DE2658101A1 - Verfahren zur messung der konzentration von niedrigmolekularen verbindungen in komplexen medien, vorzugsweise bei medizinischen behandlungen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens - Google Patents

Verfahren zur messung der konzentration von niedrigmolekularen verbindungen in komplexen medien, vorzugsweise bei medizinischen behandlungen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens

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DE2658101A1 DE19762658101 DE2658101A DE2658101A1 DE 2658101 A1 DE2658101 A1 DE 2658101A1 DE 19762658101 DE19762658101 DE 19762658101 DE 2658101 A DE2658101 A DE 2658101A DE 2658101 A1 DE2658101 A1 DE 2658101A1
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Description

c/o Herrn Camillo Andina Himmelrich 11, BAAR, Zug Schweiz
Verfahren zur Messung der Konzentration von niedrigmolekularen Verbindungen in komplexen Medien, vorzugsweise bei medizinischen Behandlungen, und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
Priorität vom 3J. Dezember 1975 in Schweden, Nr. 76.0002^-9
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Bestimmung der Konzentration einer niedrigmolekularen Verbindung in einem komplexen Medium, z.B. Blut, vorzugsweise im Zusammenhang mit medizinischen Behandlungen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein kleinerer Teil des komplexen Mediums über eine semipermeable Membrane dialysiert wird, wonach die Messung am Dialysat ausgeführt wird.
Die Konzentrationsbestimmung-der niedrigmolekularen Verbindung wird vorzugsweise im Zusammenhang mit einer enzymatisch erzwungenen chemischen Reaktion, beispielsweise Oxydation oder Hydrolyse der niedrigmolekularen Verbindung unter Bildung von leichter analysierbaren Verbindungen ausgeführt. Hierbei wird die Messung in gewissen Fällen erleichtert, falls das Dialysat mit einer Reagenzlösung und/oder einem zweckmäßigen Puffer verdünnt wird, bevor die Analyse erfolgt.
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Die Methode gemäß der Erfindung soll vor allen Dingen bei der Messung der Glukosekonzentration im Blut eines Patienten zur Anwendung kommen, wobei das Blut von einem Patienten entnommen und in einen Dialysator eingeführt werden kann, um dem Patienten danach vorzugsweise wieder zugeführt zu werden. Bei einer solchen Anwendung wird als Dialysator zweckmässigst eine"Hohlfaserniere"mit vorzugsweise nur einer oder wenigen Hohlfasern benutzt, um die Üäs Blut·..unter Ueberführung von. nxedrigmolekularen Verbindungen zur durchströmenden Dialyseflüssigkeit geleitet wird, wobei ein Dialysat gebildet wird, an dem die Messung erfolgt. Der Dialysefluss durch jede einzelne Hohlfaser wird hierbei zweckmässigst separat gesteuert. Hierdurch wird der Fluss durch eine Hohlfaser unabhängig vom Fluss durch eine andere Hohlfaser. Dies wird zweckmässigst dadurch zustandegebracht, dass jede Hohlfaser einen separaten Einlauf und/oder separaten Auslauf erhält und mit separaten Pumpmechanismen verbunden wird.
Dem Fachmann ist klar, dass die erfindungsgemässe Meßeofcnatürlich auch zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von nxedrigmolekularen Verbindungen in anderen komplexen Me-.dien als Blut angewendet werden kann, beispielsweise in mikrobiologischen Zuchtkammern.
Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren können niedrigmolekulare Verbindungen vom komplexen Medium zur Dialyselösung in Richtung zu einem höheren Druck diffundieren. Falls die Dialyse hierbei während einer kurzen bestimmten Zeit erfolgt, führt dies zum Resultat, dass nur ein sehr geringer Teil der nxedrigmolekularen Verbindungen vom komplexen Medium fortgeführt wird. Die erhaltene Konzentration der niedrigmolekularen Verbindungen im Dialysat wird hierbei viel niedriger, als im komplexen Medium. Die Konzentration der nxedrigmolekularen Verbindungen im Dialysat wird jedoch praktisch direkt proportional zur Konzentration im komplexen Medium.
Bei der Messung von Glukose im Blut wird das Dialysat mit einem Enzym in Kontakt gebracht, vorzugsweise Glukoseoxydase,
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zweckmässigst auf einer festen Matrix, zum Beispiel porösem Glas, immobilisiert. Glukoseoxydase katalysiert die Oxydation von Glukose unter Verbrauch von Sauerstoff,. Bildung von Wasserstoffperoxyd und Entbindung von Protonen..Der Unterschied der Konzentration von 0.s H oder H„0„ , der vor -."!bzw. nach der enzymatischen Reaktion mit zweckmässigen Elektroden oder fotometrischs beispielsweise durch Ausnutzung eines pH-Indikators,leicht zu bestätigen ist, gibt somit eine Antwort,, die durch Proportionalität unmittelbar die GIuäcosekonzentration im komplexen Medium anzeigt.
£)ie Messresultate werden zweckmässigst direkt in einem Computer ausgewertet, wobei das erhaltene Resultat bei der Betiandlting des komplexen Mediums9 beispielsweise Blut, an dem die Messung ausgeführt wird, nutzbar gemacht werden kann.
Eur Messung von Glukosekonzentrationen kann als Enzym auch das Enzym Hexokinase zusammen mit Adenosin.triphosphat (ATP) ■ benutzt werden, wobei Glukose-6-Phosphat und Adenosindiphosjphat tADP) tinter Veränderungen gebildet werden t die man messen k*ftn, zum Beispiel Wärmeentwicklung. Selbstverständlich let e* gleichfalls möglichs die Glukose an einem elektrochemischen Prozess zu beteiligen, beispielsweise in einer Vertürennungszelle mit Glukose und Sauerstoff als Reaktanten . Amd auf diesem Wege ein quantitatives Mass für die Glukoseifconzeiitration zu erhalten.
«· fahren erfindüngsgemässe f«f. bei der Messung von Penicillin
gemacht, benutzt man als Enzym zweckmässigst Penicil- #.lnase, wobei die erfolgte pH-Veränderung bestimmt werden Scann.
&ii der Anwehdung der erfindungsgemässen^feüaet zur Messung von Chölifestenol wird als Enzym zweckmässigst Cholesteroloxydase ijenutzt, wobei die Messung an der Änderung der Konzentration ■von On und/oder H„O0 erfolgen kann.
1 . l -fuhren
Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Viii? zur.Messung von ist es zweckmässig, als Enzym üricase zu nehmen»
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OniGINAL INSPECTED
-Jr-
wobei die Messung an der Änderung des pH-Wertes erfolgen
Bei der Anwendung der erfindungsgemässen MeGa±zur Messung von Harnstoff ist es angebracht, als Enzym Urease zu benutzen,wobei gebildete NH„ und/oder NH. oder die Erhöhung des pH-Wertes bestimmt werden können.
Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Art zur Messung eines beliebigen Substrates eines beliebigen Enzyms kann die Bestimmung in den meisten Fällen mit Hilfe eines Thermistors unter Nutzbarmachung der Temperaturveränderung, die bei enzymatischen Prozessen nahezu ausnahmslos erfolgt, ausgeführt werden.
Es ist angebracht, die Messung unter Konstanthaltung von Druck und Temperatur im Dialysator, und falls das Analyseinstrument hierfür empfindlich ist, auch der Messtelle selbst, vorzunehmen.
Wählt man die Dialysemembrane dünn mit relativ kleinen Poren, so wird die Ultrafiltration von Wasser gering. Hierbei wird die Diffusion über der Membrane hauptsächlich entscheidend. ■Die Dialysanz verändert sich damit bei angemessenen Druckveränderungen so unerheblich, dass es praktisch nicht notwendig ist, einen konstanten Druck zu halten. Es ist jedoch wünschenswert, dass der Druck in der Dialyselösung etwas höher ist, als in dem umgebenden komplexen Medium, da die schwache Ultrafiltration, die trotz allem stattfindet, das Risiko einer Ablagerung an den Hohlfasern von hochmolekularen Substanzen und Zellen vermindert.
Bei der Messung von Glukosekonzentrationen kann es angebracht sein, das Dialysat in der Absicht mit einer schwach sauren Lösung zu verdünnen, den pH-Wert zum pH-Optimum'des Enzyms zu senken. Falls eine photometrische Bestimmung der Glukosekonzentration erwünscht ist, kann zweckmässigst.ein anderes Enzymbett, das beispielsweise immobilisierte Peroxydase enthält, für eine zweite enzymatische Reaktion zwischen
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Wasserstoffperoxyd und einem Substrat, das eine Farbreaktion verursacht, beispielsweise Ortho-Toluidin benutzt werden. Das Substrat für diese zweite Enzymstufe kann dann, von den Umständen abhängig, vor oder nach-dem Glukoseoxydasebett zugesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine Vorrichtung zur Ausführung der vorstehend beschriebenen Messungen in komplexen Medien. Diese Vorrichtung ist durch Mittel zur Ausführung der Dialyse eines kleineren Teils des komplexen Mediums gekennzeichnet, wobei zu diesen Mitteln eine oder mehrere Leitungen zur Zuleitung von DialyseflUssigkeit bzw. Ableitung des erhaltenen Dialysates gehören, vorzugsweise via einer Enzymumwandlung zu einem Messgerät.
Der Dialysator besteht zweckmässigst aus einem Hohlfaserdialysator mit vorzugsweise einer oder zwei hohlen semipermeablen Fasern mit separaten Eingängen, durch die die Dialyseflüssigkeit geleitet werden soll.
In gewissen Fällen ist es nicht wünschenswert,das komplexe Medium, zum Beispiel Blut, aus seiner natürlichen Umgebung zu entnehmen. Als Alternative zum erwähnten Hohlfaserdialysator kann dann eine oder können einige semipermeable Hohlfasern, die . Schlauchanschlüsse aufweisen, direkt in dem komplexen Medium, zum Beispiel in der Blutbahn, angebracht werden, um eine intravaskulare Dialyse zustandezubringen.
Bei direkter Anbringung im komplexen Medium ist es vorteilhaft , das Membranenmaterial und die Schläuche so zu behandeln, dass es im komplexen Medium zur minimalen Störung kommt. Bei der Messung in der Blutbahn ist es beispielsweise angebracht, heparinisiertes Material zu benutzen.
Ferner gehören zur erfindungsgemässen Vorrichtung zweckmässigst Mittel zur Verdünnung des Dialysates durch Wasser, Puffer und/oder geeignete Reagenzmittel.
Die Analyse wird in gewissen Fällen dadurch ermöglicht, dass zur erfindungsgemässen Vorrichtung zwischen dem Dialys-ator
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und einem Messgerät ein Enzymbett eingeschaltet wird, zum Beispiel ein Glasbett mit immobilisiertem Enzym zur Umwandlung des Stoffes, der gemessen werden soll, zu leichter messbaren Verbindungen. Die gewünschte enzymatische Veränderung kann selbstverständlich auch dadurch erreicht werden, dass die Verdünnungslösung nach dem Dialysator und/oder der Dialyseflüssigkeit das gewünschte Enzym in freier Form enthält.
Praktisch hat es sich als zweckmässig erwiesen, das Messgerät zur direkten Anwendung der erhaltenen Messresultate zum Zusatz von gewünschten Komponenten zum komplexen Medium, zum Beispiel Blut, das untersucht wird, direkt an einen Computer anzuschalten.
Die Erfindung wird nachstehend unter Hinweis auf die beigefügten Zeichnungen näher beschrieben, auf denen als Beispiel vorgezogene Ausführungen der erfindungsgemässen Vorrichtung dargestellt sind. Es zeigen:
Fig. 1 ein Blockschema der Vorrichtung, Fig. 2A, 2B und 2C drei zueinander winkelrechte Sichten eines Hohlfaserdialysators, der als Detail zur Vorrichtung gemäss Fig. 1 gehören kann j
'Fig. 3A einen Plattendialysator, der als Detail zu einer Vorrichtung gemäss Fig. 1 gehören kann, Fig. 3B einen Schnitt längs Linie III-III in Fig. 3A, Fig. 4 zwei Enzymbetten, die als Detail zu Fig. 1 gehören können,
Fig. 5 das Dialyseverfahren und Prinzip bei intravaskularer Dialyse.
In Fig. 1 ist ein Reservoir für das komplexe Medium, das analysiert werden soll, mit R bezeichnet. Über Leitung 1 wird das Medium mit'Hilfe einer Pumpe Pl nach einem Dialysator 2 hingepumpt. Besteht das Medium beispielsweise aus Blut, kann Reservoir R aus dem Blutadersystem eines Menschen bestehen. In diesem Falle ist es zweckmässig, mit einer Pumpe P2 Heparin aus einem Reservoir 3 für diesen Stoff via Leitungen ■+ nach einem nahe dem Einlauf von Leitung 1 befindlichen Punkt zu
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pumpen. Dies geschieht dann, um die Koagulation des Blutes zu vermeiden.
Der Dialysator kann beispielsweise so gestaltet sein, wie in ■ grösserem Masstabe in Fig. 2A, 2 B und 2C oder in Fig. 3A und 3B dargestellt ist. In Fig. 2A, 2B und 2C besteht der Dialysator aus' einem. Rohr 2, an das Leitung 1 durch einen Rohrstutzen 2a angeschlossen worden ist. Am anderen Ende .des Dialysators ist Leitung 5 zur Ableitung des untersuchten Mediums durch einen. Rohrstutzen 2b angeschlossen. Ferner ist der Dialysator in diesem Falle mit drei weiteren Rohrstutzen, 2c, , 2cv, und 2d ausgerüstet, die zur Einführung bzw. Ausführung von zwei dünnen Hohlfasern 2e-, und 2e2 aus semipermeablem Membranenmaterial, beispielsweise regeneriertem Zellulose/ angebracht sind.
Das untersuchte Medium wird dann, wie aus Fig. 1 hervorgeht, übidr einem Druckmesser 6 und einem Druckregulator 7 durch eine ,Fortsetzung von Leitung S nach Reservoir R zurückgeleitet.
Mittels einer Pumpe P3 mit mehreren Kanälen wird die Dialyseflüssigkeit von einem Reservoir 8 durch Leitungen 9a und 9b zu den Rohrstutzen '2c, und 2c„ hingeleitet. An diesen wird 'die Dialyseflüssigkeit in die Hohlfasern 2e-, und 2e„ eingeführt , um dann über Rohrstutzen 2d in eine Leitung 10 abgeleitet zu werden. Direkt- nach dieser Leitung 10 wird mit Hilfe der gleichen Pumpe P3 die Pufferlösung und/oder Ragenzlösung von einem Reservoir Il via einer Leitung 12 hingeleitet. Mit 13a und 13b werden Druckmesser in Leitung 9a und 9b bezeichnet. Das verdünnte Dialysat-wird dann, falls eine Differenzialmessung erforderlich ist» übtet« Messtelle 15a und weiter durch eine Einheit IU4 die immobilisiertes'Enzym enthält, nach einer Messtelle 15 geleitet} zum Beispiel einer Messelektrode oder einem Fotometer t und weiter durch eine Leitung 16übei· einem Durchflussmesser 17 oder einer Tropfkammer 2k mit Tropfenzähler zur Kontrolle der Durchflussgeschwindigkeit, und nach einem Abflussgefäss 18 herunter. In Fig. 1 sind sowohl ein genereller Durchflussmesser 17, als auch eine Tropfkammer 2k dargestellt. Eines von beiden könnte natürlich fortfallen.
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Das beispielsweise durch die Messelektrode oder Fotozelle 15 erhaltene Resultat wird über eine Leitung 19 und die eigentliche Messeinheit 20 einem Computer 21 zugeführt. Dieser Computer kann dann zur Steuerung der Pumpen PM- und P5 zum Pumpen einer Flüssigkeit aus den Reservoirs 2 2 und 23 und direkt nach Leitung 5 zur direkten Einwirkung auf das Medium, das untersucht wird, angeordnet werden. Wenn es beispielsweise, um die Messung von Glukose im Blute eines Patienten geht, kann Reservoir 2 2 Insulin und Reservoir 2 3 Glukose und/oder Glukagon enthalten.
In Fig. 3A und 3B besteht der Dialysator statt dessen aus einem Rohr 3a, an das Leitung 1 durch einen Rohrstutzen 3b angeschlossen ist. Am anderen Ende des Dialysators ist Leitung 5 zur Ableitung des untersuchten Mediums durch einen gleichen Rohrstutzen 3b angeschlossen. Ferner ist der Dialysator in diesem Falle mit weiteren zwei Rohrstutzen 3c und 3d ausgerüstet, die zur Einführung bzw. Ableitung der Dialyseflüssigkeit unter der semipermeablen Membrane, die mit 3e bezeichnet ist, angeordnet sind.
Aus praktischen Gründen sind die Rohrstutzen 3c und 3d in einem losen, deckelartigen Teil 3f geformt, der mit Hilfe einer Schnappvorrichtung 3g auch dazu dient, Membrane 3e festzuklemmen
In Fig. list angedeutet, wie die Enzymeinheit 14 aus zwei hintereinander geschalteten Enzymbetten , angeschlossen an Leitung 10 vom Dialysator (2) und Leitung 12 für die Verdünnungsflüssigkeit oder dergleichen bestehen kann. Eine alternative Verdünnungsstelle zwischen den beiden Enzymbetten ist hierbei mit 12a angedeutet. Dieses System kann genutzt werden, um eine Farbveränderung zu bewirken und zu messen, wobei es an einen Fotometer 15b angeschlossen wird. Das Dialysat wird dann durch Leitung 16 nach einem eventuellen Durchflussmesser und weiter nach dem in Fig. 1 gezeigten Abflussbehälter 18 geleitet.
Schliesslich ist in Fig. 5 dargestellt, wie die Dialyse direkt in einem Blutgefäss erfolgen kann, indem eine hohle Faser 30 aus einem semipermeablen Membranenmaterial über Durchführungs-
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röhrchen 31 und 3 2 eingeführt und abgenommen werden kann. Durch diese Führungsröhrchen wird die Hohlfaser dann an Leitungen angeschlossen, die den Leitungen 9a (oder 9b) und 10 in Fig. 1 entsprechen, wodurch sie in gleicher Weise von Dialyseflüssig.-, keit durchströmt werden kann, wie die Hohlfasern in Dialysator 2 in Fig. 1.
Die Erfindung ist natürlich nicht nur auf das vorstehend beschriebene Ausführungsbeispiel beschränkt, sondern im Rahmen der nachstehenden Patentansprüche veränderlich.. Zum Beispiel können zwei oder mehrere der vorerwähnten Pumpen beigeordnet werden, indem beispielsweise eine Schlauchpumpe zur Einwirkung auf zwei oder mehrere Schläuche gebracht wird.
Die erf.indungsgemässe Vorrichtung eignet sich speziell für die medizinische Behandlung von zuckerkranken Patienten und kann dabei als ein sogenannter künstlicher Pankreas dienen. Gleichzeitig ist dem Fachmann aber auch klar, dass die erfindungsgemässe Vorrichtung ebenfalls zur Messung und/oder Regulierung anderer komplexer Medien als Blut brauchbar ist.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Messung des Gehaltes einer niedrigmolekularen Verbindung in einem komplexen Medium, vorzugsweise im Zusammenhang mit medizinischen Behandlungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein kleinerer Teil des komplexen Mediums über eine semipermeable Membrane (2e) dialysiert wird, wonach die Messung am Dialysat erfolgt.
    2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere rohrfiirmige semipermeable Membranen in das komplexe Medium eingesetzt werden, vorzugsweise direkt in ein Blutgefäß, wobei die Dialyseflüssigkeit durch die rohrförmige Membrane oder die Membranen geführt wird und diese Membrane bzw. diese Membranen von dem komplexen Medium umgeben sind, wonach das gebildete Dialysat zur Messung aus dem komplexen Medium abgeleitet wird.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung am Dialysat nach oder in Verbindung mit einer chemischen Veränderung der niedrigmolekularen Verbindung mit Hilfe eines oder mehrerer Enzyme ausgeführt wird.
    h. Verfahren gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym oder die Enzyme auf einer festen Matrix, z.B. Glas, immobilisiert sind.
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    5· Verfahren gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß das komplexe Medium nach der Dialyse zur Quelle dieses Mediums, vorzugsweise zum untersuchten Patienten, zurückgeleitet wird.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dialysat mit lasser, Puffer oder Reagenzlösung verdünnt wird, bevor die Messung erfolgt.
    7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 und 3-6, insbesondere zur Messung einer niedrigmolekularen chemischen Verbindung im Blut eines Patienten, wobei Blut aus einer Arterie oder einer Vene entnommen und in einen Dialysator (2) geleitet wird, um danach vorzugsweise zum Patienten zurückgeführt zu werden, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialysator (2) eine'Hohlfaserniere" mit vorzugsweise nur einer oder wenigen Hohlfasern (2e) oder ein anderer Dialysator mit äußerst kleinem Volumen auf der Dialyseseite, vorzugsweise ein kleinerer "Plattendialysator", benutzt wird (Fig. 3).
    8. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 7 t dadurch gekennzeichnet, daß der Dialysedurchfluß durch jede Hohlfaser dadurch unabhängig voneinander, aber vorzugsweise gleich ist, daß jede Hohlfaser einen separaten Einlauf erhält und über Schläuche mit separaten Pumpmechanismen verbunden wird.
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    9. Verfahren gemäß Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, daß d±e rohrförmig« semipermeable Membrane, Hohlfaser und/ oder Schlauchanschlüsse auf der Seite, die zum komplexen Medium weist, von einem Antikoagulat umgeben ist, vorzugsweise Heparin, das an der Oberfläche immobilisiert ist.
    10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß das Dialysat vor der Messung an einer oder mehreren festen Matrizen vorbeigeführt wird, vorzugsweise einem Glasbett (i4) mit einem oder mehreren immobilisierten Enzymen, wobei eine Reaktion oder eine Sequenz von Reaktionen unter Bildung eines Produktes oder Verbrauch eines Substrates, das direkt gemessen werden kann, erfolgt, vorzugsweise die Bildung eines gefärbten Produktes, Änderung der ©„-Konzentration, Bildung von H_0_ und/oder Änderung der H -Konzentration.
    11« Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Meßresultat im Computer ausgewertet wird, wobei das Resultat zur Behandlung des komplexen Mediums, vorzugsweise Blut, an dem man die Messung ausführt, genutzt wird.
    12. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzym für die Messung von Glucose das Enzym Glukosoxidase benutzt wird, wobei 0« verbraucht und HgOp gebildet wird und der pH-Wert sinkt, welche Ver-
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    änderungen alle mit verschiedenartigen Elektroden einfach
    für gemessen werden können, wobei vorzugsweise/eine Farbreaktion das Enzymbett außer Glukosoxidase auch das Enzym Peroxidase nach der Glukosoxidase im Durchflußsystem erhält und dadurch eine Farbreaktion zustande kommt, daß die Verdünnungslösung nach dem Dialysator oder Glukosoxidasebett ein geeignetes Substrat zur Peroxidase zugeführt wird, vorzugsweise Ortho-Toluidin, wobei ein gefärbtes Produkt gebildet wird.
    13· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzym zur Messung von Glukose das Enzym Hexokinase zusammen mit Adenosintriphosphat (ATP) benutzt wird, wobei Glukose-6-Phosphat und Adenosindipliosphat (ADF) gebildet wird unter pH-Veränderung und Wärmeentwicklung, was beides meßbar ist,
    14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß für die Messung von Penicillin als Enzym Penicillinase benutzt wird, wobei die erfolgte pH-Änderung gemessen wird.
    15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, däi zur Messung von Cholesterol als Enzym Cholesteroloxidase benutzt wird, wobei die Messung am gebildeten Wasserstoffperoxid und/oder dem verbrauchten Sauerstoff erfolgt.
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    16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Messung der Konzentration von Harnsäure oder Harnstoff als Enzym Uricase bzw. Urease benutzt wird, wobei die Messung am pH-Wert und/oder für Harnstoff am gebildeten ΝΗ|, und/oder NH_ erfolgt.
    17. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem beliebig untersuchten Substrat die Temperaturveränderung zur Messung nutzbar gemacht wird, die die enzymatische Reaktion verursacht, was vorzugsweise durch einen oder mehrere Thermistoren geschieht.
    18. Verfahren gernäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung unter Konstanthaltung von Druck und/oder Temperatur im Dialysator (2) und/oder an der Meßstelle (15) selbst erfolgt.
    19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche I-I8, dadurch gekennzeichnet, daß die Dialyse unter Bedingungen , die das System hauptsächlich unabhängig von Druckvariationen werden lassen, dadurch ausgeführt wird, daß Dialysemembranen mit kleinen Poren gewählt werden und der Dialyseflüssigkeit ein höherer Druck als den des umgebenden Mediums gegeben wird, so daß wesentlich die Diffusion und nicht die Ultrafiltration bestimmend für die Dialyseeffektivität wirkt, wobei gleichzeitig durch die schwache Ultrafiltration zum komplexen Medium hin das Risiko einer Ablagerung an den Membranen reduziert wird.
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    20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3-19» dadurch
    gekennzeichnet, daß das Dialysat bei der Messung einer
    niedrigmolekularen Verbindung vor dem ersten Enzymbett
    und/oder vor einem eventuellen zweiten Enzymbett mit Wasser, Puffer und/oder Reagenzlösung verdünnt wird.
    21. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel zur Ausführung der Dialyse eines kleineren Teils des
    komplexen Mediums vorhaiden sind, wobei zu diesen Mitteln
    eine oder mehrere Leitungen zur Zufuhr von Dialyseflüssigkeit bzw. Ableitung des erhaltenen Dialysates gehören, vorzugsweise über eine Enzymumwandlung (bei 14), nach einem Meßgerät (15, 20).
    22. Vorrichtung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Durchführung der Dialyse aus einem im wesentlichen kompletten Dialysator bestehen, zu dem Leitungen zur Zuleitung und Ableitung des untersuchten Mediums bzw. zur Zuleitung von Dialyseflüssigkeit und Ableitung des erhaltenen Dialysates gehören.
    23. Vorrichtung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Durchführung der Dialyse im wesentlichen nur aus dem Teil eines Dialysators bestehen, der die Dialyse flüssigkeit bzw. das Dialysat distribuiert, wobei dieser Teil zur direkten Anbringung im untersuchten Medium vorgesehen ist,
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    vorzugsweise in Form einer Hohlfaser aus semipermeablem Membranenmaterial direkt in einer Blutader eines untersuchten Patienten»
    2U. Vorrichtung gemäss Anspruch 2I3 .dadurch g e kennz eichnet, dass der. Dialysator aus einem Hohlfaserdialysator (2) besteht, vorzugsweise mit nur einer öder wenigen hohlen Fasern (2e) aus einem semipermeablen Membranenmaterial j beispielsweise regenerierter Cellulose, wobei Dialyseflüssigkeit durch die Hohlfasern (2e) geleitet wird, die durch eine längliche Kammer laufen, in der das erwähnte komplexe Medium enthalten ist.
    25. Vorrichtung gemäss Anspruch 21 mit einem Plattendialysator (Fig. 3i dadurch gekennzeichnet,, dass eine Membrane durch eine Befestigungsanordnung längs einem oder mehreren Teilen der Wand des Dialysators festgesetzt ist, •durch die die Dialyseflüssigkeit gepumpt werden kann.
    26. Vorrichtung gemäss einem der Ansprüche 21-25, dadurch gekennzeichnet, dass Mittel (11, P3) zur kontinuierlichen Verdünnung des Dialysates mit Wasser, Puffer*und/oder Reagenzlösung vorhanden sind.
    27. Vorrichtung gemäss einem der Ansprüche'21-26 , dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Dialysator (2) und einem Messgerät (15,- 20) ein oder mehrere Enzymbetten mit einem oder mehreren immobilisierten Enzymen in jedem Bett eingeschaltet sind, zum Beispiel Glasbetten zur Umwandlung der Verbindung, die bestimmt werden soll, unter Bildung eines leicht bestimmbaren Produktes oder Entstehung einer Veränderung.
    28. 'Vorrichtung gemäss einem der Ansprüche 21-27, dadurch gekennzeichnet, dass ein mit dem
    709828/0625.
    Messgerät (15, 20) zusammengeschalteter Computer (21) zur Auswertung des erhaltenen Messresultates sowie Mittel (22, 23, PM-, P5) zur direkten Nutzbarmachung dieses Resultates bei der Behandlung des komplexen Mediums , zum Beispiel Blut, dessen Glukoseinhalt untersucht wird, vorhanden sind, wobei Pumpen (P4 und P5) auf vom Computer abgegebene Signale hin Insulin (PM-) bzw. Glukose oder Glukagon (P5) einspritzen können.
    29. Vorrichtung gemäss einem der Ansprüche 20-26, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchfluss durch das Messgerät von einem Durchflussmesser, beispielsweise Tropfenzähler (24·) kontrolliert wird.
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DE19762658101 1975-12-31 1976-12-22 Verfahren zur messung der konzentration von niedrigmolekularen verbindungen in komplexen medien, vorzugsweise bei medizinischen behandlungen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens Ceased DE2658101A1 (de)

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