DE2723464A1 - Aryltrifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aryltrifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2723464A1 DE19772723464 DE2723464A DE2723464A1 DE 2723464 A1 DE2723464 A1 DE 2723464A1 DE 19772723464 DE19772723464 DE 19772723464 DE 2723464 A DE2723464 A DE 2723464A DE 2723464 A1 DE2723464 A1 DE 2723464A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
Case JFB/YG-7427 * MÜNCHEN 86, DEN HtM/ b POSTFACH 860120
/C MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 913921/22
SCIENCE UNION ET CIE.
14, Rue du VaI d'Or
92150 Suresnes/Frankreich
Aryltrifluoräthylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie
enthaltende Arzneimittel
709849/1041
SCIENCE UNION ET CIE.
Case: JFB/YG-7427
Die Erfindung betrifft Aryl-(trifluoräthyl)-amine und insbesondere durch eine oder mehrere Polyfluormethylgruppen substituierte Ary!methylamine, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Aryl-(trifluoräthyl) amine der allgemeinen Formel I
(I)
2'm
in der
R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgrup pe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R- ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,
A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel -NH-,
B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel^N - R5, worin R5 für
ein" Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe
steht,
η 0 oder 1 und
m 0, 1 oder 2
bedeuten.
709049/1041
Die Erfindung betrifft ferner dia Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen Säuren dieser Art.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere auf die linksdrehenden Isomeren.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind: - -
a) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Oxazoline der allgemeinen Formel I
11V
in der B, R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und insbesondere:
dl- Qt-Trifluormethyl-2-/7fur-2-yl)-methylamino7-oxazolin, dl-<X-Trifluormethyl-2-(4-chlorbenzylamino)-oxazolin, dl-OC-Pentafluoräthyl-2-benzymalino-oxazolin, rechtsdrehendes OC-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin, dl- CC -Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylamino)-oxazolin, dl- OC-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin, dl-OC-Trifluormethyl-2-(3-trifluormethyl-benzylamino)-oxazolin, linksdrehendes OC -Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin, dl-OC-Trifluormethyl-2-/"(thien-2-yl) -methylaminp^-oxazolin und dl-N-Methyl-ot-trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin;
b) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Thiazoline der allgemeinen Formel I1-,
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in der R-, R-, R-., R4, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere:
dl-Ct-Tr if luormethyl- 2 -benzylamino-thiazol in;
c) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Tetrahydro-m-oxazine der allgemeinen Formel I
in der R1, R5, R-, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und insbesondere:
dl-ei-Trifluormethyl-2-benzylamino-4,5,6-tetrahydro-l,3-oxazin;
d) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Imidazoline der allgemeinen Formel In
R2
- (CF2}n - CF3
B N - R3
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in der R1, R3, R3, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und insbesondere:
dl-C(-Trif luormethyl-2-benzylamino-imidazolin;
e) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel Ip
in der R1, R„, R-, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,und insbesondere:
dl-ö(-Trifluormethyl-2-benzylamino-4/5,6-tetrahydropyrimidin und dessen Hydrochlorid.
In Abhängigkeit von der Art des Substituenten B kann der diese Gruppe enthaltende Ring ein Benzolring, ein Thiophenring, ein Furanring oder ein Pyrrolring sein. Diese Ringe können durch einen oder zwei Substituenten, wie Methylgruppen, Trifluormethylgruppen, Methoxygruppen und/oder Chloratome substituiert sein.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Diäthylaminogruppe substituiert sein kann. Beispiele für niedrigmolekulare Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-,
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Isopropoxy-, sek.-Butyloxy-jNeopentyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Hexyloxy-, ß-Äthoxy-ß-äthoxy- und ß-Diäthylaminoäthoxy-Gruppen.
Der Begriff "Halogenatom" steht vorzugsweise für Fluoratome oder Chloratome, schließt jedoch auch Bromatome ader Jodatome ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ohne weiteres mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden, beispielsweise mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, n-Dipropylessigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Itakonsäure, Benzoesäure, Thiazol-5-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure, Glucose-1-phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure oder Benzolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine hypotensive Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen nur geringfügige neurologische Wirkungen und können aufgrund dieser Tatsache in der Therapie als antihypertensive Mittel ohne störende Nebenwirkungen, wie eine Sedation oder die Verursachung von Ermüdungserscheinungen, Anwendung finden.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen, insbesondere in Form eines antihypertensiven Arzneimittels, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure enthält.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägerma-
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-W-
terial und/oder Hilfsstoff enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung können auf parenteralem, bukkalem, sublingualem, perkutanem oder rektalem Wege in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Dragees, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen, Tropfen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Lösungen in einem polaren Lösungsmittel für die perkutane Applikation, Sublingualtabletten oder Suppositorien verabreicht werden.
Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können insbesondere in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegen.
Die nützliche Dosierung kann innerhalb breiter Bereiche in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation variieren.
Üblicherweise erstreckt sich in der Humanmedizin die Einzeldosis zwischen 0,1 mg und 2 mg und die Tagesdosis zwischen O,1 mg und 5 mg, jeweils auf den Erwachsenen bezogen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel I
(D
in der
R-, 1*2, R,, R., A, B, η und m die oben angegebenen Bedeutungen
709849/1041
besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein «-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel II
in der B, R-, R-, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
entweder mit einem cJ-Halogenalkylisocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III
A=C=N- (CH2)m, - CH2-HaI (III)
in der Hai für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m1 für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 stehen, zu einem wi-Halogenalkylharnstoff oder -thioharnstoff der allgemeinen Formel IV
- C-J- -
N-C-NH- ICH2J1n, - CH2 Hal R3 A
in der A, B, R-, R_, R_, R., Hal, η und m1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
kondensiert, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I1
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2723Λ64
- (cF2)n - CF
in der B, R , R , R , R., η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
cyclisiert, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandeln in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann; oder mit einem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel V
CH, - S - / Κ 2 m (V)
HLUiCH
-ο
in der m die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
in-der R^., R„, B, R-, R., η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
kondensiert, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandlung in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann;
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oder mit einem Alkalimetallthiocyanat in Gegenwart eines Acylierungsmittels zu einem Acylthioharnstoff der allgemeinen Formel VI
R
R4
- (CF2) n - CF3 (VI)
B N - C - NH CO - Z
R3 S
in der B, R., R~, R^, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituierte Benzolgruppe besteht, kondensiert, dessen Acylgruppe man in alkalischem Medium unter Bildung eines Thioharnstoffes der allgemeinen Formel VII
- CF3 (VII)
*4
B' N-C- NH-R3 S
in der R1, R^, B, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
verseift, den man mit einem Alkylierungsmittel zu einem Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel VIII
R4
^ C - (CF2) n - CF3 (VIII)
N - C^
R3 S - R5
in der B, R1, R3, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt, den man dann mit einem Alkylendiamin der allgemeinen
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~~ 2723A64
Formel IX
2HN - (CH2) - NH2 (IX)
in der ρ 2, 3 oder 4 bedeutet,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I1"
R4
R,-f "V-C- (CF2) n - CF3
R
R3
in der B, R1 , R-, R_, R , η und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
kondensiert, welche Verbindung man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandlung in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man vorzugsweise wie folgt vor:
a) Man bewirkt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem Isocyanat oder dem Isothiocyanat der allgemeinen Formel III bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100C in einem inerten
oder cyclischen Äther;
100C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem geradkettigen
b) man erreicht die Cyclisierung des bj-Halogenalkylharnstoffes oder -thioharnstoffes der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 150°C, wobei man vorzugsweise in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Akzeptors für die bei der Reaktion ge-
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bildete Halogenwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallcarbonat oder einem Trialkylamin, arbeitet;
c) man führt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel V in einem polaren Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid, und bei einer Temperatur zwischen 80 und 120°C durch;
d) den S-Methyl-isothioharnstoff verwendet man vorzugsweise in Form des Salzes, wobei man bei der Kondensation ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I" erhält;
e) als Alkalimetallthiocyanat verwendet man vorzugsweise Ammoniumthiocyanat;
f) als Acylierungsmittel setzt man vorzugsweise ein Säurechlorid ein, insbesondere das Chlorid einer niedrigmolekularen aliphatischen Säure, Benzoylchlorid oder das Chlorid einer substituierten Benzoesäure;
g) die Verseifung des Acyl-thioharnstoffs der allgemeinen Formel VI erfolgt mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, beispielsweise mit Hilfe von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid;
h) als Alkylierungsmittel verwendet man ein niedrigmolekulares Alkylhalogenid, ein niedrigmolekulares Alkylsulfat oder ein niedrigmolekulares Alkylarylsulfonat, vorzugsweise Methyljodid oder Äthylsulfat;
i) die Kondensation des Alkyl-isothioharnstoffs der allgemeinen Formel VIII mit dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel IX
bewirkt man durch Erhitzen in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, beispielsweise in Pyridin, Butanol oder Isopropy!alkohol.
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2723A64
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten OC-Aryl-trifluoräthylamine erhält man ausgehend von Halogen-substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel X
R2
tf \ Hal (X)
'Β'
in der B, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, gemäß einem Verfahren, das darin besteht, daß man ein Halogenaren der allgemeinen Formel X mit Magnesium oder Kadmium zu dem entsprechenden metallorganischen Derivat kondensiert, das man mit einer Trifluoressigsäure der allgemeinen Formel XI
CF- - (CF_) - COOH (XI)
J 2 η
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Aryl-trifluormethyl-keton der allgemeinen Formel XII
R~
R, // \\__C0 - (CF„) - CF
B/
in der R1, R3, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man dann
entweder mit einem gegebenenfalls am Sauerstoffatom substituier ten Hydroxylamin der allgemeinen Formel XIII
OHN - OR, (XIII)
in der R& für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht.
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- «ir -
2723A64
zu einem Oxim der allgemeinen Formel XIV
JZ - (CF2) n - CF3 (XIV)
N - OR,
in der B, R-, R?, Rfi und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, . - . kondensiert, das man dann mit Natrium in einem Alkanol oder mit einem gemischten Alkalimetallhydrid oder mit Diboran zu einem d-Aryl-(trifluormethyl)-amin der allgemeinen Formel II, in der R3 und R. für Wasserstoffatome stehen, das heißt zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
) - CF
in der R1, R_, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert;
zur Bildung der o(-Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel III, in der R3 für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe steht, kondensiert man ein et-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel II, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Formaldehyd oder Acetaldehyd und reduziert die gebildete Schiffsche Base durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids zu dem gewünschten N-Methyl- oder N-Äthyl-Derivat;
oder mit einem Metallalkylderivat zu einem tertiären Carbinol der allgemeinen Formel XV
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R2, OH
- (CF2) n - CF3 (XV)
B R11
in der R1, R„, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R. für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe steht,
kondensiert, das man mit einem Cyanogenhalogenid zu dem entsprechenden Isocyanat umsetzt, das durch Hydrolyse in alkalischem Medium das entsprechende Carbamat liefert, welches durch saure Hydrolyse ein substituiertes «l-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel II
&% C - (CF2Jn - CF3 (II)
NH2
in der R1, R„, η und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R. für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe steht, ergibt.
Als Metallalkylderivat verwendet man im allgemeinen eine Lithiumalkyl-Verbindung. Man kann auch ein Alkylmagnesiumhalogenid, eine Alkyl-Kadmium-Verbindung, eine Alkyl-Zink-Verbindung, eine Alkyl-Quecksilber-Verbindung oder eine Alkyl-Kupfer-Verbindung einsetzen.
Als Cyanogenhalogenid verwendet man vorzugsweise Chlorcyan oder Bromcyan.
Die Hydrolyse des Isocyanats zu dem Carbamat erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
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Die Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomeren kann in der Endstufe dadurch erfolgen, daß man die Verbindungen mit Hilfe mit einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, d-N,N-Dimethyltartramsäure, Camphersäure, Abietinsäure, d-Ketogulonsäure, Ascorbinsäure oder 1-Methoxyessigsäure oder einer optisch aktiven Sulfonsäure, wie d-Camphersulfonsäure, oder einer optisch aktiven Phosphorsäure, wie d-Glucose-1-phosphorsäure, d-Glucose-1,6-diphosphorsäure oder einer optisch aktiven Bis-Naphthylphosphorsäure, in ein Salz überführt.
Es ist ferner möglich, diese Aufspaltung in die optischen Isomeren in einer früheren Verfahrensstufe durchzuführen, insbesondere in der Stufe der Halogen-Alkylharnstoffe oder-thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV oder in der Stufe der Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel II. Die Aufspaltung dieser Zwischenprodukte in ihre optischen Isomeren erfolgt mit den gleichen Aufspaltungsreagentien, wie sie für die Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ferner als Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die folgenden Zwischenprodukte:
1. Die Oxime der allgemeinen Formel XIV
R1-P V-C - (CF2) n - CF3 (XIV)
B" N- OR,
ο
in der R1, Rn. B, η und R£ die oben angegebenen Bedeutungen be-
ί /. D
sitzen;
2. die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel II
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- (CF2)n - CF3 (II)
B NH-R3
in der R , R„, R3, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
3. die Halogenalkylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV
C - (CF2) n - CF
N-C-NH- (CH0) , - CH_ Hai
2 m1 2
in der R1, R_, R-, R , B und η die oben angegebenen Bedeutungen ι ζ j 4
besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m1 für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 stehen;
4. die n-Acyl-thioharnstoffe der allgemeinen Formel VI
.V
C - (CFn) - CF., (VI)
, λ η J
N - C - NH - CO Z R3 S
in der R-, R0, R3, R4, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituierten Benzolrest steht;
5. die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel VII
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(VII)
I (CF 2>n- CF
N -
I		 C -
Il		 NH2
R3 S
in der R1, R~, B, R_, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und
6. die Alkyl-isothioharnstoffe der allgemeinen Formel VIII*
(VIII)
R2> B *4 (CF 2)n - CF3 >
— C - C - SRt
N - Il
I NH
R3
in der R1, R2, R3, R4, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R5 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht.
Es ist festzuhalten, daß die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in der B für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, durch direkte Acylierung des entsprechenden Arens mit dem Anhydrid der Formel:
/CF3 (CF2)n CO72 0
gebildet werden können, wobei man in einem Chloridlösungsmittel, wie Dichloräthan oder Trichloräthan, arbeitet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erhält man mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Methoden. Als Trägermaterialien kann man insbesondere nennen für die Tabletten: Talkum, Stärken, modifizierte oder hydrolysierte Stärken, Magnesiumstearat, Lactose, Calciumcarbonat oder mit Formaldehyd behandeltes Kaseinr für die zu injizierenden Lösungen oder Suspen-
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sionen: destilliertes Wasser oder physiologisches Serum; für die percutan zu verabreichenden Applikationsformen: Olivenöl und Benzylalkohol,· und für die Suppositorien: Kakaobutter und Polyäthylenglykolstearate.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
d-Phenyl-2-(trifluoräthylamino)-imidazolin
Stufe A
N- (A-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-benzoyl-thioharnstoff
Man löst 8,2 g Ammoniumthiocyanat in 54 ml Aceton und kühlt die gebildete Lösung in einem Bad mit kaltem Wasser. Man hält die Temperatur unterhalb 20°C und gibt nach und nach 11,5ml Benzoylchlorid zu, das in 10,5 ml Aceton gelöst ist. Anschließend läßt man die Temperatur auf etwa 30°C ansteigen und erhitzt dann während 10 Minuten zum Rückflußsieden des Lösungsmittels. Dann tropft man unter Aufrechterhaltung des Rückflußsiedens des Lösungsmittels im Verlaufe von 1 Stunde eine Lösung von 17,5 g A-Phenyltrifluoräthylamin in 110 ml Aceton zu.
Man erhitzt anschließend während eineinhalb Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt dann abkühlen und verdampft das Aceton. Den trockenen Rückstand nimmt man mit 250 ml Wasser auf, extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit 2OO ml Äther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, bis die Waschwässer chloridionenfrei sind, filtriert und trocknet über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 34,1 g des rohen Produktes. Nach der Umkristallisation aus Hexan erhält man den N-(et-Phenyl trif luoräthyl)-N'-benzoyl-thioharnstof f, der bei
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55 bis 6O0C schmilzt.
Stufe B
N- (Ot-Phenyltrifluoräthyl) -thioharnstoff
Man beschickt einen Kolben nacheinander mit 31 g N-(eC-Phenyltrif luoräthyl)-N'-benzoyl-thioharnstof f, 175 ml Äthanol und 27 ml ln-Natriumhydroxidlösung. Man rührt während 36 Stunden bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck und erhält einen gelben öligen Rückstand, den man zweimal mit 1OO ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 20,3 g des rohen Produktes, dessen Kristallisation man durch Verreiben in Heptan bewirkt.
Der N-(Bt-Phenyl-trif luoräthyl)-thioharnstoff schmilzt zwischen 90 und 1O5°C und zeigt nach erneuter Umkristallisation aus einer Cyclohexan/Benzol-Mischung einen Schmelzpunkt von 115 bis 125°C (Ausbeute = 14,9 g, d. h. 72 % der Theorie).
Stufe C
N-(Ä-Phenyl-trifluoräthyl)-S-methyl-isothioharnstoff
Man löst 14,5 g N- (Ä-Phenyl-trifluoräthyl)-thioharnstoff in ml Aceton und erhitzt dann zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 17,6 g Methyljodid in 7,75 ml Aceton zu, wobei man die Rückflußtemperatür aufrechterhält. Man hält die Rückflußtemperatur während 3 Stunden aufrecht. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 25 g eines öligen Rückstandes, dessen Kristallisation man durch Kratzen in Benzol in Gang bringt. Das in dieser Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis 144 C. Durch eine erneute Umkristallisation aus Benzol erhält man 18,5 g (was einer Ausbeute von 80 X entspricht)
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N- (et-Phenyl-tr if luoräthyl) -S-methyl-isothioharnstof f in Form des Hydrojodids, das bei 142 bis 144°C schmilzt.
Durch Behandeln der Mutterlauge gewinnt man 3,8 g einer zweiten Charge.
Stufe D
2- (Ok-Phenyl-trif luoräthylamino) -imidazolin · -
Man löst 0,88 g Äthylendiamin in 1 ml Äthanol und gibt diese Lösung zu einer Lösung von 6,6 g N-(A-Phenyl-trifluoräthyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in einer Mischung aus Äthylalkohol und Isoamylalkohol. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß bis der Niederschlag verschwunden ist und die Freisetzung von Ammoniak und Methylmerkaptan aufgehört hat. Anschließend erhitzt man weitere 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt die Lösung dann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen und verdampft dann das Lösungsmittel. Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang, spült die Kristalle mit einigen ml Isopropyläther aus und erhält 6,9 g rohes 2- (OC-Phenyl-tr if luoräthylamino) -imodazolin. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in 15 ml Äthylacetat, Abfiltrieren der unlöslichen Anteile und Eindampfen des Filtrates. Nach der Abtrennung des Rückstandes und nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 3,4 g des reinen Produktes, das bei 180 bis 19O°C schmilzt. Eine erneute Umkristallisation aus Wasser ergibt nach dem Kühlen im Eisschrank und nach dem Trocknen 3,1 g 2-(<<-Phenyltrif luoräthylamino)-imidazolin in Form des Hydrojodids, das bei 188 bis 190°C schmilzt. Ausbeute = 49 %.
Man wandelt das Hydrojodid anschließend in die Base um, indem man eine ln-Natriumhydroxidlösung zusetzt. In dieser Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Acetonitril und Kühlen im Eisschrank 1,8 g 2-(o(-Phenyl-trif luoräthylamino)-imidazolin,
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das bei 178 bis 182°C schmilzt. Das Produkt sublimiert bei längerem Erhitzen.
Das Produkt löst sich in der berechneten Menge 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und ergibt beim Eindampfen der Lösung das Hydrochlorid.
Analyse der Base: C 11 H 12 F3N3 = 243'34
54 C 4 H 17 N %
berechnet: 54 ,31 5 ,98 17 ,27
gefunden: e 1 ,54 ,37 ,21
B e i s ρ i 2
2- («L-Trif luormethyl-benzylamino) -tetrahydropyrimidin und dessen Hydrochlorid
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 6,6 g N- (eC-Phenyl-trif luoräthyl) -S-methyl-isothioharnstof fhydrojodid in 70 ml Isoamylalkohol und 3 g in 23 ml Isoamylalkohol gelöstem Diaminopropan 3,9 g (was einer Ausbeute von 58 % der Theorie entspricht) 2-/ec-Phenyl-(trif luoräthylamino)7-tetrahydropyrimidin-hydrobromid, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat und dann aus Wasser bei 196 bis 2O2°C schmilzt.
Durch Zugabe von ln-Natriumhydroxidlösung wandelt man das Hydrojodid anschließend in die Base um. Man nimmt die Base mit Methylenchlorid auf und versetzt bis zu einem pH-Wert von 2 mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Eindampfen zur Trockne nimmt man den öligen Rückstand mit Äthylacetat auf, aus dem er auskristallisiert. Man reinigt das Hydrochlorid erneut durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol. Das reine Produkt schmilzt bei 206 bis 2100C.
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Analyse: C 12 H14F3N3 " HC1 = 293'725
C 5 H 14 N Cl %
berechnet : 49,07 5 ,16 14 ,19 12, 07
gefunden: 48,89 ,24 ,20 12, O3
B e i s ρ i e 1 3
dl-2- (ot-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin
Stufe A
Man bereitet eine Lösung von 7,4 g dl-(fl(-Phenyl~trifluoräthyl)-amin in 40 ml Äther und versetzt unter Kühlen auf 0 bis -5°C im Verlaufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,3 g ß-Chloräthyl-isocyanat in 25 ml Äther. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, trennt dann den Niederschlag durch Filtra tion ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn. In dieser Weise gewinnt man 7,9 g N- (X-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-ß-chloräthylharnstoff, was einer Ausbeute von 67 % entspricht. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 127 bis 132°C.
Stufe B
Man suspendiert 7,6 g des gemäß Stufe A erhaltenen N-(Ä-Phenyltrif luoräthyl)-N1 -ß-chloräthyl-harnstof f s in 60 ml Wasser. Dann gibt man 4,3 ml Triäthylamin zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur absinken und trennt den Niederschlag ab, den man absaugt, bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser wäscht und dann im Vakuum trocknet. Man erhält 6,3 g (Ausbeute = 95 %) 2- (lC-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin. Für die Analyse wird das Produkt aus Isopropylalkohol umkristalli siert (Ausbeute =73 X). Die Analysenprobe schmilzt bei 162 bis 168°C (unter Sublimation).
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Analyse: C 11 H 11 F3N2° = 244' 22
54 C 4 H N X
berechnet: 53 ,10 4 .54 11, 47
gefunden: ,98 ,55 11, 34
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte ot-Phenyl-2,2,2-trifluoräthylamin erhält man nach dem Verfahren von R.A. Shepart (J. Org. Chem. 22 (1967) 3197).
Beispiel 4
/<Ä-Trif luormethyl-(3-trifluormethyl-benzylamino^7-oxazolin
Stufe A
(3-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-ketoxim.
Man löst 7,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 7 g (m-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-keton in 250 ml einer Pyridin/ Äthanol-Mischung. Dann erhitzt man während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß, laßt abkühlen und verdünnt mit 100 ml Wasser. Das ausgefallene Oxim wird abfiltriert, abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Material mit einer Ausbeute von 42 % der Theorie. Das (3-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-ketoxin schmilzt bei 63 bis 65 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte (m-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-keton erhält man nach dem Verfahren von R. Fuchs und G.J. Pork (J. Org. Chem. 2g (1957) 993) .
Stufe B
dl-OC-(3-Trifluormethyl-phenyl)-(trifluoräthyl)-amin.
Man suspendiert 2,5 g des in der Stufe A erhaltenen (3-Trifluor-
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methyl-phenyl)-trifluormethyl-ketoxims in 40 ml Isopropyläther. Dann gibt man 4 g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe einer wäßrigen Weinsäurelösung. Man stellt die Mischung anschließend durch Zugabe von Natriumhydroxid alkalisch und trennt die Ätherphase durch Dekantieren ab. Die wäßrige Phase extrahiert man erneut mit Isopropyläther. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Den öligen Rückstand reinigt man durch fraktionierte Destillation, wobei man das dl-Ct- (3-Trifluormethy1-phenyl)-(trifluoräthyl) amin mit einer Ausbeute von 72 % erhält. Kp. 82 bis 83°C/15 nun Hg. nD 23 = 1,4250
Stufe C
N-/«e-(3-Trif luormethyl-phenyl)-trif Iuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Nach der Verfahrensweise von Stufe A des Beispiels 3 bereitet man mit quantitativer Ausbeute den N-M- (3-Trif luormethyl-phenyl) trifluoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff, der bei 124 bis 128°C schmilzt.
Stufe D
dl-2-/&-Tr i fluorine thy I- (3-tr if luormet hy l-benzylamino)_7-oxazol in.
Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 3 und ausgehend von dl-N-z^c- (3-Trif luormethyl-phenyl) -trif Iuoräthyl7-N' (ß-chloräthyl)-harnstoff erhält man dl-2-Ä-Trifluormethyl-(3-trifluormethyl-benzylamino^7-oxazolin, das bei 129 bis 132°C schmilzt.
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Analyse: C1. 2H10 F6N2° = 312 ,22 8 N X
C H 8 ,96
berechnet: 46 ,16 3 ,23 ,85
gefunden: 46 ,45 3 ,48
B e i s ρ i e 1 5
dl-2- (nt-Trif luormethyl-benzylamino) -4,5, 6-tetrahydro-l, 3-oxazin.
Stufe A
dl-N-/öc -Phenyl- (trif luoräthyl).7-N' - (V-chlorpropyl)-harnstoff.
Nach der Verfahrensweise der Stufe A von Beispiel 3 erhält man ausgehend von dl-tC-Phenyl-(trifluoräthyl)-amin und V-Chlorpropyl-isocyanat mit quantitativer Ausbeute den dl-N-^c-Phenyl-(trifluoräthyD^-N1 - (γί-chlorpropyl)-harnstoff, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe einsetzt.
Stufe B
dl-2- (oC-Trif luormethyl-benzylamino) -4,5, 6-tetrahydro-l, 3-oxazin.
Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 3 erhält man mit einer Ausbeute von 30 % dl-2- (QC- Trif luormethyl-benzylamino) 4,5,6-tetrahydro-l,3-oxazin, das nach der Umkristallisation aus Isopropylather bei 113 bis 115°C schmilzt.
Analyse: C 2H13 F3N2O = 258 , 24 N X
— C H 10, 85
berechnet: 55 ,81 5 ,01 10, 65
gefunden: 55 ,32 5 ,29
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Beispiel 6
dl-2 (Ct-Trif luormethyl-benzylamino) -thiazolin.
Man löst 7,1 g dl-Ct-Phenyl- (trif luoräthyl) -amin und 26 g 2-Methylthio-thiazolin-hydrojodid in 75 ml Dimethylformamid. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man verdünnt die Reatkionsmischung mit einem gleich großen Volumen Isopropyläther. Dann bringt man die Kristallisation des Hydrojodids durch Kratzen in Gang und läßt über Nacht im Eisschrank stehen.
Man isoliert das 2-/ijj-Phenyl- (trif luoräthyl) -aminoZ-thiazolinhydrojodid, das man absaugt, mit einigen ml Isopropyläther spült und im Vakuum trocknet. Anschließend löst man das Hydrojodid in Wasser und wandelt es durch Zugabe von Natriumcarbonat bis zur schwachen Alkalinität in die Base um. Man extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit Isopropyläther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man dl-2-ft-Trifluormethyl-benzylamino)-thiazolin, das nach der Umkristallxsation aus Acetonitril bei 165 bis 168°C schmilzt.
Analyse: C 11 H 11 F3N 2 S = 260,28
i 50 C 4 H N 77 12 S %
berechnet: 50 ,75 4 ,26 10, 83 12 ,32
gefunden: e 1 , 60 ,37 10, ,75
B"e i s ρ 7
dl-2-^it-Trif luormethyl- (4-methoxy-benzylamino)^?-oxazolin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von
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(4-Methoxyphenyl)-trifluormethyl-keton, das von R. Fuchs (loc. cit.) beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:
a) (4-Methoxyphenyl)-trifluormethyl-ketoxim, F=99 bis 105°C (Ausbeute = 75 *).
b) Racemisches Ot-(4-Methoxyphenyl)-(trifluoräthyl)-amin (Ausbeute = 60 %) Kp. 1Q= 122 bis 124°C, nj5 = 1,4805
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 2O8°C (Sublimation).
c) Racemischer N-/4S(- (4-Methoxyphenyl) -trifIuoräthyl7-N' - (ß-chloräthyl)-harnstoff (in quantitativer Ausbeute). F = 118 bis 124°C.
d) Racemisches 2-AJ^-Trif luormethyl- (4-methoxy-benzylamino^7-oxazolin. F = 149 bis 155°C (Isopropylalkohol).
Analyse: C 12 H13F3N2°2 = 274'23
i C 4 H IO N %
berechnet: 52,56 4 ,79 10 ,21
gefunden: 52,54 ,98 ,06
B e i s ρ e 1 8
dl-2- (Of-Pentaf luoräthyl-benzylamino) -oxazolin.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 erhält man ausgehend von Pentafluorpropiophenon, das von K.T. Duhart beschrieben wurde (J. Am. Chem. Soc. 2Ü (1956) 2268) die folgenden Verbindungen:
a) Pentafluorpropiophenon-oxim, F = 53 denn 7O C (Ausbeute = 75 %) ,
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b) Racemisches Ot-Phenyl-(pentafluorpropyl)-amin. Kp10 = 82 bis
90 C (Ausbeute = 70%). Das Hydrochlorid desÄ-Phenyl-(pentafluorpropyl)-amin schmilzt bei 178 bis 186°C.
c) dl-N-ZbC-Phenyl- (pentafluorproypl^7-N'- (ß-chloräthyl) -Harnstoff. F = 78 bis 82°C (Ausbeute = 100 X).
d) dl-2-(Ol-Pentaf luoräthyl-benzylamino)-oxazolin. F = 181 bis 183°C (Isopropylalkohol).
Analyse: C 12 HHF5N2° = 294,30
C H N %
berechnet: 48,99 3,77 9,52
gefunden: 49,09 4,01 9,49
Beispiel 9
dl-2-/et-Trif luormethyl- (4-chlorbenzyl) -
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von (4-Chlorphenyl)-trifluormethyl-keton, das von R. Fuchs (loc. cit.) beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:
a) (4-Chlorphenyl)-trifluormethyl-ketoxim. F = 68 bis 72°C (Ausbeute = 85 X).
b) dl-0L-/74-Chlorphenyl) -trif Iuoräthyl7-amin. Kp. ig = 1O4 bis 107°C. F = 29 bis 34°C. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 182 bis 189°C.
c) dl-N-/*- (4-Chlorphenyl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff. F = 142 bis 145°C (Ausbeute = 75 S).
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d) dl-2-/i-Trifluormethyl-(4-chlorbenzyl)-aminoZ-oxazolin.
F = 158 bis 163°C. 10 = 278,66 H 10 N C 1 X
Analyse: C1 lH10 Cl F3N3O ,62 9 ,05 12 ,72
C 3 ,61 ,87 12 ,81
berechnet: 47, 41 3
gefunden: 47, 26
B e i s ρ i e 1
2-/*-Trifluormethyl-(fur-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von (Fur-2-yl)-trifluormethyl-keton, das von S. Clementi beschrieben wurde (Ric. Sei. 3J7 (1967) 418) die folgenden Verbindungen :
a) (Fur-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim. F = 103 bis 1O6°C.
b) dl-C(- (Fur-2-yl)- (trif luoräthyl)-amin, Kp. , = 64 bis 680C.
20
nD = 1,4175. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei
139 bis 145°C.
c) dl-N-,Α- (Fur-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff. F = 107 bis 113°C (Ausbeute = 80 X).
F = 112 bis 119°C (Sublimation) (nach der Umkristallisation
d) dl-2-/4X- Trif luormethyl- (fur-2-yl) -methylamineZ-oxazolin. F = 112 bis 119°C (S
aus Isopropylather).
Analyse: C9H9F3N2O4 = 234,17
46 C 3 H N %
berechnet: 46 ,15 3 ,87 11, 96
gefunden: ,10 ,94 11, 81
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dl-2-/Ä-Trifluormethyl-(fur-2-yl)-methylaminc^-oxazolin löst sich in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure und ergibt dabei das Hydrochlorid.
Beispiel 11
dl-2-/ix-Trif luormethyl- (thien-2-yl) -methylaminoZ-oxazolin.
Stufe A
Ot-(Thien-2-yl)-trifluormethyl-O-methyl-ketoxim.
Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 4 erhält man ausgehend von O(-Thienyl-trifluormethyl-keton und O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (Thien-2-yl)-trifluormethyl-O-methylketoxim. Kp.20 = 78 bis 82°C. n^4 = 1,492
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte O(-Thienyl-trifluormethylketon erhält man nach dem Verfahren von S. Clementi (Ric. Sei. 17 (1967) 418).
Stufe B
dl-/3(- (Thien-2-yl) -trif luoräthyl-amin.
Durch Reduktion des in der Stufe A erhaltenen Ketons in Atherlösung mit Diboran erhält man das dl-OC-(Thien-2-yl)-trifluoräthyl-amin mit einer Ausbeute von 85 %. Kp._ = 79 bis 81°C.
20
η = l,632O. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 160 bis 162°C (Sublimation).
Stufe C
dl-N-^?-(Thien-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Man erhält diese Verbindung ausgehend von 0(-(Thien-2-yl)-trifluoräthyl-amin nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe A.
709849/1041
Die Ausbeute beträgt 70 %. Man verwendet das erhaltene Produkt als solches in der folgenden Synthesestufe.
Stufe D
dl-2-/<j{-Trif luormethyl- (thien-2-yl) -methylaminoZ-oxazolin.
Man erhält diese Verbindung ausgehend von dl-N-^f-(Thien-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-Harnstoff nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe B.
Das dl-2-/^-Trifluormethyl-(thien-2-yl)-methylamino7-oxazolin schmilzt nach der Umkristallisation aus Äther bei 138 bis 145°C.
Analyse: C9H9F3N2OS = 250,24
C 3 H 11 N S %
berechnet: 43,20 3 ,63 11 ,20 12, 82
gefunden: 43,12 ,77 ,17 13, O2
B e i s ρ i e 1 12
Linksdrehendes 2- (OC-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Stufe A
Linksdrehendes O(-Phenyl-trifluoräthyl-amin.
Man löst 45 g d-Weinsäure in 185 ml Wasser und tropft unter starkem Rühren im Verlaufe von 6 Stunden 52,5 g dl-Of-Phenyltcifluoräthyl-amin in diese Lösung. Anschließend läßt man die Mischung über Nacht stehen. Man trennt den d-Tartratniederschlag durch Filtration ab und trocknet ihn nach dem Absaugen bei 500C im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 51 g des d-Tartrats, das bei 115 und dann bei 132°C schmilzt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 118 und dann 134°C an.
709849/1041
Die Bestimmung der optischen Reinheit des d-Tartrats durch Dünnschichtchromatographie unter Anwendung des Mosher-Reagens weist auf eine Reinheit von etwa 96,5 % hin. Das d-Tartrat besitzt folgende Drehwerte:
/9Ll Ha = -7,1 (c = 5 % CH3OH)
/ÖÜ H5 = -41,5° (c = 5 % CH3OH)
d-Tartrat wird durch die Zugabe von Natriumhydroxid und durch Extraktion mit Äther in die Base umgewandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 10,7 g (Ausbeute = 86 %) des linksdrehenden Of-phenyl-trifluoräthyl-amins. Kp.14 = 72 bis 74
/0(7 578 = - 22,1° (c = 1 % CH3OH)
/C<7 HK = - 65,5° (c = 1 % CH3OH)
Das linksdrehende O(-Phenyl-trifluoräthyl-amin kristallisiert bei einer Temperatur von weniger als 30°C.
Stufe B
Linksdrehender N-^-Phenyl- (trif luoräthyl) 7-N' - (ß-chloräthyl) harnstoff.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe A erhält man in quantitativer Ausbeute den linksdrehenden N-^-Phenyl- (trif luoräthyl)7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff, der bei 149 bis 151°C schmilzt. Das Material besitzt folgende Drehwerte:
_ 23 ο
^y 589 = ~ 38/1
- 23 ο
^- 365 = ~ 141
709849/1041
Stufe C
Linksdrehendes 2- (Q^-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe B erhält man 2- (βζ- Tr if luormethyl-benzylamino) -oxazolin, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 125 bis 133°C schmilzt (unter Sublimation). Seine Drehwerte sind:
58g = - 87,4° (c = 1 % Äthanol)
/#J H- = - 335° (c = 1 % Äthanol)
— Job
Analyse: C 54 1F3 2 =. 244,22 N X
54 C H 11, 47
berechnet: ,10 4,54 11, 39
gefunden: ,36 4,87
Das linksdrehende 2-(βζ-Trif luormethyl-benzylamino)-oxazolin löst sich in In Chlorwasserstoffsäure. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochlorid des linksdrehenden 2-W-Trifluormethyl-benzylamino)-oxazolins.
Beispiel 13
Rechtsdrehendes 2- (0(-Tr if luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Aus der Mutterlauge des d-Tartrats des linksdrehenden 0( -Phenyltrifluoräthyl-amins trennt man das d-Tartrat des rechtsdrehenden Isomeren ab, das man in das rechtsdrehende O(-Phenyl-trif luoräthyl-amin umwandelt. Kp... ^ = 74 bis 75°C.
/Q? H9 = + 23,5° (c = 1 SK Methanol)
= + 69,8° (c = 1 % Methanol)
709849/1041
272346A
Aus diesem Material erhält man mit einer Ausbeute von 83,5 % den rechtsdrehenden N-^-Phenyl- (trif luoräthyl) 7-N1 - (ß-chlor äthyl)-harnstoff. F = 148 bis 151°C.
/^7589 = + 38'2°
M7 H5 = + 141,7°
Das letztere Material wird in der Wärme in Gegenwart von Triäthylamin zu dem rechtsdrehenden 2- (fl(-Trifluormethyl-benzylamino)-oxazolin cyclisiert, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol bei 127 bis 132°C schmilzt.
/SJ 589 = + 87,6° (c =1 % Äthanol)
365 = + 335,8° (c = 1 * Äthanol)
Analyse: C- 1H11 F3N2O = 244 ,22 N %
C H 11, 47
berechnet: 54 ,10 4 ,54 11, 45
gefunden: 53 ,94 4 ,84
709849/1041
Beispiel 14
dl-flf-Trifluormethyl-2-/TN-methylpyrrol-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin.
Stufe A
(N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton.
Man beschickt ein Druckreaktionsgefäß mit 81 g N-Methylpyrrol, 241 g Trifluoressigsäureanhydrid und 35Ο ml Dichloräthan. Dann hält man die Lösung während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 1OO°C. Man läßt abkühlen und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den stark gefärbten Rückstand mit Äther auf, filtriert die unlöslichen Anteile ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 198 g eines öligen Rückstandes, den man durch' fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck reinigt. Man isoliert 127 g (Ausbeute = 72 X) einer Fraktion, die bei 69 bis 71°C/ 15 mm Hg siedet.
Das (N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton liegt in Form
24
einer Flüssigkeit vor. η =1,4572
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur:
Carbonylbande bei 167Ο cm"
Anwesenheit von Banden, die der CF^-Gruppe zugesprochen werden können.
Auch das NMR-Spektrum steht mit der Struktur im Einklang:
2 Ringprotonen bei 7,3 ppm
1 Ringproton bei 6,4 ppm
3 Methyl-Singulett-Protonen bei 4,0 ppm.
709849/1041
Das Produkt ist chromatographisch (CPV) zu homogen.
Stufe B
(N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, Stufe A und ausgehend von (N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton erhält man das entsprechende Oxim mit einer Ausbeute von 45 X F = 69 bis 71°C (Sublimation).
Analyse: C H F3N3O = 192,15
43 C 3 H N %
berechnet: 43 ,76 3 ,76 14, 58
gefunden: ,72 ,76 14, 36
Stufe C
dl-/7N-Methylpyrrol-2-yl)-methyl7-d(-trifluormethyl-amin.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, Stufe B erhält man ausgehend von 11 g des Oxims 3 g des reinen Amins, das . bei 84 bis 90 C/18 mm Hg siedet. Man reinigt das Produkt durch Umwandlung in das Hydrochlorid, das bei 15O°C und dann bei 168°C (Zersetzung) schmilzt.
Analyse: C7H9N3F3 · HCl = 214,65
39 C H N 11 Cl X
berechnet: 39 ,34 4,72 13, 01 16, 60
gefunden: ,33 4,82 13, 16, 45
70984971041
Stufe D
dl-N-/2-(N-Methylpyrrol-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe A des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 3,45 g dl-/7N-Methylpyrrol-2-yl)-methyl7-β-trifluormethyl-amin-hydrochlorid in zwei Chargen
1,7 g des ß-Chloräthylharnstoffs, der bei 131 bis 136°C schmilzt.
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur. Es zeigt die Anwesenheit einer Harnstoffunktion (NH-Banden bei 3300 und 3360 cm" und von Carbonylbanden bei 1640 cm" und 1570 cm"1).
Stufe E
dl-i(-Trif luormethyl-2-/TN-methylpyrrol-2-yl) -methylamim^-oxazolin.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, Stufe B erhält man
das reine Oxazolin mit einer Ausbeute von 37 X. Das Material
schmilzt unter schwacher Sublimation bei 156 bis 167 C. Die
Verbindung löst sich in 0,ln Chlorwasserstoffsäure.
Analyse: cio H12F3ON3 = 244'01
C H N X
berechnet: 48,58 4,89 16,99
gefunden: 48,51 4,94 16,78
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur:
NH-Banden bei 3300 und 2500 cm"1
C=N-Bande bei 1700 cm"1
709849/1041
2723A64
Beispiel 15
dl-cC-Trifluormethyl-2-(N-methyl-benzylamino)-oxazolin.
Stufe A
dl-N-Methoxycarbonyl-c^-trif luormethyl-benzylamin.
Man beschickt einen Dreihalskolben unter Kühlen auf 5 bis 10°C nacheinander mit 35 g fit-Phenyl-trifluoräthyl-amin, 2O,2 g Triäthylamin, 200 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 19 g Chlorameisensäuremethylester in 40 ml Tetrahydrofuran. Man beläßt während 1 Stunde bei dieser Temperatur in Kontakt und läßt die Temperatur dann auf Raumtemperatur ansteigen. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 45,3 g eines öligen Rückstandes, den man aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das N-Methoxycarbonyl-^-trifluormethyl-benzylamin schmilzt bei 90 bis 94°C.
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur:
NH-Bande bei 33OO cm"1
Carbonylbande bei 168O cm"
Stufe B
dl-N-Methyl-OV-trifluormethyl-benzylamin.
Man beschickt einen Dreihalskolben zunächst mit 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Form einer Lösung in 1OO ml Tetrahydrofuran gelöst und gibt dann langsam eine Lösung von 23,3 g des in der Stufe A erhaltenen Urethane in lOO ml Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt bis zur Rückflußtemperatür des Lösungsmittels und behält diese Temperatur während 6 Stunden bei.
90984971041
Nach dem Abkühlen zerstört man das überschüssige Reagens durch Zugabe einer verdünnten Natriumhydroxidlösung schließlich von Wasser. Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab und spült den Filter mit einigen ml Tetrahydrofuran, das man dem Piltrat zugibt. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält 14 g des rohen Produktes.
Das rohe Produkt nimmt man mit 3O ml Methylenchlorid auf, worauf man die klare Lösung mehrfach mit 20 x-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Man vereinigt die sauren Lösungen und stellt sie mit Natriumhydroxid alkalisch. Es scheidet sich ein öliges Produkt aus, das man mit Äther extrahiert. Man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie dann zur Trockne ein. Man gewinnt in dieser Weise 8,4 g N-Methyl-O(-trifluörmethyl-benzylamin in Form einer Flüssigkeit, die bei 68 bis 7O°C/12 mm Hg siedet, n22 = 1,4560
Analyse: C9H10NF3 = 189,2
C H N X
berechnet: 57,13 5,33 7,40
gefunden: 57,02 5,37 7,O2
IR-Spektrum: Abwesenheit von Carbonylbanden.
Stufe C
dl-N-/N-Methyl- (O(-phenyl-trif luoräthylJ^-N' - (ß-chloräthyl) -harnstoff.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, Stufe A erhält man 9,2 g des ß-Chloräthyl-harnstoffs, der bei 70 bis 8O0C schmilzt.
709849/1041
Analyse: C. 2H14 N„C1 F- = 275,47 9 N . Cl *
C H 9 ,51 .12, 04
berechnet: 48 ,9O 4,79 ,65 11' 98
gefunden: 48 ,36 4,92
Stufe D
dl-N-Methyl-2- (C(-trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Man suspendiert 8,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen dl-/N-Methyl- (β^-phenyl-trifluoräthyl^7-N'- (ß-chloräthyl) -harnstoffs in 77 ml Wasser. Man gibt 7 ml Triethylamin zu und erhitzt dann die Mischung während 2 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt in einem Eisbad, wobei sich ein öliges Produkt ausscheidet, das man viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die Methylenchloridphasen und extrahiert sie mit In Chlorwasserstoff säure. Die wäßrigen Lösungen werden anschließend durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gestellt. Man läßt die gebildete Suspension über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann extrahiert man den unlöslichen Anteil mit Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridlösungen ab und wäscht sie bis chloridionenfrei, worauf man sie über Natriumsulfat trocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eindampft.
In dieser Weise gewinnt man 6,1 g des öligen Produktes, das man durch Aufnahme in der minimalen Menge Äther reinigt, worauf man die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eindampft und 4,7 g eines öligen Produktes erhält, das sich in den meisten organischen Lösungsmitteln und in einer O,In Chlorwasserstoff saurelösung löst.
Das dl-N-Methyl-2- (o^-trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin liegt in Form einer Flüssigkeit vor.
Das IR-Spektrum ist mit der angegebenen Struktur verträglich:
709849/1041
C=N-Bande bei 1650 cm
Abwesenheit von Carbonylbanden.
Auch das NMR-Spektrum ist mit der Struktur vereinbar: 5 aromatische Protonen bei 7,4 ppm
1 -CH-Proton (Quadruplett) bei 5,9 ppm
2 Methylenprotonen CH_-O- bei 4,3 ppm
2 Methylenprotonen (CH5-N=)bei 3,8 ppm
3 Methylprotonen (CH3-N) (Singulett) bei 2,8 ppm. - -- -
Beispiel 16
dl-G(-Trifluormethyl-2-/Tpyrrol-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 14 erhält man ausgehend von Pyrrol nacheinander:
(Pyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton,
O-Methyl-(pyrrol-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim, dl-O^-Trif luormethyl- (pyrrol-2-yl) -methyl-amin,
dl-N-/<^-Trif luormethyl- (pyrrol-2-yl) -methyl7-N' - (ß-chloräthyl) harnstoff und
dl-fl^-Trifluormethyl-2-/7pyrrol-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin, das nach der Umkristallisation aus Äther bei 125 bis 132° schmilzt. Das Produkt löst sich in der stöchiometrischen Menge O,In Chlorwasserstoff säurelösung.
Analyse: C9H10F3N3O = 233,19
46 C 4 H N X
berechnet: 46 ,35 4 ,33 18, 03
gefunden: ,33 ,46 17, 82
709849/1041
Beispiel 17
Tabletten, die 1 mg dl-2- (O(-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin enthalten.
dl-2-(c^-Trif luormethyl-benzylamino)-oxazolin 10 g
Maisstärke 25O g
Weizenstärke 50 g
Carboxymethylstärke 20 g -
Calciumcarbonat 120 g
Tricalciumphosphat 140 g
Äthylcellulose 4 g
Talkum 4 g
Magnesiumstearat 2 g
Aus diesen Bestandteilen bereitet man 10 000 Tabletten mit einem Endgewicht von etwa 60 mg.
Beispiel 18
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung an Gruppen von jeweils IO Mäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht, denen die erfindungsgemäße Verbindung in wachsenden Dosierungen verabreicht wurde.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, worauf die gegebenenfalls abgetöteten Tiere ausgezählt wurden. Die mittlere letale Dosis wird auf graphischem Wege nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Dosierungen von
709849/1041
2O bis 2OO mg/kg verabreicht. Die mittlere letale Dosis liegt im allgemeinen bei etwa 2OO mg/kg. Bei dieser Dosis verursachen die Wirkstoffe eine sedierende und eine piloerektorische Wirkung.
b) Untersuchung der hypotensiven Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf intravenösen Wege in Dosierungen von O,O2 mg/kg bis O,5 mg/kg an Gruppen-von
Hunden verabreicht, die zuvor mit Nembutal betäubt worden
waren.
Bei geringeren Dosierungen ist die Verminderung des Arterienblutdruckes vorübergehend, wobei jedoch während 3Ό Minuten
eine signifikante Verminderung des Herzrhythmus auftritt.
In höheren Dosierungen führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer geringfügigen Steigerung des Blutdrucks und dann zu einer merklichen Verminderung des Arterienblutdrucks. Die Absenkung des Herzrhythmus kann bis zu 50 % des Wertes betragen, den man bei den Kontrolltieren beobachtet.
c) Untersuchung der neurologischen Wirkung.
Bei einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen von 10 und 20 mg/kg auf intraperitonealem Wege an Mäuse des Stammes CD ist eine Verminderung der Motorik, der
Körpertemperatur und der Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit festzustellen.
"*Bei Ratten des Stammes LE verursachen die Verbindungen in geringer Dosierung eine Reizung und ein Sträuben der Haare.
Bei höheren Dosierungen ergibt sich eine Verminderung der Motorik und der Muskelkraft.
An Katzen verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen an-
9Q9B49/10A1
fänglich eine Reizung und dann eine schwache Depressionswirkung·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher offenbar als Stimulantien der zentralen nor-adrenergischen Rezeptoren anzusehen, die eine Inhibierung des sympathischen Tonus, der Hypotension und der Bradykardie verursachen. Sie wirken sowohl bei parenteraler als auch bei bukkaler Verabreichung.
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Claims (21)

  1. Patentansprüche Aryl- (trif luoräthyl) -amine der allgemeinen Formel I
    R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom ocer eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R.. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, R. ein Viasserstoff atom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,
    A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel - NH -,
    B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel yN - R , in der R1. für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht,
    η O oder 1 und m 0, 1 oder 2 bedeuten,
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren und deren rechtsdrehende oder linksdrehende Isomeren.
  2. 2. Aryl-(trifluoräthyl)-amine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    709849/1041
    ORIGINAL INSPECTED
    in der
    R' ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
    R' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
    R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,
    A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel -NH-,
    B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
    η 0 oder 1 und
    m 0, 1 oder 2 bedeuten.
  3. 3. Oxazoline gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form
    Τ -(CF 2)n - CF
    B N - R
    in der
    R , R , R , R , B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-
    709849/104 1
    gen besitzen
    sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 4. dl-U-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin.
  5. 5. d-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin (linksdrehendes Isomeres).
  6. 6. dl-C(-Trif luormethyl-/2- (pyrrol-2-y]) -methyl- amino7-oxazolin.
  7. 7. dl-C^-Trif luormethyl-/2- (N-methyl-pyrrol-2-yl) -methylamino?- oxazolin.
  8. 8. dl-N-Methyl-t(-trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin.
  9. 9. Thiazoline nach Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel I
    in der R1, R», B, R_, R. und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit anorganischen ode'r organischen Säuren.
  10. 10. Tetrahydro-m-oxazine gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel I
    709849/1
    in der R , R_, B, R , R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
  11. 11. Imidazoline gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel I
    RV-. R4
    / \
    - CF2 η - CF3
    4 ;
    ^ NH
    in der R-, R^, B, R3, R. und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
  12. 12. Tetrahydropyrimidine gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel I_
    7098A9/10A1
    in der R , R_, B, R^, R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
  13. 13. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I oder einem ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure und einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/ oder Hilfsstoff bestehen.
  14. 14. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die einzeln zu verabreichende Dosierungsform O,1 bis 2 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon enthält.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1
    (D
    in der
    R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,
    R--ein Wasserstoffatom, eine niedrigmoiekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
    709849/1041
    A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel -NH-,
    B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom, ein
    Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel ^N-Rj-/ in der R,- für
    ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, η O oder 1 und
    m 0, 1 oder 2 bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenaren der allgemeinen
    Formel X - -
    Hal (X)
    in der B, R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein Bromatom oder ein Chloratom steht, mit Magnesium und/oder Kadmium zu einem metallorganischen Halo genid umsetzt, das man mit einer Trifluoressigsäure der allgemeinen Formel XI
    CF - (CF-) - COOH (XI)
    in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Aryltrif luormethylketon der allgemeinen Formel XII
    O - (CF0) - CF1 (XII) zn Λ
    'B
    in der R1, R , B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man
    entweder mit einem O-substituierten oder unsubstituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel XIII
    _HN - OR^ (XIII)
    2. 6
    709849/1041
    in der R, für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht,
    zu einem Oxim der allgemeinen Formel XIV
    - CF3 (XIV)
    B N- OR,
    in der B, R , R_, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    umsetzt, das man mit Natrium in einem Alkanol, mit einem gemischten Alkalimetallhydrid oder mit Diboran zu einem O(-Aryl-trifluoräthylamin der allgemeinen Formel II
    C - (CF2) n - CF3 (II)
    B NH - R4
    in der B, R1, R„ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R~ und R. für Wasserstoffatome stehen, reduziert, das man, erforderlichenfalls mit Formaldehyd oder Acetaldehyd zu einer Schiff'sehen Base kondensieren kann, die man anschließend durch katalytische Hydrierung oder durch Umsetzung mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II reduziert, in der R, für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe steht; oder mit einem Metallalkylderivat zu einem tertiären Carbinol der allgemeinen Formel XV
    OH
    - (CF2Jn - CF3 (XV)
    R4
    in der R1, R?, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für eine Methylgruppe,eine Äthylgruppe oder eine Cyclo-
    709849/1041
    propylgruppe steht,
    umsetzt, welches man mit einem Cyanogenhalogenid zu dem entsprechenden Isocyanat umsetzt, das durch alkalische Hydrolyse ein Carbamat liefert, das sich in saurem Medium in ein substituiertes O^_ Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel II
    rfc-L-
    B NH - R3 - -
    in der R1, R„, η und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R.J für ein Wasserstoffatom und R4 für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe stehen, umlagert, das man mit Formaldehyd oder Acetaldehyd zu der entsprechenden Schiff'sehen Base kondensieren kann, die man durch katalytische Hydrierung oder durch Umesetzung mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel II reduzieren kann, in der R^ für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe steht,
    worauf man das O^-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel II
    - NHR3 (II)
    B/(CF2)n - CF3
    in der B, R1, R„, R^, R4 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    entweder mit einem Cj-Halogenalkylisocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel III
    A=C=N- (CH0) , - CH-HaI (III)
    2 m 2
    in der Hai für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m1 für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 stehen,
    709*49/1041
    zu einem CO-Halogenalkylharnstoff oder -thioharnstoff der allgemeinen Formel IV
    R4 4 C - ?)n - CF, ? " A NH - (CH2}m· - N -
    I         R3
    in der A, B, R1, R_, R.., R., Hai, η und m1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    kondensiert, das man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I'
    R4
    R1 ff \ C - (CF„) - CF, (I')
    1 V /^ ι 2 η 3
    in der B, R1, R„, R^, R,, η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, cyclisiert, die man gewunschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandlung in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren auftrennen kann, oder mit einem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel V
    H&LJCH )
    CH3 - S - <( \ Δ m (V)
    in der m die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
    709849/1041
    kondensiert, die man gewtinschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandeln mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in ein Salz in die optischen Isomeren aufspalten kann, oder mit einem Alkalimetallthiocyanat in Gegenwart eines Alkylierungsmittels zu einem Acylthioharnstoff der allgemeinen Formel VI
    R4
    - (CF2) n - CF3 (VI)
    N-C- NHCO - Z
    R3 S
    in der B, R , R_, R,, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituierte Benzolgruppe steht, kondensiert, deren Acylgruppe man in alkalischem Medium unter Bildung eines Thioharnstoffes der allgemeinen Formel VII
    - (CF2)n - CF3 (VII)
    N-C- NH
    R3 S
    in der R1, R„, B, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verseift, den man mit einem Alkylierungsmittel zu einem Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel VIII
    709849/1041
    - (CF2)n - CF3 (VIII)
    N -
    _ O — K
    in der R., R_, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt, den man mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel IX
    2NH - (CH2) - NH2 (IX)
    in der ρ 2, 3 oder 4 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"'
    2) n - CF3 (I1")
    NH - (CH) 2P
    R3
    in der B, R., R_, R^., R., η und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, die man gewunschtenfälls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in ein Salz in die optischen Isomeren aufspalten kann.
  16. 16. Oxime der allgemeinen Formel XIV
    (XIV)
    in der R R_, B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    709849'/1041
  17. 17. Aryl- (trifluoräthyl)-amine in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel II
    «4
    C - (CF2) n - CF3 (II)
    B NH-R3
    in der R-, R_, R,, R., B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  18. 18. Halogenalkylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV
    *B
    C - (CF-) - CF-, 2 η 3
    N-C-NH- (CH-) , - CH-HaI • .. 2 m 2
    R A
    in der R-, R-, R-, R., B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m' für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 stehen.
  19. 19. N-Acyl-thioharnstoffe der allgemeinen Formel VI R.
    y C - (CF2}n " CF3
    B N-C- NHCOZ
    I If
    R3 S
    in der R-, R-, R3, R4, B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituierte Benzolgruppe steht.
    709849/104T
  20. 20. Thioharnstoffe der allgemeinen Formel VII
    R9 R A
    R1-^~"V_C - (CF2) - CF3 (VII)
    ^B N-C- NH-
    I Il *
    R3 S
    in der R1, R„, B, R^, R4 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. · -
  21. 21. Alkyl-isothioharnstoffe der allgemeinen Formel VIII
    ·4
    - CF3 (VIII)
    B N-C- SR1
    I Il
    R3 NH
    in der R-, R_, R^, B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R1. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht.
    709949/1041
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