DE2657902A1

DE2657902A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2657902A1
Application number: DE19762657902
Authority: DE
Inventors: Alex Areschka; Marcel Descamps
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1975-12-22
Filing date: 1976-12-21
Publication date: 1977-06-30
Also published as: PT65971A; SE7614368L; IE44753L; GB1508210A; BE849430A; NO144794B; SE429233B; ES454421A1; DD127762A5; CH617688A5; CA1080723A; JPS52102268A; NZ182809A; MX3927E; FI60395C; AU2053476A; AT354430B; NL7613753A; AU503931B2; NO764332L

Description

Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlp!.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD - Dr. D. GUDEL

335024 *1 ^ SIEGFRIEDSTRASäE 8 TELEFON: C0893 · J

335025 ^W 6000 MÜNCHEN 40

S.A. LABAZ
Avenue de Bejar 1

B-1120 Brussels, Belgien Case: Br.176

Wd/Sh

Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen, und zwar insbesondere auf Acetamidoximderivate von Benzofuran, sowie auf diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in racemischer Form oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen können, können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

N-OH

worin R^ eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe; A eine der Gruppen:

Rp eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wie Z.B. eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino- oder Heptamethyleniminogruppe, oder eine 1-Piperazinogruppe, die in der 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe; und η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Die vorliegende Erfindung erfaßt auch die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I_v Sofern der bzw. die Substituentfen) an der Aminogruppe Alkylreste sind, enthalten sie vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem der Ring eines 3»4-disubstituierten 1,2,4- & -Oxadiazol-5-ons der allgemeinen Formel:

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II

worin R₁, R₂, A, X und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

oder eines Säureadditionssalzes von diesem geöffnet wird. Das Ringöffnen kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem wässrigen alkoholischen Medium in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxyd.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden,

indem ein 3-substituiertes 1,2,4-A -oxadiazol-5-on der allgemeinen Formel:

III

A und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

in einem organischen Medium, wie z.B. wasserfreiem Aceton, das eine kleine Menge Methylalkohol enthält, und in Anwesenheit einer Base, wie z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, mit einem Chloralkylamin, vorzugsweise in Form seines Hydrochloridsalzes, der allgemeinen Formel:

Cl-(CH₂)_n-R₂

IV

worin R₂ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umgesetzt wird.

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-Jk-

Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt.

Die Verbindungen der Formel III können.nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen eines Amidoximderivats der allgemeinen Formel:

worin R₁, A und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

oder eines Säureadditionssalzes von diesem mit wasserfreiem Diäthylcarbonat in absolutem Äthanol, das eine Base, wie Natriumäthylat, enthält.

Die Verbindungen der Formel V können nach vielen verschiedenen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

VI

worin R₁, R₂ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

in einem alkoholischen Medium, welches eine Base, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, enthält, mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel VI, worin A die Gruppe -₂ bedeutet, sind bereits bekannt; sie sind von ARESCHKA et al. in "Chimie Therapeutique" 7, 337 (1972) beschrieben worden oder können nach den darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

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Die Verbindungen der Formel VI, worin A die Gruppe:

bedeutet, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel VI, worin A die Gruppe -CHp- 1st, mit einer Gruppe der Formel CH^-HaI, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel VI, worin A die Gruppe:

oder

bedeutet, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel:

VII

worin R₁ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R* eine Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet,

in flüssigem Ammoniak, welches in situ hergestelltes Natriumamid enthält, mit Methyljodid oder Äthyljodid alkyliert und die Estergruppe der erhaltenen Verbindung zu einer Nitrilgruppe reduziert wird, wobei die Reduktion nach bekannten Verfahren vorgenommen wird.

Die Verbindungen der Formel VII können nach bekannten Verfahren aus den Verbindungen der Formel VI, worin A die Gruppe -CHpbedeutet, hergestellt werden.

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Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, welche sie zur Behandlung von Störungen des Kreislaufsystems, die durch hohen oder niedrigen Blutdruck gekennzeichnet sind, geeignet machen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Behandlung von pathologischen Störungen des Arterienblutdrucks, insbesondere Hypertonie, verwendet werden, indem dem Patienten wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser verabreicht wird.

Die vorwiegenden Typen von Hypertonie sind essentieller und maligner Hochdruck, und es gibt keine spezielle Therapie für diese Krankheiten; die Reaktion auf verschiedene Präparate ist in jedem einzelnen Fall sehr unterschiedlich.

Es gibt daher viele verschiedene antihypertonische Mittel, die zur Behandlung der verschiedenen Typen von Hypertonie verwendet werden.

Darunter gibt es Ganglienabblocker, von denen bekannt ist, daß sie eine ganglienhemmende Wirkung haben, indem sie . die sympathikotonischen Impulse unterbrechen, was zu einer Entspannung der Gefäßwände führt. Diese Erscheinung kann in solchen Fällen gefährlich sein, wo der Patient - beispielsweise infolge einer Veränderung der Lage - eine erhöhte Tonizität der Gefäßwände benötigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen sind frei von einer ganglienhemmdenden Wirkung.

Andere antihypertonische Verbindungen, wie die Veratrumalkaloide, besitzen nur einen sehr engen Spielraum zwischen ihrer therapeutischen und ihrer toxischen Dosis. Eine überdosierung kann gefährlich sein, und der Arzt muß die Dosis sorgfältig wählen und ständig den Bedürfnissen und der Reaktion des Patienten anpassen. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen liegen

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die toxischen Dosen weit über denjenigen Mengen, die zur Erzeugung einer pharmakologisehen Wirkung notwendig sind, so daß diese Verbindungen also eine große Sicherheitsspanne haben.

Andere bekannte Mittel üben so eine plötzliche und starke antihypertonische Wirkung aus, daß die Wirkung schwierig zu steuern ist. Diesen Nachteil weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf. Es hat sich gezeigt, daß die antihypertonische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zwar beträchtlich, aber leicht zu steuern ist.

Eine Verbindung, die noch genannt werden kann, ist die bevorzugte Verbindung der Reihe, welche in der britischen Patentschrift Nr. 1 380 145 beschrieben wird, nämlich 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza~pentametia ylen)-acetamidin-dihydrochlorid.

Diese Verbindung ist mit den erfindungsgemäßen Verbindungen chemisch verwandt, und es wurde gefunden, daß sie bei der Behandlung von versuchsmäßig hervorgerufener Hypertonie pharmakologisch wirksam ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch, wie aus den Versuchen zu sehen ist, nicht nur wirksamer, sondern auch weil weniger toxisch als die. genannte bevorzugte Verbindung.

Außerdem treten bei Verwendung der erfindungsgemäßen antihypertonischen Verbindungen nur geringfügige oder gar keine unerwünschten Nebenwirkungen auf, und es wurden noch keine Anzeichen für ein Nachlassen der Wirksamkeit infolge von Gewöhnung festgestellt.

Schließlich ist auch noch bekannt, daß eine diuretische Wirkung, die mit einer antihypertonischen Wirkung gekoppelt ist, für die Behandlung von Hypertonie sehr vorteilhaft ist, insbesondere dann, wenn die diuretische Wirkung keine Absonderung des Kaliumions, sondern vielmehr eine Absonderung des Natriumions hervorruft.

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Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr vorteilhaften Natriuraabsonderungsindex ergeben, so daß man davon ausgehen kann, daß sie wertvolle Antihypertoniemittel darstellen.

Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um die antihypertonische Yfirkung der erfindungsgeinäßen Verbindungen bei verschiedenen Typen von versuchsmäßig hervorgerufener Hypertonie nachzuweisen.

Der erste Versuch wurde mit männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 120 g durchgeführt, bei welchen nach dem Grollman-Verfahren (Proc, Soc. exp. Biol. Med., 57, 102 (19^4)) eine chronische Nierenhypertonie hervorgerufen worden war.

Bei diesem Verfahren werden die Tiere mit Äther betäubt, und eine Niere wird von ihrem Platz entfernt, ohne daß sie vom Körper abgetrennt wird, wobei die Nebennierendrüse zuvor von der Niere entfernt, jedoch intakt gelassen worden ist. Dann wird die Niere mit Zwirn in Form einer 8 abgebunden, und zwar gerade fest genug, um die ellipsoide Form des Organs leicht zu verändern. Zehn Tage später wird die andere Niere zusammen mit der Nebennierendrüse vollständig entfernt. Etwa vier Wochen nach der zweiten Operation entwickeln die meisten Tiere (60 - 70 %) eine starke Hypertonie, wobei der systolische Druck in der Mehrzahl der Fälle mehr als 180 mm Hg beträgt.

Dann wurde Gruppen der auf diese Weise behandelten Ratten eine Dosis von 25 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intragastrischem Weg verabreicht. Der Arteriendruck wurde unmittelbar vor und 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach Verabreichung gemessen.

Mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen erhielt man die folgenden Ergebnisse:

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Tabelle

Verbindung	Absinken des Arte riendrucks (mm Hg)
2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N- (2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim	36
2-(2-Methyl-3-benzofuranyl)-N- (2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim	25
2-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzofuranyl)-N- (2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim	21
2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N- (2-di-n-butylaminäthyl)-acetamidoxim	27

Als der gleiche Versuch mit einem bekannten antihypertonischen Mittel, nämlich cc-Methyl-(3»5-dihydroxyphenyl)-alanin, durchgeführt wurde, wurde gefunden, daß eine intragastrische Dosis von 400 mg/kg dieser Verbindung benötigt wurde, um ein Absinken des Arteriendrucks um 20 bis 30 mm Hg zu erreichen. Bei einem anderen Mittel, dem antihypertonische Eigenschaften zugeschrieben werden, nämlich Hydrochlorthiazid, wurde in diesem Versuch gefunden, daß es bei einer Dosis von 200 mg/kg, die auf intragastrischem Weg verabreicht wurde, wirkungslos war.

Der gleiche Versuch wurde auch mit der bevorzugten Verbindung der britischen Patentschrift Nr. 1 380 145, nämlich 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidindihydroChlorid, durchgeführt.

Bei einer intragastrisch verabreichten Dosis von 50 mg/kg wurde ein Absinken des Arteriendrucks um 14 mm Hg erreicht, während bei einer Dosis von 200 mg/kg, die auf die gleiche Weise verabreicht wurde, ein Absinken um 24 mm Hg beobachtet wurde.

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-W-

Es wurden weitere pharmakologische Versuche durchgeführt, um die antihypertonische Wirksamkeit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich:

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim (oder L 9552)

zu bestimmen.

Alle diese Versuche wurden mit Ratten durchgeführt, die Erscheinungen von Hypertonie aufwiesen. Jeder Versuch wurde in zwei Reihen unterteilt. In der ersten Reihe wurde jedem Tier eine einzige Dosis des zu untersuchenden Produkts auf intragastrischem Weg verabreicht, und es wurde während einer Dauer von 6 Stunden nach Verabreichung stündlich der Arteriendruck des Tieres gemessen* In der zweiten Reihe wurde das zu untersuchende Produkt auf die gleiche Verabreichungsart täglich an 11 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und der Arteriendruck wurde während dieser Zeit täglich gemessen. Die verabreichte Menge des Produkts war von Tier zu Tier unterschiedlich.

Im folgenden wird eine Zusammenfassung dieser Versuche gegeben.

1) Ratten, bei welchen nach dem GROLLMAN-Verfahren Hypertonie erzeugt wurde.

Wenn das oben beschriebene Verfahren angewendet wurde, erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Tabelle II

Behandlungs art	Dosis mg/kg	max. Sinken des Arterien drucksimm Hg)	Zeitpunkt des max. Sinkens des Arteriendrucks
eine einzige Dosis	10 25 50	14 36 55	4. Stunde 4. Stunde 3. Stunde
tägliche Dosis (11 Tage lang)	10 25 50	18 32 47	6. Tag 5. Tag 4. Tag

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2) Hypertonie endokrinen Ursprungs

Dieser Versuch wurde nach dem Verfahren von STANTON und WHITE (Arch. Int. Pharmacodyn. ^h, 351, 1965) durchgeführt.

Weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 90 + 10 g wurden mit Äther betäubt, und es wurde durch Entfernen einer Niere und der dazugehörigen Nebennierendrüse eine Hypertonie erzeugt, wonach dann über einen Zeitraum von 4 Wochen hinweg fünfmal wöchentlich eine Dosis von 50 mg/kg Desoxycorticosteronacetat (DOCA) subkutan verabreicht wurde. Während dieser Zeit enthielt das Trinkwasser, das die Ratten erhielten, 1 96 NaCl. Als die Verabreichung von Desoxycorticosteron beendet war, wurde dieses Trinkwasser durch einfaches Leitungswasser ersetzt.

Unter diesen Umständen stieg der Arteriendruck auf etwa 200 mm Hg an.

Man erhielt die folgenden Ergebnissei

Tabelle III

Art der Behandlung	Dosis mg/kg	max. Sinken des Arterien drucksimm Hg)	Zeitpunkt des max. Sinkens des Arteriendrucks
eine einzige Dosis	25 50 100	18 26 45	4. Stunde 4. » 4. »
tägliche Dosis (11 Tage lang)	25 50 100	15 30 49	5. Tag 4. Tag 4. Tag

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3) Durch Salz erzeugte Hypertonie

Dieser Versuch wurde nach dem Verfahren von DAHL, KNUDSEN, HEINE und LEITL durchgeführt.

Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 55 + 5 g wurden mit Futter ernährt, das 8 % NaCl enthielt, ansonsten aber normal war.

Nach 6 Wochen dieser Ernährung war der Arteriendruck auf etwa 180 mm Hg angestiegen.

Die Ergebnisse waren wie folgt:

Tabelle IV

Art der Behandlung	Dosis mg/kg	max. Sinken des Arterien drucks (mm Hg)	Zeitpunkt de3 max. Sinkens de3 Arteriendrucks
eine einzige Dosis	10 25 50	14 27 54	4. Stunde 4. » 4. «
tägliche Dosis (11 Tage lang)	10 25 50	13 26 53	7. Tag 4. Tag 3. Tag

4) Neuroffene Hypertonie

Dieser Versuch wurde nach dem Verfahren von KRIEGER und IMBS (Circul. Res. Jj?, 5111 1964 und CR. Soc. Biol. 162, 778, 1968) durchgeführt.

Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 200 - 250 g wurden mit Äther betäubt, und es wurden ihnen 0,5 mg Atropinsulfat intraperitoneal verabreicht.

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Die Ratten wurden auf dem Rücken liegend befestigt, und es wurde an der Vorderseite des Halses ein Einschnitt gemacht, um das neuromuskuläre Bündel, welches den Sympathikusnerv und den Vagusnerv umfaßt, sowie die gewöhnlichen Halsschlagadern freizulegen.

Die Vagusnerven und die Halsschlagadern wurden dann sorgfältig abgesondert, während aus den Sympathikusnerven 1 cm herausgeschnitten wurde. Die oberen Kehlkopfnerven wurden durchgetrennt. Die Stelle, an welcher sich die Halsschlagadern teilen, wurde durch Beiseiteziehen der entsprechenden Halsmuskeln (Sternocleidomastoideus und Omohyoideus) freigelegt. Die dabei freigelegten Gefäße wurden mit 10 % Phenol in Äthanol bestrichen. Auf diese Weise erhielt man eine vollständige Sympathikus-Denervi erung.

Nach 5 bis 8 Tagen wurde ein deutlicher Anstieg des Arteriendrucks beobachtet.

Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle V

Art der Behandlung	Dosis mg/kg	max. Sinken des Arterien drucks (mm Hg)	Zeitpunkt des max. Sinkens des Arteriendrucks
einmalige Dosis	10 25 50	18 37 56	3. Stunde 4. Stunde 3. Stunde
tägliche Dosis (11 Tage lang)	10 25	17 35	5. Tag 5. Tag

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5) Genetische Hypertonie

Dieser Versuch wurde nach dem Verfahren von OKAMOTO und AOKI (Jap. Circul. J., 221, ²⁸²» 1963) durchgeführt, wobei männliche Ratten einer Rasse verwendet wurden, welche speziell gezüchtet worden war, um Tiere mit hohem Blutdruck zu erhalten. Die verwendeten Tiere waren etwa 10 Wochen alt und hatten einen Blutdruck von etwa 180 mm Hg.

Man erhielt die folgenden Ergebnissei

Tabelle VI

Art der Behandlung	Dosis mg/kg	max. Sinken des Arterien drucks (mm Hg)	Zeitpunkt des max. Sinkens des Arteriendrucks
einmalige Dosis	5 10 20	16 35 52	2. Stunde 2. ^tt 3. ^M
tägliche Dosis (11 Tage lang)	5 10 20	0 26 47	4. Tag 5. ^w

Nach PLUMMER (Anti-hypertensive agents, S. 67, herausgegeben von SCHLITTLER, Academic Press N.Y. und London, 1967) und vielen anderen Autoren kann jede Substanz, die bei den verschiedenen Typen von versuchsmäßig hervorgerufener Hypertonie wirksam ist, als potentielles Mittel zur Behandlung von Hypertonie bei Menschen betrachtet werden.

Es ist jedoch inzwischen allgemein anerkannt, daß die genetische Hypertonie derjenige Typ von im Versuch hervorgerufener Hypertonie ist, der mit dem essentiellen Hochdruck bei« Menschen am engsten verwandt ist (wobei es sich um 80 96 der Fälle von pathologischer Hypertonie handelt).

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Es wurde gefunden, daß L 9552 bei fünf Typen von im Versuch erzeugter Hypertonie wirksam und bei genetischer Hypertonie besonders wirksam war.

Es kann daher angenommen werden, daß L 9552 bei Hypertonie beim Menschen mit höchster Wahrscheinlichkeit wirksam sein wird.

Es wurden noch weitere pharmakologische Versuche durchgeführt, um die diuretischen Eigenschaften von L 9552 zu bestimmen:

1 - Volumetrische Harnausscheidung

Dieser Versuch wurde nach dem Verfahren von LIPSCHITZ et al. (J. Pharmacol, exp. Therap. 72* 97, 19^3) unter Verwendung von Gruppen von je 20 männlichen Albinoratten mit einem Körpergewicht von 150 - 200 g, denen man 18 Stunden lang nichts zu fressen und nichts zu trinken gegeben hatte, durchgeführt.

Die zu untersuchende Substanz wurde unmittelbar nach intragastrischer Verabreichung von 50 ml/kg einer 9%o-igen NaCl-Lösung auf intragastrischem Weg verabreicht.

Eine Vergleichsgruppe von ebenfalls 20 Ratten erhielt nur die Salzlösung.

Die Gesamtmenge des Urins, die während der sechs auf die Verabreichung folgenden Stunden ausgeschieden wurde, wurde gesammelt und gemessen.

Die Ergebnisse sind in Vol.-% der verabreichten Salzlösung ausgedrückt und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

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Tabelle

VII

Dosis	Harnausscheidung
mg/kg	%
O	20 - 50
10	84
20	102
50	118
100	138
200	165

Die maximale Ausscheidung bei den Vergleichstieren beträgt 50 %, was bedeutet, daß alle Ergebnisse, die über diesem Wert liegen, auf eine diuretische Wirkung hinweisen.

2 - Ionen-Verhältnis im ausgeschiedenen Harn

Dieser Versuch wurde nach dem Verfahren von AMEROSILI et al. (Minerva Nepol. ^l, 56, 1964) durchgeführt.

Die zu untersuchende Substanz wurde Gruppen von je 20 männlichen Albinoratten mit einem Körpergewicht von 140 £ 10 g, die 18 Stunden lang gefastet hatten, unmittelbar nach intragastrischer Verabreichung von 50 ml/kg destilliertem Wasser ebenfalls auf intragastrischem Weg verabreicht.

Einer Vergleichsgruppe, die ebenfalls 20 Tiere umfaßte _t wurde lediglich das destillierte Wasser verabreicht.

Die Gesamtmenge des während 4 Stunden nach Verabreichung ausgeschiedenen Harns wurde gesammelt und gemessen, und es wurden die Gesamtwerte der ausgeschiedenen Na⁺- und K⁺-Ionen bestimmt.

Diese Werte wurden dann in Milliäquivalente pro Liter (mÄqu./l) umgewandelt, um die genaiien Werte der Na⁺- und K⁺-Ionenausscheidung - unabhängig von der Zunahme der Harnmenge - zu er-

^halten* 709826/1093

Das Ionenverhältnis wurde nach der folgenden Formel erhalten:

/~Na__7 der behandelten Tiere

Verhältnis

^7 der Vergleichstiere

/"XL7 " "

Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle VIII

Dosis (mg/kg)	Harnaus scheidung %	Na* (mÄqu./l)	K⁺.. (mÄqu./l)	Na⁺/K⁺- Verhältnis
Vergleichs tiere	40	27,3	18,5	1,00
10	55	24,8	15,3	1,09
20	80	43,0	17,5	1,66
50	95	55,6	15,0	2,50
100	137	71,3	14,3	3,37
200	124	78,0	15,8	3,34

Diese Zahlen zeigen, daß L 9552 einen sehr vorteilhaften Natriumausscheidungsindex ergibt, was für die Behandlung von Hypertonie außerordentlich wichtig ist.

Es wurden auch pharmakologische Versuche durchgeführt, um nachzuweisen, daß L 9552 frei von einer ganglienhemmenden Wirkung ist:

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1) Zunächst wurde der Arteriendruck und der Tonus der Nickhaut einer betäubten Katze geraessen, wonach dann die kontraktile Reaktion der Nickhaut auf eine intravenöse Injektion von Adrenalin und auf eine elektrische Stimulierung der präganglionären Faser des cervikalen Sympathikusnervs getestet wurde. Es wurde gefunden, daß die Intensität der Kontraktionen der Nickhaut, die auf die oben beschriebene Weise hervorgerufen wurden, durch zwei intravenöse Dosen von 5 mg/kg L 9552 nicht modifiziert wurde.

2) Durch eine intravenöse Dosis von 5 mg/kg L 9552, die einem Hund verabreicht wurde, der zuvor mit Natriumpentobarbital betäubt und atropinisiert worden war, wurde die hypertonische Wirkung von 1 mg/kg Acetylcholin, das in die Vene des Tieres injiziert worden war, nicht verändert. Dagegen wurde durch eine ganglienhemmende .Substanz, wie Penthonium, die . hypertonische Wirkung von Acetylcholin aufgehoben.

Schließlich wurden noch akute Toxizitätsversuche mit Ratten und Mäusen durchgeführt, die im Anschluß an eine einmalige Verabreichung 12 Tage lang beobachtet wurden.

Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Tabelle IX

Tier	Verabreichung	LD-Wert (nur/k^)	LD₀	^LD50	LD₉₅
Maus	intraperitoneal intragastrisch	30 250	70 700	110 1.250
Ratte	intraperitoneal intragastrisch	80 1.100	200 1.900	350 2.500

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Diese Zahlen bieten einen sehr vorteilhaften Vergleich mit den intragastrisch wirksamen Dosen von 50 mg/kg und 100 mg/kg, deren Wirkung oben beschrieben worden ist, und sie zeigen, daß zwischen der toxischen Dosis und der therapeutischen Dosis eine große Sicherheitsspanne besteht.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Arzneimittelträger enthält.

Für den klinischen Gebrauch liegt die Zusammensetzung zweckmäßigerweise in Form von Dosierungseinheiten vor, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung.

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Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoximsesquioxalat. _u

a) Herstellung von 2-(2-Äthvl-3-benzofuranyl)-acetamidoxinu

Zu 350 ml Methanol, die 37,4 g (o,55 Mol) Natriumäthylat enthielten, wurden 38,2 g (0,55 Mol) Hydroxylaminhydrοchlorid zugegeben, und das Reaktionsmedium wurde bis zur vollständigen Lösung gerührt.

Nach Zugabe von 200 ml Methanol, die 92,6 g (0,50 Mol) 2-Äthyl-3-cyanomethylbenzofuran enthielten, wurde 16 Stunden lang gerührt, und schließlich wurde die Lösung 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle farblos gemacht.

Durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure erhielt man 99,7 g 2-(2-Äthyl~3-benzofuranyl)-acetamidoxim-hydrochlorid,das aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert wurde.

Ausbeute: 78,3 %i bmelzpunkt 158 - 161°C.

Nach dem oben beschriebe!en Verfahren, Jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

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-2W-

Verbindung Schmelzpunkt C

2- ( 2-Methyl-3-benzofuranyl) acetamidoxim

2- (2-Methyl-3-benzofuranyl) acetamidoxim-hydrochlorid

2-(2-n-Propyl-3-benzofuranyl)-acetamidoxim-hydrochlorid)

2-(2-1sopropyl-3-benzofuranyl)-acetamidoxim-hydrochlorid

2- ( 2-n-Butyl-3-benzof uranyl) acetamidoxim-hydrochlorid

2-(2-1sobutyl-3-benzofuranyl)-acetamidoxim-hydrochlorid

2-/""2-( 2-Butyl) -3-benzof uranyljacetamidoxim-hydrochlorid

2-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzofuranyl)-acetamidoxim-hydrochlorid

2-(2-Phenyl-3-benzofuranyl)· acetamidoxim

2-(2-Phenyl-3-benzofuranyl) ■ acetamidoxim-hydrochlorid 131 - 133 (Äthylacetat/ Petroläther 3O/4O°C)

190 - 194 (Zersetzung) (Isopropanol/Äthyläther)

146 - 150 (Methyläthylketon/Äthyläther)

160 - 162

128 - 131 (Methyläthylketon/Äthyläther)

143 -145
(Äthylacetat/Äthanol)

182 - 185 (Zersetzung)

(Methyläthylketon/Äthanol/

Äther)

196 - 199 (Zersetzung) (Isopropanol)

143 - 145

203 - 205 (Zersetzung) (Isopropanol)

b) Herstellung von 3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-Δ. ~ oxadiazol-5-on

Unter Rühren wurden 25,47 g (0,1 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-acetamidoximr-hydro chlorid einer Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Natriumäthylat in 250 ml absolutem Äthanol zugegeben.

Nach Zugabe von 23,6 g (0,2 Mol) wasserfreiem Diäthylcarbonat wurde das Reaktionsmedium 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen.

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- ae -• TH *

Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Äther behandelt, und die dabei erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit einer verdünnten Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, und man erhielt 20 g 3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on, das aus einer Mischung von Äther und Petroläther (40/60⁰C) umkristallisiert wurde.

Ausbeute: 81,9 %i Schmelzpunkt 156 - 159⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt C

3-(2-Methyl-3-benzofuranylmethyl)- 162 - 164

112,4-Δ -oxadiazol-5-on

3-(2-n-Propyl-3-benzofuranylmethyl) -1,2,4- /± -oxadiazol-5-on

3-(2-Isopropanol-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

3-(2-1sobutyl-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

3-/~2-(2-Butyl)-3-benzofuranylmethyl/-1 ,2, 4- Δ -oxadiazol-5-on

3-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

3-(2-Phenyl-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

155 - 157

162 - 164

3-(2-n-Butyl-3-benzofuranylmethyl)- 157 - 159

1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

134 - 136 (Äthyläther/ Petroläther 40/8O⁰C)

117 - 120 (Äthyläther/ Petroläther 40/80⁰C)

169 - 172 (Äthyläther)

200 - 203 (Äthanol)

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c) Herstellung von 3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-

(2-morpholino.Uthyl )-1,2,4-»/S~-oxacl iazol-5-on

In einen Kolben _t der mit einem Rührer und einem Soxhletapparat, welcher mit einem Kühler verbunden war,ausgestattet war, wurden eine Lösung von 10,5 g (0,043 Mol) 3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-1,2,4-A -oxadiazol-5-on, gemischt mit 250 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml Methanol, sowie 7,1 g (0,051 Mol) feinteilig gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben.

In den Soxhletapparat wurden 9,3 g (0,05 Mol) 1-Chlor-2-morpholinöäthan-hydro Chlorid ge geben.

Unter Rühren wurde das Reaktionsmedium 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der Salze wurde die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert, und man erhielt 15 g 3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-morpholinoäthyl)-i,2,4-Ä²-oxadiazol-5-on. Schmelzpunkt: 105 - 106⁰C, Ausbeute: 97,6 %.

Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol 181 183⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt, ⁰C

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)- 200 - 204 (Methyläthyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,4-keton/Isopropanol) Δ. -oxadiazol-S-on-hydrochlorid

3-(2-Äthyl~3-benzofuranylmethyl)- 166 - 169 (Methyläthyl-4-(2-diäthylarainoäthyl)-1,2,4-keton/Isopropanol) Δ -oxadiazol-5-on-hydrochlorid

709826/1093

3- ( 2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl) 4-(2-di-n-propylaminoäthyl)-1,2,4-

A,-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3- ( 2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl) 4-(2~di-n-butylaminoäthyl) -1,2,4- Δ²-

oxadiazol-5-on-oxalat-Monohydrat

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-pyrrolidinoäthyl)-1,2,4-/5?- oxadiazol-5-on-hydrochiorid

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-( 3-pyrrolidino-n-propyl) -1,2, k-Jxoxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-1,2_T4-²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(3-piperidino-n-propyl)-1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(3-morpholino-n-propyl)-1,2,4-

Δ -oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-heptamethyleniminoäthyl)-

1,2,4-A -oxadiazol-5-on

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-heptamethyleniminoäthyl)-1,2,4-

ö
Δ -oxadiazol-5-on-hydrochloridsalz

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(3-di-n-propylamino-n-propyl)-

1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on-oxalat

164 - 166 (Äthylacetat/Aceton)

108 - 112 (Äthylacetat)

188 - 190 (Zersetzung) (Isopropanol)

169 - 171 (Methyläthylketon)

177 - 180 (Isopropanol)

172 - 175 (Isopropanol/ Äthyläther)

119 - 122 (Aceton/Äthyläther)

74 - 75 (Isopropyläther)

199 - 201 (Äthylacetat/ Methylalkohol)

122 - 125 (Äthylacetat/ Methylalkohol)

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- TJ-

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-/~2-(4-n-propylpiperazinp)-äthyl7-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on-dihydrochlorid

3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-/~2-(4-methylpiperazino)-äthyl7-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on-dihydrochlorid

3-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-pyrrolidinoäthyl)-1,2,4-

Δ -oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-1,2,4 Δ. -oxadiazol-S-on-hydrochlorid

3- ( 2-Äthyl-5-chlor-3-'benzof uranylmethyl)-4-(2-morpholinoäthyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Methyl-3-benzofuranylmethyl)-

4- ( 2-morpholinüäthyl)-1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on

3-(2-n-Propyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-morpholinoäthyl)-

1,2,4-Δ. -oxadiazol-5-on-oxalat

3-(2-Isopropyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-pyrrolidinoäthyl)~1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3~(2-Isopropyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-piperidinöäthyl)-1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Isopropyl-3-benzofuranylraethyl)-4-(2-morpholinbäthyl)-1,2,4-

p
Δ. -oxadiazol-S-on-hydrochlorid

228 - 232 (Zersetzung) (Isopropylalkohol/ Methylalkohol)

230 - 233 (Zersetzung) (Methylalkohol)

211 - 214 (Zersetzung) (Isopropylalkohol/ Methanol)

205 - 208 (Äthylacetat/Methanol )

225 - 229 (Zersetzung) (Äthylacetat/Methanol)

130 - 132
(Äthyläther)

145 - 148

(Isopropylalkohol)

220 - 223 (Isopropylalkohol /Äthanol )

217 - 221 (Zersetzung) (Methanol/Äthyläther)

211 - 214 (Zersetzung) (Methanol)

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- 36 -

3-(2-n-Butyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-piperidinoäthyl)-1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-n-Butyl-3-benzof uranylmethyl)-4-( 2-morpholinoäthyl)-1,2,4- Δ.²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-(2-Isobutyl-3-benzofuranylmethyl) 4-(2-morpholinoäthyl >1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on-hydrochlörid

3-(2-Phenyl-3-benzofuranylmethyl )-4-(2-morpholinoäthyl)-1,2,4-A~-oxadiazol-5-on

3-(2-Phenyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-piperidinoäthyO)-1,2,4-Δ²-oxadiazol-5-on-hydrochlorid

3-/~2-(2-n-Butyl)-3-benzofuranylmethylJ-4-( 2-morphol inö ät hyl)-1,2,4-

p
Δ -oxadiazol-5-on-hydrochlorid

174 _ 176 (Isopropanol/Äthyläther)

185 - 188 (Isopropanol/Äthyläther)

185 - 189 (Methanol/ Äthyläther)

140 - 142 (Äthanol)

208 - 211 (Äthanol)

211 - 215 (Zersetzung) (Isopropanol/Methanol)

d) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpnolinoäthyl)-acetamidoxim

Einer Lösung von 7,9 g (0,02 Mol) 3-(2-Äthyl-3-benzofuranylmethyl)-4-(2-morpholinoäthyl)-i,2,4-Δ -oxadiazol-5-on-hydrochlorid in 70 ml Methanol wurde eine Lösung von 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd in 32 ml Wasser zugegeben.

Das Reaktionsmedium wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck abgedampft, bis 3/4 des Volumens entfernt waren.

Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgenommen, und der pH-Wert des Reaktionsmediums wurde auf 8 eingestellt.

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Die auf diese Weise gebildete Lösung wurde mit Äther extrahiert, und man erhielt 5,89 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim, was einer Ausbeute von 89 % entsprach. Das rohe Produkt wurde mit einer kleinen Menge Methanol aufgenommen und unter Rühren mit Hilfe einer Methanollösung, die 3 g (0,33 Mol) Oxalsäure enthielt, angesäuert, und man erhielt 8 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholin, acetamidoximrsesquioxalat.

Ausbeute: 85 %i Schmelzpunkt 163 - 164°C.

Verbindung Schmelzpunkt C

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-dimethylaminoäthyl)-acetamidoxim-dihydrochlorid

2-(2-1thyl-3-benzofuranyl)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-acetamidoxim-sesquioxalat

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-di-n-propylaminoäthyl)-acetamidoxim-dihydro chlo rid

2-(2-Äthyl-3~benzofuranyl)-N-(2-di-n-butylaminoäthyl)-acetamidoxim-dihydrochlorid

2- ( 2-rÄthyl-3-benzofuranyl) -N-(2-pyrrolidinoäthyl)-acetamidoxim-dihyaxO chlorid

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(3-pyrrolidino-n-propyl)-acetamidoxim

2-(2-Äthyl-3-benzofuranvl)-N-

(2-piperidinoäthyl)₇acötamidoxim-dihydrochlorxd

161 - 163 (Methyläthylketon/Isopropanol) 159 - 161 (Zersetzung) (Äthanol)

180 - 184 (Zersetzung) (Äthylacetat/Methanol;

165 - 168
(Äthylacetat/Methanol)

184 - 187 (Zersetzung)

(Methylethylketon/

Isopropanol)

79 - 82 (n-Hexan/ Petroläther 40/60°C) 181 - 183 (Zersetzung)

(Äthylacetat/Iso-

propanol)

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-3B-

■ IO ·

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(3-piperidino-n-propyl)-acetamidoxim-hydrochlorid

2-(2-Äthyl-3-benzofuranvl)-N-(3-morpholino-n-propyl)-acetamidoxim-dihydrochlorid

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-heptamethyleniminoäthyl)-acetamidoxim

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(3-di-n-propylamino-n-propyl)-acetamidoxim-dioxalat

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N- [2- ( 4-me thylpip er az ino) *ä thyl/-acetamidoxim ""

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-/~*2-(4-n-propylpiperazino)-äthylJ7* acetamidoxim-trihydrο chlo rid

2-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzo-

furanyl)-N-(2-pyrrolidinoäthyl)-acetamidoxim-dihydrochlorid

2-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzo-

furanyl)-N-(2-piperidinoäthyl)-acetamidoxim

2-(2-!thyl-5-chlor-3-benzo-

furanyl)-H-(2-piperidinoäthyl)-acetamldoxim-dihydrochlorid

2-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzo-

furanyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim

2-(2-Äthyl-5-chlor-3-benzo-

furanyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim-dihydrochlorid

2-(2-Methyl-3-benzpfuranvlUN-

(2-morpholinoäthyl]-acetamidoximsesquioxalat

2-(2-n-Propyl-3~benzofuranyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoximsesquioxalat

2-(2-1sopropyl-3-benzofuranyl)-N-

(2-pyrrolidino5th2/])-acetarnidoxim-dihydrochlorid

171 - 173 (Zersetzung) (Isopropanol/Äthyläther)

199 - 202 (Isopropanol/ Äthyläther)

79-81 (n-Hexan)

123 - 126 (Zersetzung) (Äthylacetat/Methanol)

121 - 123
(Äthanol/Wasser)

161 - 165
(Äthanol/Äthyläther)

210 - 213 (Zersetzung) (Isopropanol)

118 - 120 (Petroläther 40/80⁰C)

157 - 160 (Zersetzung) (Äthylacetat/Methanol)

110 - 112 (Petroläther 60/80⁰C)

122 - 126 (Zersetzung) (Äthylacetat/Methanol)

148 - 150 (Zersetzung) (Hethanol/Äthyläther)

162 - 164 (Zersetzung) (Methanol)

201 - 202 (Zersetzung) (Isopropanol)

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- 29 -

2-(2-Isopropyl-3-benzofuranyl)-N-(2-piperidinoäthyl)-acetamidoxim-dihydrochioria

2-(2-Isopropyl)-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinöäthyi)-acetamidoximdihydrochlorid

2-(2-n-Butyl-3-bp^7.ofuranyl)-N-(2-piperidinoäthyl)-acetamidoxim

2-(2-n-Butyl-3-benzofuranvl)-N-(2-morpholinoathyl)-acetamidoximsesquioxalat

2-(2-Isobutyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxiradihydrochlorid

2-/"2-(2-n-Butyl)-3-benzofuranyl7-N-T2-morpholinoäthyl) -acetamid-"" oxim-dihydrochlorid

2-(2-Phenyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinoathyl)-acetamidoxim-sesquioxalax

2-(2-Phenyl-3-benzofuranyl)-N-(2-piperidinoäthyl)-acetamidoxira

180 - 184 (Äthylacetat/lsopropanol)

196 - 199 (Zersetzung) (Aceton/Isopropanol)

72-74

(Petroläther 40/8O⁰C)

115 (Zersetzung) (Methanol)

172 - 174 (Äthanol/Äthyläther)

197 - 199 (Zersetzung) (Isopropanol)

157 - 159 (Äthanol)

162 - 164 (Äther)

Beispiel 2

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2,2-dimethyl-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim

a) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-methylpropionitril

Eine Lösung von 37 g (0,2 Mol) 2-Äthyl-3-cyanomethylbenzofuran in 200 ml wasserfreiem Äthyläther wurde unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 17,2 g (0,44 Mol) Natriumamid in 250 ml wasserfreiem Äthyläther zugegeben.

Es wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt; danach wurde eine Lösung von 85,2 g (0,6 Mol) Methyljodid in 200 ml wasserfreiem Äthyläther tropfenweise zugegeben. Ein eventueller

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Überschuß an Natriumamid wurde durch Zugabe von etwas Wasser zersetzt, und die erhaltene Lösung wurde in Wasser geschüttet.

Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert, und man erhielt 22,45 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-methylpropionitril.

Ausbeute: 52,7 %l Siedepunkt 95 - 10O⁰C (0,03 mm Hg)

b) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2,2-dimethylⁱ· acetamidoxim

Diese Verbindung* wurde nach dem in Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-methylpropionitril hergestellt, wobei allerdings 1,5 Mol Hydroxylamin.-hydrοChlorid und Natriummethylat pro Mol 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-methylpropionitril verwendet wurden und die Reaktion 72 Stunden lang fortgeführt wurde.

Ausbeute: 41 %; Schmelzpunkt 118 - 120°C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und leichtem Petroläther.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189 - 192⁰C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat, Isopropanol und Äthyläther.

c) Herstellung von 3-/~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-methyl-1-äthvl7-1,2,4- A.²-oxadiazol-5-on

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2,2-dimethylacetamidoxim-hydrochlorid hergestellt.

Schmelzpunkt: 153 - 156°C.

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d) Herstellung von 3-/~"i ~(2-Äthyl-3-benzof uranyl )-1-methyl-1-äthvl7-4-(2-morpholinoäthvl)-1 »2,4- A²-oxadia2ol-3-on

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren aus 3-/~"i -(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-methyl-1 -äthyl/ 1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on hergestellt.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 219°C nach dem Umkristal lisieren aus einer Mischung von Methyläthylketon, Isopropylalkohol und Äthyläther.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt:

/-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-methyl-1-äthyl7-4-(2-piperidi«O-äthyl)-1_f2,4-A²-oxadiazol-5-on.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209 - 213°C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton, Isopropanol und Äthyläther.

e) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2,2~dimethyl-

N-(2-morpholinoäthyl)-acetamirtoxim

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren aus 3-/~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-methyl-1-äthyl7-4-(2-morpholinoäthy:i)-»1,2,4-A -oxadiazol-5-on-hydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 110 - 112°C nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsprodukts, wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2,2-dimethyl-N-(2-piperidinoäthyl) acetamidoxim.

Schmelzpunkt: 94 - 97°C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthyläther und Petroläther (Siedepunkt 40 - 60°C).

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Beispiel 3

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-äthyl-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim ; .

a) Herstellung von 2-(2-Äthyl- 3-benzofuranyl)-butvronitril

Unter Rühren wurden 8,3 g (0,106 Mol) einer 50%-igen Suspension von Natriumamid in Toluol, die mit 50 ml Äthyläther aufgenommen waren, tropfenweise einer Lösung von 18,52 g (0,1 Mol) (2-Äthyl-3-benzof uranyl)-acetonitril in 200 ml trockenem Äther zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, dann ließ man sie bei Zimmertemperatur abkühlen. Es wurde weiter gerührt, und es wurde tropfenweise eine Lösung von 23 g (0,1475 Mol) Äthyljodid in 100 ml Äthyläther zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wonach man es abkühlen ließ.

Ein gegebenenfalls anwesender Überschuß an Natriumamid wurde durch Zugabe von ein wenig Wasser sorgfältig zersetzt, und das Medium wurde in Wasser gegossen. Das Nitril wurde mit Äther extrahiert und abgetrennt.

Ausbeute: 75 %. Siedepunkt: 115 - 117⁰C (0,5 mm Hg).

b) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranvl)-butvr&midoxim

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-butyronitril hergestellt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 16O - 163°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.

c) Herstellung von 3-/~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-i-propyl/-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-butyramidoxim hergestellt.

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mkristallisie Äthyläther und Petroläther (40/60°).

Schmelzpunkt: 130 - 132⁰C nach dem Umkristallisieren aus

d) Herstellung von 3-/~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-propyl7-

4-(2-morpholinoäthvl)-1,2,4- Δ -oxadiazol-5-on

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren aus 3-/"~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-propyl7-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on hergestellt.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 - 188⁰C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol.

e) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-äthyl-N-(2-morpholinoäthvl)-acetamidoxini

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren aus 3-/~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1«propyl7-4-(2-morpholinoäthyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on hergestellt.

Schmelzpunkt des Sesquioxalats: 139 - 141°C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol.

Beispiel 4

2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-methyl-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim

a) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-methvlrPrppionat

Unter Rühren wurden 1 g Eisen-III-nitrit und anschließend 6,35 g (0,276 g-Atom) Natrium in 500 ml flüssiges Ammoniak gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, und es wurde eine Lösung von 54,5 g (0,25 Mol) (2-Äthyl-3-benzofuranyl)· methyl-acetat in50 ml trockenem Äthyläther tropfenweise zugegeben. Es wurde noch weitere 2 Stunden gerührt, und es wurde eine Lösung von 39 g (0,275 Mol) Methyljodid in 50 ml trockenem Äther tropfenweise zugegeben.

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- 34 -

Das Reaktionsmedium ließ man unter Rühren 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur abkühlen.

Dem bräunlichen Rückstand wurden 100 g Ammoniumchlorid zugegeben, und das Medium wurde vier- oder fünfmal mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft, und man erhielt 21,4 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-methyl_rpropionat.

Ausbeute: 37 %. Siedepunkt: 100⁰C (0,4 mm Hg).

b) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionsäure

41,6 g (0,179 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-methyl-propionat wurden einer Lösung von 12 g (0,215 Mol) Kaliumhydroxyd in einer Mischung von 240 ml Wasser und 120 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde 3 Stunden lang im Wasserbad erhitzt, und das Methanol wurde abgedampft. Die wässrige Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und man erhielt 39 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionsäure.

Ausbeute: 90 %. Schmelzpunkt: 62 - 64°C nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (40 - 60°).

c) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-proplonamid

Eine Lösung von 35,1 g (O,161 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionsäure in 100 ml Thionylchlorid wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur und dann noch 1 Stunden bei der Temperatur des V/asserbades gerührt.

Der Überschuß an Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und das sich bildende 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionsäurechlorid wurde in 100 ml trockenem Äther gelöst. Die

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erhaltene Lösung wurde tropfenweise in 500 ml Äthyläther, der mit trockenem Ammoniak gesättigt war, gegeben.

Das Reaktionsmedium wurde 1 Stunde gerührt und dann 12 Stunden lang stehengelassen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, und man erhielt 35 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionamid.

Ausbeute: 100 %; Schmelzpunkt: 84 - 87⁰C nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan.

d) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionitril

Eine Lösung von 35 g (0,16 Mol) 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionamid in 500 ml Toluol wurde 18 Stunden lang in Anwesenheit von PpOc unter Rückfluß erhitzt. Die organische Phase wurde abdekantiert, und der Rückstand wurde sorgfältig mit Eiswasser zersetzt und mit Äther extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Toluolphase zugegeben.

Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde fraktioniert, wobei man 23»8 g 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionitril erhielt.

Ausbeute: 74,4 %, Siedepunkt: 105⁰C (0,2 mm Hg).

e) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionamidoxim

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 b) beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionitril hergestellt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 152 - 155°C nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äthyläther.

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f) Herstellung von 3-/~~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-i-äthylj-

1,2,4- Δ -oxadiazol-5-on

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b) beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-propionamidoxim hergestellt. Schmelzpunkt: 11C- 113⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther-Petroläther (40 - 60°).

g) Herstellung von 3-/~1-(2-rÄthyl-3-benzofuranyl)-1-äthyl7-4-(2-morphollnoäthy])-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren aus 3-Z~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-äthyl7-1,2,4-A²-oxadiazol-5-on hergestellt.

Schmelzpunkt: 132 - 135⁰C nach dem Umkristallisieren aus Isopro· panol-Isopropyläther.

h) Herstellung von 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-2-methyl-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren aus 3-/~1-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-1-äthyl7-4-(2-morpholinoäthyl)-1,2,4-Δ -oxadiazol-5-on hergestellt.

Schmelzpunkt: 112 - 115⁰C nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (40 - 60°).

Schmelzpunkt des Sesquioxalats: 132 - 135°C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äthyläther.

Beispiel 5

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Hartgelatinekapseln hergestellt:

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- if -	Bestandteile	m	R pro	2657902
'%% '	2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-			Kapsel
(2-morpholinäthyl)-acetamidoxim-	20		-2.
Sequioxalat			10
Maisstärke	194	,3
kolloidales Siliziumoxyd	0	,7	204,
			0,




,3
,7

215,0 mg 215,0 mg

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Claims

Patentansprüche :
M.yVerbindung der allgemeinen Formel:

:-OH

worin R^ eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, A eine der Gruppen:

H CH-, H

^r_cr ^ bzw.

R₂ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, X ein Wasserstoffoder Chloratom oder eine Methoxygruppe und η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Di-η-butylamino-, Pyrrolidino-,Morpholino-,Piperidino- oder Heptamethyleniminogruppe oder eine 1-Piperazinogruppe, die in der 4-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.
3. 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-acetamidoxim und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesem.

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4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem 3,4-disubstituierten

1,2,4-& -oxadiazol-5-on der allgemeinen Formel:

worin R₁, Rp, A, X und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

eine Ringöffnung vorgenommen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringöffnen durch Erhitzen der Verbindung der Formel II in einem wässrigen alkoholischen Medium in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumhydroxyd verwendet wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,daß sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser zusammen mit einem pharmazeutischen Arzneiini ttelträger enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetztmg, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 2-(2-Äthyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morpholirP-äthyl)-acetamidoxim oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem zusammen mit einem pharmazeutischen Arzneimittelträger enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 7-8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, vorliegt.

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