination mit Antibiotika, da sich die  Wirkung beider Stoffe gegenseitig ergänzt oder gar  steigert.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  sind auch     wertvolle    Ausgangsstoffe für die Herstel  lung anderer physiologisch wichtiger Verbindungen.  So kann man daraus z. B. die     9a-Halogenanaloga,     speziell     6a-Methyl-9a,21-difluor-11ss,17a-dioxy-1,4-          pregnadien-3,20-dion    und     6a.-Methyl-9a,21-difluor-          17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    herstellen, die       glucocorticoide    und entzündungshemmende Wirkung  besitzen und anstelle von oder gemeinsam mit     6a-Me-          thyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,

  20-dion     und     6a-Methyl    -17a -     oxy    - 21-     fluor-1,4-pregnadien-          3,11,20-trion        in    pharmazeutischen Präparaten An  wendung finden können.  



  Die als Ausgangsmaterial für das vorliegende  Verfahren     verwendbaren        6-Alkyl(oder        6-Aryl)-11ss-          oxy(oder    11-     oxo)    - 17a -     oxy-21-jod-1,4-pregnadien-          3,20-dione    können gemäss dem     Verfahren    der schwei  zerischen Patentschrift Nr. 351598 und     Präparatio-          nen    1-5 erhalten werden.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen       Verfahrens    wird das entsprechende     21-Jodderivat          vorteilhaft    in einem Lösungsmittel, wie     Acetonitril,          Hexan,        Heptan,    Benzol,     tert.-Butylalkohol    usw., ge  löst, wobei     Acetonitril    bevorzugt wird, und vorzugs  weise mit     Süberfluorid    umgesetzt. Man arbeitet vor  zugsweise unter     Lichtausschluss    und Rühren.

   Gemäss  einer bevorzugten     Ausführungsform    verwendet man  das     Süberfluorid    in     50 /oiger    wässriger Lösung. Man  arbeitet zweckmässig bei 40-60  C, doch sind auch  Temperaturen zwischen 10 und etwa 75  C anwend  bar. Da das bei der Reaktion entstehende     Silberjodid     mit dem     Süberfluorid    eine     Molekularverbindung    ein  geht, sind 2     Mol        Silberfluorid    pro     Mol        Steroid    die  Mindestmenge für eine     theoretisch    vollkommene Um  setzung.

   Vorzugsweise arbeitet man aber mit     grösse-          ren        Mengen        zwischen        10-50'%        über        der        theoretisch     erforderlichen, um bessere Ausbeuten zu erzielen.  Das     Silberfluorid    wird     gewöhnlich    im Verlauf einer  bestimmten Zeitspanne nach und nach zugesetzt.

   Die  Reaktionszeit liegt in der Regel zwischen 30 Minuten  und 6     Stunden.    Zur Isolierung des Produktes wird  das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt  mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform,       Methylenchlorid,        Tetrachlorkohlenstoff,    Benzol oder  dergleichen extrahiert. Falls erforderlich, kann die  Reinigung     in    üblicher Weise, z. B. durch nochmalige  Extraktion,     Umkristallisieren    oder     Chromatographie,          erfolgen.     



  Die gegebenenfalls anschliessende Oxydation der       6-Alkyl(oder    6 -     Aryl)    -1     1ss    -     hydroxy-21-fluorverbin-          dung    erfolgt im allgemeinen nach an sich bekannter  Weise, z.

   B. mit     Chromsäureanhydrid    in Essigsäure  lösung, wobei man das Oxydationsmittel in der theo  retisch berechneten Menge oder in kleinem     über-          schuss        von        10-30%        anwenden        kann.        Die        Oxydation     kann auch mit einem     Halogenamid    oder     Halogen-          imid,    wie "     N-Bromacetamid,        N-Chlorsuccinimid,            N-Bromsuccinimid    in     Pyridin,

          Dioxan    oder andern  Lösungsmitteln erfolgen. Nach Beendigung der Oxy  dation wird das     Oxydationsmittel    gewöhnlich zerstört,  sei es durch Zugabe von     Methyl-    oder     Äthylalkohol     im Falle der Chromsäure oder von     Alkalibisulfit,    wenn  Chromsäure oder     N-Halogen-säureamide    bzw.     -imide     verwendet werden.

   Das so gebildete     6-Alkyl(oder        6-          Aryl)        -17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion     wird dann,     falls    erforderlich, nach üblichen Methoden,  wie Extraktion mit in Wasser unlöslichen Lösungsmit  teln, z. B.     Methylen-    oder     Äthylenchlorid,    Chloro  form,     Tetrachlorkohlenstoff,    Äther, Benzol,     Toluol     usw., oder     chromatographisch,    gereinigt.  



       Präparation   <I>1</I>  Eine Lösung von 164 mg (0,437     Millimol)        1-De-          hydro-6a-Methylhydrocortison    in 1 ml     Pyridin    wird  auf 0  C gekühlt, mit einer gekühlten Lösung von  75 mg     Methansulfonylchlorid    in 0,5 ml     Pyridin    ver  setzt und 2 Stunden bei 0-5  C stehengelassen.

    Dann gibt man Eis und genügend     Salzsäure    zu, um  das     Pyridin    zu neutralisieren, und extrahiert dreimal  mit je 25 ml     Methylenchlorid.    Die Extrakte werden  vereinigt, mit kalter     Natriumbikarbonatlösung,    dann  mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein  gedampft, wobei man das kristalline     6a-Methyl-          11ss,17a,21-trioxy    -1,4-     pregnadien-3,20-dion-21-me-          thansulfonat    erhält.  



       Präparation   <I>2</I>  Das kristalline     Methansulfonat    nach     Präparation     1 wird in 15 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung  von 200 mg     Natriumjodid    in 5 ml Aceton versetzt.  Die Mischung wird am     Rückfluss    unter Rühren 15  Minuten gekocht. Dann wird die Temperatur herab  gesetzt und bei     vermindertem    Druck zur Trockne  eingedampft, wobei man     6a-Methyl-11ss,17a-dioxy-          21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion    erhält.

           Präparation   <I>3</I>  In der gleichen Weise wie in     Präparation    1 be  handelt man     1-Dehydro-6a-äthylhydrocortison    in       Pyridinlösung    mit     Toluolsulfonylchlorid,    wobei man       6a-Athyl-11ss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-          21-toluolsulfonat    erhält.

           Präparation   <I>4</I>  Wie in     Präparation    2 erhält man durch Kochen  am     Rückfluss    von in Aceton gelöstem     6a-Äthyl-          1        1ss,17a,21-trioxy-        1,4-pregnadien-21-toluolsulfonat     mit     Natriumjodid    das     6a-Äthyl-11,l,17a-dioxy-21-          jod-1,4-pregnadien-3,

  20-dion.            Präparation   <I>5</I>  In der gleichen Weise wie in     Präparation    1 er  hält man durch Behandlung von     1-Dehydro-6a-          methyl-cortison    mit     Methansulfonylchlorid    in     Pyridin     das     6a-Methyl-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-          trion-21-methansulfonat;    kocht man dieses mit Ka-           liumjodid    und Aceton am     Rückfluss,    so erhält     man          6a-Methyl-17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,11,20-          trion.     



  <I>Beispiel 1</I>  Das     21-Jodsteroid    gemäss     Präparation.2    wird in  150 ml     Acetonitril    (Handelsqualität) gelöst, indem  man zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf  40  C wird die Lösung vor Licht geschützt und mit  0,8 ml einer     50a;oiger        wässrigen    Lösung von     Silber-          fluorid    unter Rühren versetzt. Unter ständigem  Rühren bei 40-45      C    werden im Abstand von je  einer Stunde zwei weitere Portionen von 0,7     ml          Silberfluorid    zugesetzt; dann wird noch weitere 2  Stunden unter Rühren erwärmt.

   Die braune Mi  schung wird dann durch eine Schicht      Celite         (Di-          atomeenerde)    filtriert und das Filtrat bei verminder  tem Druck auf einem Bad bei 50  C eingedampft.  Der braune Rückstand wird zweimal mit je 100 ml  warmem     Methylenchlorid    extrahiert, die     Methylen-          chloridextrakte    auf etwa 100 ml eingedampft und  über 50 g     Florisil        chromatographiert.    Fraktionen von  200 ml werden wie folgt aufgefangen:

    
EMI0003.0024     
  
    Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  1- <SEP> 5 <SEP> Hexan-Aceton <SEP> 93 <SEP> : <SEP> 7
<tb>  6-28 <SEP> Hexan-Aceton <SEP> 90: <SEP> 10
<tb>  29 <SEP> Aceton       Als     Hexanmischung    verwendet man     Skellysolve     B. Die Fraktionen 18-25 werden vereinigt und ein  gedampft. Man erhält 470 mg Kristalle, die nach       Umkristallisieren    aus     Aceton-Skellysolve    B 343 mg       6a-Methyl,-        11P,17a    -     dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-          3,20-dion    vom     Smp.    216-222  C ergeben.  



  Analyse:  berechnet für     C22H2304F:     C: 70,18 H: 7,76 F: 5,05  gefunden: C: 70,43 H: 7,91 F: 3,78  Zur Oxydation in     11-Stellung    wird eine Mischung  aus 0,3 g     6a-Methyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,    100 mg     Chromsäureanhydrid,     10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser gerührt und 8  Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann giesst  man 50 ml Eiswasser zu, neutralisiert mit verdünn  ter Natronlauge und sammelt den entstandenen Nie  derschlag auf dem Filter.

   Nach     dreimaligem    Um  kristallisieren aus     Äthylacetat    und     Skellysolve    B er  hält man     6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-          3,11,20-trion.     



  <I>Beispiel 2</I>  Behandelt man die     21-Jodverbindung    gemäss       Präparation    4 in gleicher Weise wie im Beispiel 1 be  schrieben in     Acetonitril    mit wässriger     Silberfluorid-          lösung,    so erhält man     6a-Äthyl-11ss,17a-dioxy-21-          fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.     



  Zur Oxydation in     11-Stellung    gibt man zu  200 mg     6a-Äthyl-l1ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregna-          dien-3,20-dion    in 80 ml Methanol 0,2 ml     Pyridin,     0,4 ml Wasser und 150 mg     N-Bromacetamid.    Man  hält 20 Stunden bei Zimmertemperatur und zerstört    dann das überschüssige     N-Bromacetamid    mit 25 ml  verdünnter     Natriumsulfitlösung.    Dann wird konzen  triert, bis kräftige Kristallbildung einsetzt, dann kühlt  man auf 0  C und hält eine Stunde dabei, filtriert  und     kristallisiert    den Niederschlag aus     Aceton-Skelly-          solve    B um,

   wobei man reines     6a-Äthyl-17a-oxy-21-          fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>  Das gemäss     Präparation    5 erhaltene Produkt er  gibt beim Behandeln mit     Silberfluorid    in     Acetonitril     nach Beispiel 1 6a -     Methyl    -17.a -     oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion.     



  Behandelt man andere     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-21-          jodverbindungen,    wie im     Beispiel    1 gezeigt, in       Acetonitrillösung    mit     wässrigem        Silberfluorid    bei       Rückflusstemperatur,    so erhält man die entsprechen  den     21-Fluorverbindungen,    wie       6a-Propyl-1        lss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,          6a-Isopropyl-l        lss,1'7\cc-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,

            6a-Butyl-l        lss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,          6a-Isobutyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,          6a-Pentyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,          6a-Phenyl-l        lss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,20-dion,          6a-Äthyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,          6a-Propyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,

            6a-Isopropyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,          6a-Butyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,          6a-Isobutyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,          6a-Pentyl-17        a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,          6a-Hexyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion,          6a-Phenyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-          pregnadien-3,11,20-trion    usw.  



  Anstelle der     6a-Epimeren    kann man auch die       6ss-Epimeren    verwenden. Man erhält bei neutralen  Reaktionsbedingungen die     6ss-Epimeren,    wie     6ss-Me-          thyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion     und     6ss    -     Methyl    -17.a -     oxy-21        -#luor-1,4-pregnadien-          3,11,20-trion.    Bei Behandlung mit Säuren oder  Basen gehen diese     6ss-Epimeren    in organischen     Lö-          sungsmitteln,    wie     Athanol,

      bei Zimmertemperatur     in     die     6a-Epimeren    über.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl) -11ss-oxy(oder 11-oxo)-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-l lss-oxy(oder 11-oxo)- 17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dione mit einem fluorierenden Mittel behandelt. UNTERANSPRüCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von der 6-Methylverbindung ausgeht. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als fluorierendes Mittel Silberfluorid verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene 6-Methyl- 11 ss,17a - dioxy - 21- fluor-1,4 - pregnadien-3,20-dion zum 6 - Methyl - 17a - oxy - 21- fluor-1,4-pregnadien- 3,11,20-trion oxydiert. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man von der 6a-Methylverbindung ausgeht. 5. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Fluorierung mit Silber- fluorid und die Oxydation mit Chromsäureanhydrid durchführt.