CH649527A5 - 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. - Google Patents

1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. Download PDF

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CH649527A5
CH649527A5 CH3096/82A CH309682A CH649527A5 CH 649527 A5 CH649527 A5 CH 649527A5 CH 3096/82 A CH3096/82 A CH 3096/82A CH 309682 A CH309682 A CH 309682A CH 649527 A5 CH649527 A5 CH 649527A5
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alkyl
pharmaceutically acceptable
toxic
dione
hydrates
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CH3096/82A
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Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
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Bristol Myers Co
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte 1,2-Diaminocyclo-buten-3,4-dione der Formel I:
R1
R2
:NH
umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel IV:
^R1
a-(ch0) z(ch9) nh-2 m 2 n
-n cr~~%
j
IV
worin R12, R1 und R2 die im Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, anschliessend mit einer Verbindung der Formpl:
A(CH2)mZ(CH2)„NH2
worin A, m, Z und n die im Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II zuerst mit einer Verbindung der Formel:
A(CH2)mZ(CH2)nNH2
worin A, m, Z und n die im Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschliessend die so erhaltene Verbindung der Formel III:
a(ch2)mz(ch2)nnh worin
A einen substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, oder 25 Pyridylrest bedeutet,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, m für Null bis 2 steht,
n für 2 bis 5 steht und
30 Rx und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen sind starke Histamin-H2-Antago-35 nisten, sie inhibieren die Magensäuresekretion und sind zur Behandlung von Magengeschwüren brauchbar.
Burimamid (IIa) war der erste klinisch wirksame H2-Re-zeptor-Antagonist. Diese Verbindung hemmt die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, ihre Absorption bei 40 oraler Verabreichung ist jedoch massig.
N
iL
n ch_ zch~ch0nh h 2 2 2
x nhch.
III
so IIa; R = H b; R = CH3, c; R = CH3,
Z = CH2.
z = s, z = s,
X = s X = s X = NCN
Burimamid
Metiamid
Cimetidin mit einer Verbindung der Formel Rl
;NH
R2
worin R1 und R2 die im Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
30. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung der Magensäuresekretion, enthaltend eine antisekretorisch wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
31. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von durch
Metiamid (IIb) ein später gefundener H2-Antagonist, 55 ist stärker wirksam als Burimamid und ist beim Menschen auch bei oraler Verabreichung wirksam. Die klinische Brauchbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität dieser Verbindung (Agranulocytosis) begrenzt. Cimetidin (Ile) ist ein ebenso wirksamer H,-Antagonist wie Metiamid ohne 60 Agranulocytose hervorzurufen und wurde vor kurzem als Antiulcusmittel auf den Markt gebracht.
Übersichtsartikel über die Entwicklung der H2-Antago-nisten, einschliesslich der oben diskutierten, sind in C.R. Ganellin, et al., Fédération Proceedings, 35, 1924 (1946), ss in Drugs of the Future, 1, 13 (1976) und in den darin zitierten Publikationen zu finden.
Das US-PS 4 062 863 beschreibt Histamin-H2-Antagoni-sten der Formel:
649527
6
het-ch2z(ch2)2nh.
nhr worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (CH2)2Z'CH2-HET5 bedeutet; Z und Z' jeweils für Schwefel oder Methylen stehen und HET und HET' einen, gegebenenfalls durch Methyl oder Brom substituierten Imidazolring, einen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten Pyridinring, einen Thiazol- oder einen Isothiazol-ring bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Die US-PSen 4 120 968, 4 120 973 und 4 166 857 sind Ausscheidungen aus obigem Patent und haben im wesentlichen den gleichen Inhalt.
Die GB-Anmeldung 2 023 133 beschreibt Histamin-H2-Antagonisten der Formel:
Y
RlR2N_Alk_Q" (CH2 * nX (CH2} mNH"
J
worin
Rj und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alke-nyl, Alkynyl, Aralkyl, Trifluoralkyl oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeuten, oder
Rx und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- bis lOgliedrigen alicyclischen, heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt sein kann oder wenigstens eine Doppelbindung enthalten kann, der durch eine oder mehrere Alkyl- oder Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder der ein weiteres Heteroatom enthalten kann;
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, der über seine 2- und 5-Stellung in das Molekül eingebaut ist, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren, der R^N--Alk-Gruppe benachbarten Substituenten R7 enthalten kann, oder
Q für einen Benzolring steht, der über seine 1- und 3-oder 1- und 4-Stellungen in das Molekül eingebaut ist;
R7 Halogen, Alkyl (das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann) bedeutet;
X für Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder ^rN-R6 steht, wobei R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
n für Nulljl oder 2 steht,
m für 2, 3 oder 4 steht,
R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Aryl bedeutet; und
R„ und R5 jeweils Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder C1_3-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Heteroalkyl bedeuten, oder
R4 und Rä zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring stehen, der ein weiteres Heteroatom oder die Gruppe ^NR6 enthalten kann, oder
R4 und Rg zusammen für die Gruppe ^CR8R9 stehen, wobei Ra Aryl oder Heteroaryl und R9 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
und deren physiologisch verträgliche Salze und Hydrate.
Die veröffentliche Europäische Patentanmeldung 30 092 beschreibt Histamin-Hz-Antagonisten der Formel:
4 5 NR R
(CH-)-Y-(CH_) -NH-R" 2 m 2 n worin
R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl, Cycloalkyl oder Cy-10 cloalkylalkyl, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein können, bedeuten, wobei wenigestens einer der Substituenten R1 und R2 für Halogen substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl stehen muss;
X einen Phenylring, der gegebenenfalls einen oder 2 15 Substituenten enthalten kann, oder einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring bedeutet, wobei dieser 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter O, N und S, enthalten kann und gegebenenfalls, soweit möglich, einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Alkyl, Alkoxy, 20 Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy und Amino, enthalten kann;
Y für O, S, einer direkten Bindung, Methylen, eis- oder trans-Vinylen, Sulfinyl oder NR4 steht, worin R4 H oder Alkyl bedeutet;
25 m für Null bis 4 und n für 1 bis 5 stehen;
R3 unter anderem AB bedeutet, worin A unter anderem ein 3,4-Dioxocyclobuten-l,2-diyl-Rest und B unter anderem ein NR7R8-Rest ist, worin R7 und R8 unter anderem Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Al-30 kynyl, (primär Hydroxy)alkyl oder (primär Amino)alkyl bedeuten oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 5- oder 6gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls O oder NR9 enthält, wobei R9 für 35 Wasserstoff oder Alkyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I:
a-(ch2)mz (ch2)nmh-
-N
V
worin R1, R2, A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Histamin-50 -H2-Antagonisten, die wirksame Magensäureinhibitoren bei Mensch und Tier sind und die zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen, durch Übersäurerung des Magens hervorgerufene oder verschlimmerte Krankheiten brauchbar sind.
5J Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie sie in den Ansprüchen 26 und 27 definiert sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isome-50 re und zwitterionische Formen der Verbindungen der Formel I sowie deren Mischungen.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke «(niedrig)Alkyl» und «(niedrig)Alk-oxy» bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder 65 Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck «Cyclo(niedrig)alkyI» bedeutet einen Cycloalkyl-Ring
649527
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet «Halogen» Chlor, Fluor, Brom und Jod. Der Ausdruck «nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze» umfasst Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit jeder nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige bekannte Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Cam-phersulfonsäure, Lävulinsäure und dgl. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach verschiedenen, alternativen Verfahren hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II:
r12 r12
W
II
<rA
verwendet, worin R12 eine gut abspaltbare Gruppe, wie Ha-io logen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dgl. bedeutet. Geeignete abspaltbare Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise bedeutet R12 (niedrig)Alkoxy und insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I 15 können ausgehend von den Verbindungen der Formel II in verschiedenen, alternativen Reaktionsfolgen hergestellt werden. Einige der Zwischenprodukte sind ihrerseits neu.
Reaktionsschema 1
Verbindung A{CH2>mZ(CH2)nNH2 A(CH2,mZ{CH2,nN ii ^
iii
V
R
R
1/
nh
R
R
2/
nh r
12
n
R
xr2
v
A(CH2)mZ(CH2)nNH>
t\
a(ch,)z(ch,) nh, 2 m / n z
\
,R
12
n.
WR
iv
Die Reaktionen werden in der Regel in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise ist Methanol ein geeignetes Lösungsmittel. Die Reaktionstem-60 peratur ist nicht entscheidend. Die meisten Ausgangsmaterialien sind ziemlich reaktiv, vorzugsweise werden die Reaktionen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 10°C, durchgeführt. Mit weniger reaktiven Verbindungen führt man die Reaktion zweckmässi-65 gerweise bei Raumtemperatur durch. Zur Vervollständigung der Reaktion ist es manchmal wünschenswert, die Temperatur der Reaktionsmischung später zu erhöhen (beispielsweise auf 50 bis 60°C).
649527 8
Reaktionsschema 2
Verbindung ii
.12
R
N—A*2
hs (ch.,) nh z n s
R
12
iv
"sd c
hs (ch-) nhn *. n 2
R
r
X
nh
"S(CH2l/\ /< 2
R
vi a(ch-) x JL m
V
a(ch2)mz(ch2)nmi x"
\ t h
—sb
Im Reaktionsschema 2 bedeutet X eine herkömmliche abspaltbare Gruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, OaSR13, worin R13 (niedrig)Alkyl [beispielsweise Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulfonat, p-Brom-benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat], -OsSF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet. Der Einfachheit halber und aus wirtschaftlichen Gründen verwendet man vorzugsweise eine Verbindung, worin X für Chlor steht. Die Reaktions-65 bedingungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, V und VI entsprechen den für das Reaktionsschema I beschriebenen. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A(CH2)mX kann in jedem inerten organischen
9
649527
Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder dgl., durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktionstempe-ratur ist nicht entscheidend, die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 200°C ausgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktion langsam, während höhere Temperaturen aufgrund von ZersetzungsVorgängen und Bildung von Nebenprodukten normalerweise zu weniger reinen Produkten führen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A(CH2)mX zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die aufgrund ihrer Säureakzeptoreigenschaften die Reaktion erleichtert, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natriumäthylat und dgl.
Vorzugsweise weisen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I folgende Strukturformel Ia auf:
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Aza-5 bicyclo[3.2.2]nonan stehen,
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Verbindungen hat die Formel Ic:
„9/
(CH2)r.
lCH2V1Ca2»n®
-NHR
Ic
worin
^>(CH2>r"
4-<CH2)mZ(CH2)nNH-
-NHR
Ia
worin
R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Py-ridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet;
n für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
m für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, Re Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Aza-bicyclo[3.2.2]-nonan stehen;
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Verbindungen weist die Formel Ib auf:
R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyri-dylmethyl odr 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet, 20 m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R6 Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, 25 r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das 30 sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen,
35 oder deren nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Verbindungen hat die Formel Id:
40 R8
>
<cVr
(CH2>mZ(CH2>nNH'
-NHR
Id
x
(ch2)r4^
(CH2)mZ(CH2)nNH-
-NHR
Ib
R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargil, 3-Pyri-dylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
m für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R6 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
45 worin
R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Py-ridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
5o n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, Re Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
55 R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholi-no, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Me-
60 thylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicy-clo[3.2.2]nonan stehen,
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
65 Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: a) l-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
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10
b) l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid.
c) l-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-me-thylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
d) l-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
e) l-Amino-2-{2-[(5-piperidmomethyl-3-thienyl)methyl-thio]-äthylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-to-xische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
f) l-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion, oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
g) l-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
h) 1 -Amino-2- { 3 - [3 -(3 -methy lpyrrolidino)methylphen-oxy]propylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
i) l-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
j) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(2--propynylamino)cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
k) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(3--pyridyl)methylaminocyclobuten-3,4-dion oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
1) l-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
m) l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)pro-pylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
n) l-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
o) l-Amino-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugte Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel III:
„-(cH2)mzicn2)nm-
.12
& x)
worin
R12 eine herkömmliche abspaltbare Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Alkoxy, bedeutet;
m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, und A für
,9/
n<ch2)r-jp
^(CIL,) .9/ *
*
--€3"
in
, oder
35 steht, worin
R6 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
40 R8 und R9 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, wobei zwischen der (niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen, Cyclo(niedrig)alkyl, oder Phe-nyl(niedrig)alkyl bedeuten,
45 wobei R8 und R9 nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten können, oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hy-50 droxypiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nona stehen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der genannten Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel lila: 55 c
,8
^>(CH2>r-
lCH2)mUCH2)nKH-
,12
lila
worin
R12 eine herkömmliche abspaltbare Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (nied-65 rig)Alkoxy bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht,
11
649527
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R8 Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel Illb:
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel Illd:
5 R
">(CH2>r—H~ rl~(CH2>nlZ(CH2)nNH-
,12 Illd
N(CH2)i-
(CH2) Z(CH2)nNH-
„12
Illb
worin
R12 eine herkömmliche abspaltbare Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (nied-rig)Alkoxy bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
n. für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R6 Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel IIIc:
_8
n jä/
(CH-)
(CH2)mZiCH2)nVH-
r.12
IIIc s~~\
worin
R12 eine herkömmliche abspaltbare Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy oder (nied-rig)Alkoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 bedeutet,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z 'für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R6 Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpjperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan stehen.
worin
R12 eine herkömmliche abspaltbare Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Nied-rigalkoxy, bedeutet,
i5 m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R6 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
20 r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das 25 sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Aza-bicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
30 Die bevorzugtesten Zwischenprodukte der Formel III sind:
a) l-Methoxy-2-[3(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino] -cyclobuten-3,4-dion.
b) l-Methoxy-2-(2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-35 methylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion.
c) l-Methoxy-2-|2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)-methylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion.
d) 1 -Methoxy-2- { 2- [(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-me-thylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion.
4o e) l-Methoxy-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
f) l-Methoxy-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propyI-amino] -cyclobuten-3,4-dion.
g) l-Methoxy-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphen-45 oxy]-propylamino}cycIobuten-3,4-dion.
h) l-Methoxy-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphen-oxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
i) l-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
so j) l-Methoxy-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphen-ox y)-propy lamino] cyclobuten-3,4-dion.
k) l-Methoxy-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphen-oxy)-propylaniino] -cyclobuten-3,4-dion.
Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbin-55 düngen verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel II sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Sie sind beispielsweise in dem ausführlichen Übersichtsartikel von A. H. Schmidt in Synthesis, S. 961 bis 994 (Dezember 1980) und den darin zitierten Publika-60 tionen beschrieben.
Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, das als Wirkstoff oder einen der Wirkstoffe wenigstens eine 65 der erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
649527
12
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form rektaler Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine Vielzahl pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Formulierung tablettiert werden, in Pulverform oder in Form von Pellets in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder, in Form einer Pastille oder eines Bonbons ausgebildet werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die Formulierung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer wässrigen oder nieht-wässrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt, die zur Herstellung der gewünschten Formulierung geeignet sind.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Mittel hängt nicht nur von solchen Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch von der Stärke der gewünschten Magensäureinhibierung und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung. Die Entscheidung über die im speziellen Fall anzuwendende Dosierung liegt in der Hand des Arztes. Im nachfolgend beschriebenen Test mit einem Hund mit einer Heidenhain-Tasche weist Cimetidin bei oraler Verabreichung einen ED50-Wert von ungefähr 3,3 ^.Mol/kg auf. Die übliche orale Dosis bei Erwachsenen beträgt bei Cimetidin 300 mg, wobei diese Dosis viermal pro Tag verabreicht wird. Die übliche Ausgangsdosis an erfindungsgemässen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Erwachsene wird anhand der nach dem gleichen Test erhaltenen ED50-Werte für orale Verabreichung bestimmt. Wenn demgemäss der orale ED50-Wert 0,33 (xMol/kg beträgt, wäre die übliche Ausgangsdosis bei viermaliger oraler Verabreichung pro Tag jeweils ungefähr 30 mg, usw. Ähnliche Berechnungen können für die intravenöse Verabreichung angestellt werden. Diese Ausgangsdosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) kann natürlich variiert werden, indem man die Dosierung den besonderen Umständen des jeweiligen Patienten anpasst. Bei Verwendung der bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen enthält jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung den Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg und am bevorzugtesten von ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in gleichen Dosen ein- bis viermal pro Tag verabreicht.
Von Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975) konnte gezeigt werden, dass Histamin-H2-Rezeptorantagoni-sten wirksame Magensäure-Inhibitoren bei Mensch und Tier darstellen. Die klinische Bewertung des Histamin-H2-Rezep-torantagonisten Cimetidin ergab, wie von Grey et al., in Lancet, 1, 8001 (1977) beschrieben, dass Cimetidin ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen ist. Ratten mit einer Magenfistel und Hunde mit einer Heidenhain-Tasche stellen zwei der Tiermodelle zur Bestimmung der antisekretorischen Aktivität von Histamin-H2-Antagonisten dar. Die ED50-Werte die anhand dieser Tiermodelle bestimmt wurden, sind für einige der erfindungsgemässen Verbindungen in den nachfolgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Bestimmung der antisekretorischen Wirkung bei Ratten mit einer Magenfistel
Man verwendet männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g und mit implantierter Kanüle. Die Ausführung und Implantation der Edelstahlkanüle in die vordere Wand des Vordermagens werden im wesentlichen gemäss der Beschreibung von Pare et al. in Labora-tory Animal Science, 27, 244 (1977) ausgeführt. Der Aufbau der Fistel und das operative Verfahren entsprechen genau der Beschreibung in dieser Publikation. Nach Durchführung des Eingriffs werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden und Sägespänen gehalten, wobei ihnen Nahrung und Wasser während des gesamten Genesungszeitraums ad libitum zur Verfügung steht. Die Tiere werden frühestens 15 Tage nach dem Eingriff für Tests verwendet.
20 Stunden von Beginn des Tests lässt man die Tiere fasten, gibt ihnen aber Wasser ad libitum. Unmittelbar vor Versuchsbeginn öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um etwaige Rückstände zu entfernen. Anstelle des Schraubstopfens wird dann ein Katheter in die Kanüle geschraubt. Man bringt die Ratte dann in einen durchsichtigen rechteckigen Plastikkäfig mit einer Länge von 40 cm, einer Breite von 15 cm und einer Höhe von 13 cm. Der Boden des Käfigs weist in der Mitte einen Schlitz mit einer Breite von ungefähr 1,5 cm und einer Länge von ungefähr 25 auf, um Platz für den Katheter, der durch den Schlitz hängt, zu schaffen. Auf diese Weise ist die Ratte nicht in ihrer Bewegung gehindert und kann sich während der Abnahmeperioden frei innerhalb des Käfigs bewegen. Der weitere Test wird gemäss der Beschreibung von Ridley et al. in Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977) ausgeführt.
Die Magensekretionen, die während der ersten Stunde nach dem Auswaschen des Magens gesammelt wurden, werden verworfen, da sie kontaminiert sein könnten. Zur Durchführung des Versuchs bei oraler Verabreichung entfernt man anschliessend den Katheter aus der Kanüle und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Man verabreicht Wasser (2 ml/kg) oral über eine Magenintubation und bringt das Tier wieder für 45 Minuten in den Käfig. Nach dieser Zeit entfernt man den Schraubstopfen und ersetzt ihn durch einen Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, um die Magensekretionen zu sammeln. Man sammelt die Ausscheidungen während 2 Stunden (diese Probe stellt die Kontrollausscheidung dar), entfernt dann den Katheter und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Die zu untersuchende Verbindung wird dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg über eine Magensonde verabreicht. 45 Minuten später wird der Schraubstopfen erneut entfernt, durch den Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, ersetzt und während der nächsten 2 Stunden eine Probe gesammelt. Die Sekretionsmenge der zweiten Probe wird mit derjenigen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung zu bestimmen.
Zur Untersuchung der Testverbindungen bei parenteraler Verabreichung werden den Tieren i.p. oder s.c. der Träger für die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen der nach den ersten 60 Minuten erhaltenen Probe injiziert. Man sammelt die Sekretionen während 2 Stunden (Kontroll-Sekretion) injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg. Während der nächsten 2 Stunden sammelt man eine weitere Probe und vergleicht zur Bestimmung der Arzneimittelwirkung die Sekretionsmenge dieser Probe mit derjenigen der Kontrollprobe.
Die Proben werden zentrifugiert und das Volumen bestimmt. Man bestimmt die titrierbare Azidität, indem man eine 1 ml Probe mit 0,02 N NaOH bis pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in Milliäquiva-lenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Die Dosis-Wir-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
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kungs-Kurven wurden erstellt und die ED50-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse errechnet. Für jede Dosierungsmenge wurden wenigstens 3 Ratten verwendet und wenigstens drei Dosierungsmengen wurden zur Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen.
Bestimmung der gastrisch-antisekretorischen Aktivität beim Hund, dem eine Heidenhain-Tasche gelegt wurde
Vor der Operation bestimmt man das Blutbild der ausgewählten weiblichen Tiere und stellt ihren Gesundheitszustand fest. Die Hunde werden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Pitman-Moore) geimpft und 4 Wochen lang in üblichen Tierbehausungen beobachtet, so dass anfängliche Krankheiten beobachtet werden können. 24 Stunden vor der Operation lässt man die Hunde fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libitum.
Man anästhesiert die Hunde mit 25 bis 30 mg/kg i.v. Natriumpentothal (Abbott). Die weitere Narkose wird durch Methoxyfluoran (Pittman-Moore) aufrechterhalten. Man führt entlang der linea alba einen Schnitt von Xiphoid bis Umbilicus durch, wodurch gute Zugänglichkeit und leichtes Verschliessen gewährleistet sind. Man holt den Magen in das Operationsfeld, die grosse Kurvatur wird an mehreren Punkten gestreckt und es werden Klammern entlang der ausgewählten Schnittlinie angesetzt. Die Tasche wird aus dem Magenkörper gemacht, so dass man die tatsächliche parietale Zellflüssigkeit erhält. Ungefähr 30% des Volumens des Magenkörpers werden abgetrennt. Die Kanüle besteht aus leichtem, biologisch inertem Material, wie Nylon oder Delrin, wobei die Abmessungen und Befestigungen der Beschreibung von DeVito und Harkins in J. Appi. Phy-siol., 14, 138 (1959) entsprechen. Nach der Operation werden den Tieren Antibiotika und ein Analgetikum verabreicht. Der Genesungszeitraum beträgt 2 bis 3 Monate. Die Untersuchungen werden folgendermassen durchgeführt: Vor jedem Experiment lässt man die Hunde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) fasten, wobei man ihnen Wasser ad libitum zur Verfügung stellt. Man steckt die Hunde in eine Schlinge und bringt zur Arzneimittel Verabreichung in einer Saphena-Vene eine Kanüle an. Man infusiert Histamin in Form der Base (100 (ig/kg/Std) und Chlorpheniramin-ma-leat (0,25 mg/kg/Std) kontinuierlich in einem Volumen von 6 ml/Stunde mit einer Harvard-Infusionspumpe.
Man infusierte die Hunde 90 Minuten lang, um eine gleichmässige Säureproduktion zu gewährleisten. Dann wurde das Arzneimittel oder eine Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit einem skretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml /kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Bei oralen Untersuchungen wird das Arzneimittel über eine Magensonde in einem Volumen von 5 ml /kg verabreicht. Unter andauernder Infusion des sekretionsanregenden Mittels nimmt man während 4,5 Stunden alle 15 Minuten eine Probe des Magensaftes. Jede Probe wird auf 0,5 ml genau bestimmt. Die titrierbare Azidität wird bestimmt, indem man eine 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 unter Verwendung einer Auto-bürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Dosis-Wirkungskurven werden erstellt und EDS0-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse berechnet. Für jede Dosierungsmenge werden 3 bis 5 Hunde verwendet, wobei zur Bestimmung der Dosis-Wirkungskurve wenigstens drei Dosierungsmengen verwendet werden.
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C ausgedrückt.
TABELLE I
Antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer Magenfistel
Verbindung hergestellt in Beispiel Nr.
ED50 sc [(Jimole/kg]
Wirkungsverhältnis [Cimetidin = 1.0]
Cimetidin
3,8
(2,3-5,5)*
1,0
1
0,023
(0,011-0,037)
162
(77-328)*
2
<1
>4
3
•—4
~1
9
0,055
(0,016-0,14)
61
(20-204)
lOi
0,08
(0,04-0,16)
48
(21-97)
lOj
0,044
(0,019-0,09)
88
(36-211)
10m
0,7
(0,36-1,4)
5,4
(2,1-12)
11
0,067 (0,02-0,18)
50
(15-169)
12
0,094
(0,046-0,17)
44
(22-90)
14d
0,031
(0,016-0,056)
124
(62-243)
* Zahlen in Klammern sind 95% Vertrauensgrenze
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 527
14
TABELLE II
Antisekretorische Aktivität beim Hund mit der Heidenhain Magen-Tasche
Verbindung hergestellt ED50 Wirkungsver-
in Beispiel Nr. [[xmole/kg] hältnis
[Cimetidin = 1,0]
(intravenös)
Cimetidin 2,18 1,0
(1,48-2,95)*
1 0,024 87
(0,019-0,029) (62-117)*
2 —20 9 —40
lOi >40
(oral)
Cimetidin 3,29 1,0
(1,05-5,19)
1 0,16 25
(0,10-0,22) (14-40)
9 —20
* Zahlen in Klammern sind 95% Vertrauensgrenze Beispiel 1
l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man gibt eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphen-oxy)propylamin (aus dem Dihydrochlorid, 4,46 g; 13,9 mMol), hergestellt gemäss der GB-Patentanmeldung 2 023 133, in 40 ml Methanol auf einmal zu einer Lösung von l,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,97 g; 13,9 mMol) in 40 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 5°C gekühlt wurde. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5° gekühlt. Anschliessend leitet man einen Überschuss an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 4,35 g Produkt erhält.
Das Produkt (4,20 g; 12,2 mMol) wird in 40 ml 95%-igem wässrigem Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 6,11 ml (12,2 mMol) wässriger 2,0 N Salzsäure versetzt. Die Lösung wird durch Celite filtriert, 17 Stunden lang auf Null Grad gekühlt und anschliessend filtriert, wobei man 4,33 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 257°C erhält.
Analyse C19H26C1N303:
ber.: C 60,08 H 6,90 N 11,06 Cl 9,33% gef.: C 59,73 H 6,97 N 11,14 Cl 9,36% (korr. für 0,28 ml H20)
Beispiel 2
l-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamino}cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin (2,89 g; 13,5 mMol), hergestellt gemäss dem in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren, in 30 ml Methanol tropft man während 30 Minuten zu einer kalten (5°C) gerührten Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobu-ten-3,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man. die Lösung auf 5°C. Man leitet einen Überschuss an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 2,48 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 230°C (Zers.) erhält.
Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man aus 95%igem wässrigem Äthanol und anschliessend Methanol umkristallisiert und im Vakuum 18 Stunden über P205 trocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines nicht verkleinerbaren, klebrigen Feststoffes erhält; das NMR-Spektrum (100 MHz) in d6-Dimethylsulfoxyd zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse C14H19N303S . 0,2 CH40:
ber.: C 54,01 H 6,32 N 13,31 S 10,15% gef.: C 53,72 H 6,07 N 14,01 S 10,51% (korr. für 0,54% H20)
Beispiel 3
l-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methyl-thio]-äthylaminoxf cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin (2,06 g; 8,94 mMol), hergestellt gemäss dem in der BE-PS 867 105 beschriebenen Verfahren, in 20 ml Methanol wird auf einmal zu einer kalten (5°C) Lösung von l,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 8,94 mMol) in 20 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5°C gekühlt. Man leitet einen Überschuss an wasserfreiem Ammoniak während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 2,66 g Produkt erhält. Umkristal-lisation aus 95%igem wässrigem Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243°C (Zers.).
Analyse C14H19N302S2:
ber.: C 51,67 H 5,88 N 12,91 S 19,70% gef.: C 51,60 H 5,76 N 12,97 S 19,69%
Beispiel 4
2-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio-äthyl-aminoy-l-methylaminocyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin (2,89 g; 13,5 mMol) in 30 ml Methanol gibt man auf einmal zu einer kalten (5°C) Lösung von l,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5°C. Man leitet einen Überschuss an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und anschliessend mit Acetonitril verrührt und filtriert, wobei man 2,9 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird auf 40 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Acetonitril als Elutionsgradienten chromatogra-phiert. Das Lösungsmittel der entsprechenden Fraktionen wird verdampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen, mit Kohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel bis nahezu zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und filtriert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177,5°C erhält.
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Analyse Ci5H21N303S:
ber.: C 55,71 H 6,54 N 12,99 S 9,99%
gef.: C 55,46 H 6,39 N 13,14 S 10,30% (korr. für 1,86% H20)
Beispiel 5
2-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio] äthyl-amino^-l-methylaminocyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin (1,32 g; 5,73 mMol) in 20 ml Methanol wird in eine kalte (5°C) Lösung von 1,2-Dimethoxycy-clobuten-3,4-dion (814 mg, 573 mMol) in 15 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5°C gekühlt. Man leitet einen Überschuss an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 70 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 1,38 g Produkt erhält. Umkristallisation aus Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187°C.
Analyse C15H21N302S2:
ber.: C 53,07 H 6,23 N 12,38 S 18,89% gef.: C 53,18 H 6,21 N 12,25 S 18,94%
Beispiel 6
l-Amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthiojäthy lamino} cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-me-thyl-2-thienyl)methylthio]äthylamin (3,0 g; 12,3 mMol), hergestellt gemäss dem in der veröffentlichten GB-Patentan-meldung 2 063 875 beschriebnen Verfahren, und 1-Amino--2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,56 g; 12,3 mMol) in 50 ml Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Man erhält 3,72 g Produkt, das nach Umkristallisation aus 95%igem wässrigem Äthanol 3,1 g der Titelverbindung ergibt.
Das Produkt (3,1 g; 9,13 mMol) wird in 40 ml Methanol suspendiert und mit 1,52 ml wässriger 6,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205°C erhält.
Analyse C15H21N,02S2HC1:
ber.: C 47,93 H 5,90 N 11,18 S 17,06 Cl 9,43% gef.: C 47,74 H 5,79 N 11,41 S 17,21 Cl 9,42% (korr. für 0,38% H,0)
Beispiel 7
l-Amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-me thylthioj-äthylainino} cyclobuten-3,4-dion
Man wiederholt das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren und verwendet anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Di-methylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]-äthyl-amin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-4-me-thyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamin, hergestellt gemäss dem in der veröffentlichen GB-Patentanmeldung 1 063 875 beschriebenen Verfahren. Das Produkt (3,64 g; 9,6 mMol) wird in 50 ml Äthanol suspendiert und mit 4,8 ml wässriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 157°C erhält.
Analyse C18H25N303S2HC1:
ber.: C 51,97 H 6,30 N 10,10 S 15,41 Cl 8,52%
gef.: C 52,05 H 6,33 N 10,37 S 15,24 Cl 8,16% (korr. für 1,58% H20)
Beispiel 8
l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl-amin (aus dem Dihydrochlorid, 43,37 g; 0,135 Mol) in 250 ml Mehanol wird in eine Suspension von l-Amino-2-meth-oxycyclobuten-3,4-dion (17,16 g; 0,135 Mol) in 350 ml Methanol gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 22 Stunden wird die Mischung filtriert, wobei man 38,0 g Produkt erhält.
Das Produkt (38,0 g, 0,111 Mol) wird in 375 ml wässrigem 95%igm Äthanol suspendiert und mit 55,3 ml wässriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Filtration der Mischung liefert 40,5 g der Titel Verbindung in Form des Hydrochlorids, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Das Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in 30%-igem wässrigem Äthanol löst, anschliessend durch eine Schicht aus Kieselgel und Kohle filtriert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des farblosen Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 159°C erhält.
Analyse C19H25N303HC1:
ber.: C 60,08 H 6,90 N 11,06 Cl 9,33% gef.: C 59,82 H 7,10 N 10,87 Cl. 9,47%
Beispiel 9
l-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylami-no ]-cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)--propylamin (1,41 g; 6,77 mMol), hergestellt nach dem in der BE-PS 867 106 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino--2-methoxy-cyclobuten-3,4-dion (0,86 g; 6,77 mMol) in 40 ml Methanol wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 1,95 g der Titelverbindung erhält.
Das Produkt (1,95 g; 6,43 mMol) wird in 35 ml Äthanol suspendiert und mit 3,21 ml 2, = N wässriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wässrigem Äthanol umkristallisirt, wobei man das Hy-drochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207°C erhält.
Analyse C16H21N3OsHCl:
ber.: C 56,55 H 6,52 N 12,37 Cl 10,43% gef.: C 56,25 H 6,56 N 12,36 Cl 10,27%
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-(3-Dime-thylaminomethylphenoxy)propylamino jeweils eine äquimolare Menge von
(a) 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamin,
(b) 3-[3-(2-MethylpyrroIidino)methylphenoxy]-propyl-amin,
(c) 3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]propyl-amin,
(d) 3- [3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy] -propyl-amin,
(e) 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin,
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(f) 3-[3-(4-Hydroxypiperidino)methylphenoxy] -propyl-amin,
(g) 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propyl-axnin,
(h) 3-[3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridyl)methylphenoxy]-propylamin,
(i) 3-(3-Hexamethyleniminomethylphenoxy)propyIamin, (j) 3-(3-Heptamethyleniminomethylphenoxy)propylamin, (k) 4-(3-Piperidinomethylphenoxy)butylamin,
(1) 5-(3-Piperidinomethylphenoxy)pentyIamin, (m) 3-3-(Octamethyleniminomethylphenoxy)propylamin, (n) 3-{3-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy}-propylamin und
(0) 3-[3-(3-Pyrrolino)methylphenoxy)propylamin, verwendet, wobei man jeweils erhält:
(a) 1 -Amino-2- [ 3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl-amino] cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 192,5-195°C.
Analyse C1SH3SN303HCI:
ber.: C~59,lÓ H 6,61 N 11,49 Cl 9,69% gef.: C 58,92 H 6,73 N 11,61 Cl 9,41% (korr. für 0,55 % H20)
b) l-Amino-2-3-[3-(2-methyIpyrroIidino)methylphenoxy]-propylaminocyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 210-212°C.
Analyse C19H25N303HC1:
ber.: C 60,08 H 6,90 N 11,06 Cl 9,33% gef.: C 59,97 H 6,92 N 10,88 Cl 9,46%
(c) l-Amino-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphen-oxy]-propylamino}-cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochlorids, Fp. 184,5-187°C.
Analyse C18H25N3OsHCl:
ber.: C 60,08 H 6,90 N 11,06 Cl 9,33%
gef.: C 60,43 H 7,02 N 11,03 Cl 9,31% (korr. für 0,26% H20)
(d) l-Amino-2-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphen-oxy]propylamino}-cyclobuten-3,4-dion,
(e) l-Amino-2-[3-(3-morphoIinomethylphenoxy)propyl-amino] -cyclobuten-3,4-dion,
(f) l-Amino-2-{3-[3-(4-hydroxypiperidino)methylphen-oxy] -propylamino} cyclobuten-3,4-dion,
(g) 1 -Amino-2- { 3- [3-(N -methylpiperazino)methylphen-oxy] -propylamino } cyclobuten-3,4-dion,
(h) l-Amino-2-{3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)-me-thylphenoxyl],-propylamino}cyclobuten-3,4-dion, Fp. 213 bis 215°C (Zers.)
(1) l-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochlorids, Fp. 200-202°C.
Analyse C20H27N3O-HCl:
ber.: C- 60,98 H 7,16 N 10,67 Cl 9,00%
gef.: C 61,25 H 7,14 N 10,55 Cl 8,61% (korr. für 0,28% H20)
(j) l-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]rcyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht genau, allmähliche Zersetzung bei ca. 200-2140°C.
Analyse C21H,9N30,:
ber.: C 67,90 H 7,87 N 11,31%
gef.: C 66,44 H 7,74 N 11,33%
(k) 1 -Amino-2-[4-(3-piperidinomethylphenoxy)butylami-no] -cyclobuten-3,4-dion,
(1) l-Amino-2-[5-(3-piperidinomethylphenoxy)-pentyl-amino]-cyclobuten-3,4-dion,
(m) l-Amino-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cycIobuten-3,4-dion, Fp. nicht festgestellt, Analyse C^H^N^:
ber.: C 68,54 H 8,11 N 10,90%
gef.: C 68,42 H 8,42 N 11,10%
(n) l-Amino-2-{3-[3-(3-azabicycIo<3.2.2>non-3-yl)me-thylphenoxy]-propylamino}cyclobuten-3,4-dion als Hydro-chloridsalz, Fp. 162-164°C, und
(o) 1 - Amino-2- { 3- [ 3-(3 -pyrrolino)methylphenoxy] propylamino} cyclobuten-3,4-dion.
Beispiel 11
1 -Methylamino-2-[ 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino ]-cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-pro-pylamin (aus dem Dihydrochlorid, 3,21 g; 10,0 mMol) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Lösung von 1,2-Dimeth-oxycyclobuten-3,4-dion (1,42 g; 10,0 mMol) in 40 ml Me-thanlo. Nach 1 Stunde bei 10°C und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5°C. Man leitet einen Überschuss an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 2,77 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,77 g) wird in 40 ml Äthanol suspendiert und mit 4,07 ml (8,1 mMol) wässriger 2 N Salzsäure unter Rühren versetzt, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 198°C erhält. Analyse C^0H27N3O3. HCl:
ber.: C 60,99 H 7,16 N 10,67%
gef.: C 60,63 H 6,96 N 10,71%
(korr. für 1,35% H20)
Beispiel 12 ■
2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(3-pyri-dyl)-methyl-aminocyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 1,08 g (10,0 mMol) 3-Aminomethylpyridin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 65 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Methanol-Methylenchlorid, enthaltend 1 % NH4OH, chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 178,5°C erhält.
Analyse C25H30N4O3:
ber.: C 69,10 H 6,96 N 12,89%
gef.: C 68,80 H 7,03 N 12,74%
(korr. für 0,52% H20)
Beispiel 13
2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-propyl-aminocyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 4,0 ml (48,7 mMol) Propylamin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 60 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und durch Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt
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und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Fp. von 158 bis 160°C erhält.
Analyse C22H31N303:
ber.: C 68,54 H 8,11 N 10,90%
gef.: C 68,11 H 8,25 N 11,21%
Beispiel 14
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-Amino-methylpyridins jeweils einen molaren Überschuss an
(a) Äthylamin,
(b) n-Butylamin,
(c) Allylamin,
(d) Propargilamin,
(e) Benzylamin und
(f) 6-Methyl-3-aminomethylpyridin verwendet, wobei man jeweils erhält:
(a) l-Äthylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino] -cyclobuten-3,4-dion,
(b) l-Butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
(c) l-AHylamino-2-[3-(3-piperidinomethyIphenoxy)pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-159,5°C.
Analyse C22H29N303:
ber.: C 68,90 H 7,62 N 10,96%
gef.: C 68,81 H 7,70 N 10,72%
(d) 2- [3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino] -1-(2--propynylamino-)cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-160°C.
Analyse C2,H27N30,:
ber.: " C 69,27 H 7,23 N 11,02%
gef.: C 69,26 H 7,25 N 10,78%
(e) l-BenzyIamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid, Fp. 136-140°C. Analyse C26H21N,0,HC1:
ber.: C 66,44 H 6,86 N 8,94 Cl 7,54% gef.: C 65,41 H 7,08 N 8,83 Cl 7,67% und
(f) l-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-2-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino] cyclobuten-3,4-dion.
Beispiel 15
l-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-amino] cyclobuten-3,4-dion
A. 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin Zu 2-Chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 Mol) in 393 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man N-Bromsuccinimid (87,2 g; 0,49 Mol) und 1,0 g Benzoylperoxyd. Die Mischung wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 10°C gekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird dann langsam mit Piperidin behandelt (83,5 g; 0,98 Mol) und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrierten des Pipe-ridinhydrobromids wird das Filtrat ungefähr auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 6 N HCl (65 ml) und 3 N HCl (40 ml) extrahiert. Die Säureextrakte werden mit 40%igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand destilliert, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 41% mit einem Siedepunkt von 101 bis 103°C/0,45 mm Hg erhält.
Analyse CuH15C1N2:
ber.: C 62,71 H 7,18; 13,29 Cl 16,82% gef.: C 61,71 H 7,31; 13,63 Cl 17,20%
B. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylform-amid
Man gibt 3-Aminopropanol (12,84 g; 0,171 Mol) zu einer Suspension von 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl (7,96 g; 0,166 Mol) in 180 ml trockenem DMF und erwärmt die Mischung auf 80-83°C. Dazu tropft man eine Lösung von 2-Chlor-6-piperidinomethyIpyridin (34,0 g; 0,161 Mol) hergestellt in Stufe A, in 180 ml trockenem DMF und erhöht nach beendeter Zugabe die Temperatur 3 Stunden auf 125 bis 128°C und hält anschliessend 17 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Acetonitril gelöst und mit Skelly B extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels reinigt man das rohe Öl durch Kurzzeitchromatographie an 270 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten und engt ein, wobei man das Titelprodukt in Form eines gelben Öls erhält, 21,63 g (48,4%).
C. 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin Man gibt N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-
formamid (19,6 g, 70,7 mMol), hergestellt in Stufe B, zu einer Lösung 85%iger Kaliumhydroxidpellets (18,63 g; 0,332 Mol) in 180 ml Methanol und erhitzt diese Lösung 20 Stunden unter leichtem Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und und der Rückstand teilweise gereinigt, indem man ihn in ungefähr 180 ml 20%-igem Methanol-Methylenchlorid löst und über eine Schicht von 38 g Kieselgel gibt. Das Kieselgel wird mit weiteren 120 ml Eluierungsmittel gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Die endgültige Reinigung erfolgt durch Schnellchromatographie an 120 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid, das 0,5 % NH4OH enthält, als Elutionsgradienten. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl in 63%iger Ausbeute.
D. l-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man rührt eine Mischung von 3-(6-Piperidinomethyl-2--pyridyloxy)-propylamin (2,5 g; 10 mMol), hergestellt in Stufe C, und l-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 10 mMol) in 35 ml Methanol 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert, wobei man 2,71 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,71 g; 7,87 mMol) wird in 35 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 7,87 ml wässriger 6,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach 64 Stunden bei 0°C wird das Salz durch Filtration isoliert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Fp. von 255 bis 258°C erhält.
Analyse C18H24N40SHC1:
ber.: C 56,77 H 6,61 N 14,71 Cl 9,31% gef.: C 56,71 H 6,80 N 14,41 Cl 9,98%
Beispiel 16
l-Amino-2-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin in Stufe A verwendeten Piperidins überschüssiges wasserfreies Dimethylamin verwendet. Das Produkt (2,26 g; 7,43 mMol) wird in 40 ml 95%igem Äthanol suspendiert und mit 7,43 ml wässriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach Verdampfen mit
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649527
18
Hauptmenge des Lösunsgsmittels wird der Rückstand mit Isopropanol verrührt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 234°C (Zers.) erhält.
Analyse Ci5H20N4O,HC1:
ber.: C 52,87 H 6,21 N 16,44 Cl 10,40% gef.: C 51,22 H 5,98 N 16,64 Cl 10,88%
Beispiel 17
l-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-cyclobuten-3,4-dion
A. m-Dithiobenzoylchlorid
Eine Mischung von m-Dithiobenzoesäure (20,8 g; 67,9 mMol) hergestellt gemäss dem in J. Chem. Soc., London, 119, 1972 (1921) beschriebenen Verfahren und Thionyl-chlorid (200 ml) wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, filtriert und anschliessend das überschüssige SOCl2 im Vakuum entfernt.
B. Dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzolcarboxamid Das Rohprodukt aus Stufe A wird in 100 ml Tetrahy-
drofuran gelöst und bei 3°C zu einer Lösung von Piperidin (25,1 g; 0,29 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird 76 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in 1500 ml verdünnter Salzsäure (ca. 2 N) gegossen. Nach einer Stunde wird das Produkt in Äther extrahiert und nacheinander mit. Wasser, wässriger 1 N NaOH und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, wobei 26,4 g der Titelverbindung zurückbleiben.
C. 3-(Piperidinomethyl)thiophenol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,3 g; 1,19 Mol) in 2200 ml Äther tropft man unter Stickstoff eine Lösung von Dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidi-no)-benzolcarboxamid (141,5 g; 0,32 Mol) hergestellt in Stufe B, in 2200 ml Äther und rührt die Michung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird durch Zugabe gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3000 ml Wasser gerührt. Dazu gibt man eine Lösung von Citronensäuremonohydrat (550 g; 2,62 Mol) in 550 ml Wasser. Der pH der Lösung wird mit 12 N HCl auf ungefähr 2 und anschliessend auf pH 8 mit konz. Ammoniumhydroxyd eingestellt. Die Lösung wird mit Äther erschöpfend extrahiert, wobei man 120 g Produkt erhält.
Ein aliquoter Teil der Titelverbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123°C; Massenspektrum 206 (M+).
Analyse C1ZH17NS:
ber.: C 69,56 H 8,21 N 6,76 S 15,46% gef.: C 69,02 H 8,03 N 6,67 S 15,06%
D. N-fy2-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]äthyl}-phthalimid
Eine Mischung von 3-(Piperidinomethyl)thiophenol (2,07 g; 10 mMol) hergestellt in Stufe C, und N-(2-Brom-äthyl)phthalimid (2,41 g; 9,5 mMol) in 10 ml trockenem DMF wird 84 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das rohe Öl mittels Kurzzeitchromatographie an 100 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylenchlorid mit 0,2 % NH4OH als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man ein Öl erhält, das unter Äther kristallisiert. Umkristallisation aus Acetonitril liefert 1,2 g der Ti-
telverbindungin Form des Hydrobromids mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181,5°C.
Analyse C22H25N202SHBr:
ber.: C 57,26 H 5,46 N 6,07 Br 17,32 S 6,96% 5 gef.: C 56,98 H 5,43 N 6,30 Br 17,51 S 7,19%
E. 2-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)äthylamin
Man gibt wasserfreies Hydrazin (1,79 g; 56,0 mMol) zu einer Suspension von N-{2-[3-(Piperidinomethyl)thiophen-10 oxy]äthyl}-phthalimid-hydrobromid (5,17 g; 11,2 mMol), hergestellt in Stufe D, in 200 ml 95%igem Äthanol, rührt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert Das Filtrat wird eingedampft, und der halbfeste Rückstand mit mehreren Portionen Äther gerührt. Verdampfen des Lois sungsmittels liefert 2,8 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
F. l-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthyl-amino ]-cyclobuten-3,4-dion
Das in Stufe E hergestellte rohe Amin (1,4 g; 4,05 mMol) 20 in 40 ml Methanol gibt man zu einer Suspension von 1-Ami-no-2-methoxycycIobuten-3,4-dion (0,515 g, 4,05 mMol) in 100 ml Methanol. Die Mischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert, wobei man 0,8136 g Produkt erhält. Eine zweite Fraktion er-25 hält man durch Einengen der Mutterlauge. Umkristallisation der vereinigten Fraktionen aus Methanol liefert 0,786 g (56%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230°C (Zers.).
Analyse C^H^NjO^S:
so ber.: C 62,58 H 6,71 N 12,16 S 9,28% gef.: C 62,17 H 6,36 N 12,59 S 9,60%
Beispiel 18
l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)oropylamino]-35 -cyclobuten-3,4-dion
A. N-{3-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]propyiy~ phthalimid
Man wiederholt das in Beispiel 17, Stufe D, beschriebe-40 ne Verfahren, wobei man anstelle des darin verwendeten N-(2-BromäthyI)phthalimids eine äquimolare Menge N-(3--BrompropyD-phthalimid verwendet. Das chromatographier-te Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem 45 Fp. von 188 bis 192°C erhält.
Analyse C2.H26N202SHBr:
ber.: C 58,10 H 5,72 N 5,89 Br 16,81% gef.: C 57,79 H 5,41 N 5,73 Br 16,80%
50 B. 3-(3-Piperidinomethylthiophenoxry)propylamin
Zu einer Lösung von N-{3-[-(Piperidinomethyl)-thio-phenoxy]-propyl}phthalimid-hydrobromid (58,0 g; 0,12 Mol), hergestellt in Stufe A, in 1650 ml 95%igem Äthanol gibt man Hydrazinhydrat (26,9 g; 0,54 Mol) und erhitzt die 55 Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 45°C. Die Mischung wird mit 500 ml Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhält (14,1 g). Ein aliquoter Teil wird destilliert und liefert ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt 60 von 154 bis 155°C/0,15 mmHg.
Analyse C15H24N2S:
ber.: C 68,13 H 9,15 N 10,59%
gef.: C 67,37 H 9,07 N 10,94%
65 C. l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino ]-cyclobuten-3,4-dion
Man gibt l-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,20 g; 9,5 mMol) zu einer Lösung des in Stufe B herge
19
649527
stellten rohen Amins (2,50 g; 9,5 mMol) in 75 ml Methanol und rührt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 2,82 g Rohprodukt erhält.
Der Rohe Feststoff (2,82 g; 7,84 mMol) wird in 30 ml 95%igem Äthanol suspendiert und mit 4,0 ml wässriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach ca. 15 Minuten gibt man 40 ml Aceton zu und bewahrt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur auf. Der Niederschlag wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,64 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 237,5°C erhält.
Analyse C19H25N30,S. HCl:
ber.: C 57,64 H 6,62 N 10,61 S 8,10 Cl 8,95% gef.: C 57,72 H 6,56 N 10,66 S 8,49 Cl 8,88%
Beispiel 19
l-Amino-2-fv2-[(5-dimethy laminomethy l-3-thienyl)-methylthio]-äthy lamino} cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thie-nyl)-methylthio]-äthylamin (2,11 g; 8,68 mMol), hergestellt gemäss dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, und l-Amino-2--methoxycyclobuten-3,4-dion (1,10 g; 8,68 mMol) in Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Das Rohprodukt wird aus 2-Meth-oxyäthanol umkristallisiert, wobei man 1,30 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Fp von 234 bis 236°C erhält.
Analyse C14H19N302S2:
ber.: C 51,66 H 5,88 N 12,91 S 19,71% gef.: C 51,53 H 5,64 N 12,62 S 19,91%
Beispiel 20
l-Amino-3-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylaminoy cyclobuten-3,4-dion'
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird wieder-holt, wobei man anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dime-thylaminomethyl-3-thienyI)methylthio]-äthylamins eine äqui-molare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]--äthylamin, hergestellt gemäss dem in der veröffentlichten Europäischen Patentameldung 27 744 beschriebenen Verfahren, verwendet. Umkristallisation des rohen Feststoffes
15
aus 2-Methoxyäthanol liefert 1,27 g der Titelverbindung mit einem Fp 236 bis 238°C.
Analyse C17H23N302S2:
ber.: C 55,86 H 6,34 N 11,50 S 17,54% 20 gef.: C 55,59 H 6,23 N 11,75 S 17,62%
Beispiel 21
l-Amino-2-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
25 Eine äquimolare Mischung von 4-[3-(Amino)propoxy]--N,N-dimethyl-2-thiophenmethanamin, hergestellt gemäss dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, und l-Amino-2-methoxy-cyclobuten-3,4-dion wird gemäss dem in Beispiel 19 beschrie-30 benen Verfahren umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
v

Claims (26)

  1. 649 527
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. l,2-Diaminocyclobuten-3,4-dione der Formel I:
    A-(CH2,m2(CH2>nNH"
    CV
    ■N
    V
    worin
    R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten,
    und wobei für den Fall, dass R1 für Wasserstoff steht, R2 auch Allyl, Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Cy-clo(niedrig)alkyl, Cyano(niedrig)alkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2,2--Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxypropyl,
    (ch2)p-
    oder
    <CH2»q-
    9/(CH2»r"
    R
    9>(CH2>r bedeuten kann,
    worin p für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 6 steht, q für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 6 steht, R3 und R4 jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Hydroxy, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeuten,
    wobei R'! auch Trifluormethyl bedeuten kann, wenn R3 fur Wasserstoff steht, oder R3 und R4 zusammen für Methy-lendioxy stehen, und
    R5 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, Hydroxy, Amino oder Halogen bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht, n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 4 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    A für
    .8
    oder steht, worin
    10 R6 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
    Rs und R9 jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, u Propargil, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, wobei zwischen der Niedrigalkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens zwei Kohlenstoffatome stehen, CycIo(niedrig)alkyl oder Phe-nyl(niedrig)alkyl bedeuten,
    wobei R8 und R9 nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl 20 bedeuten können, oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dime-thylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, 25 N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamëthylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen,
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    30 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, wobei für den Fall, dass R1 für Wasserstoff steht, R2 auch Allyl, Propargyl, Cy cl o (niedrig) alkyl (niedrig) alkyl,
    oder
    <ch2v so bedeuten kann,
    worin p und q jeweils eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 6 bedeuten, und
    R3 und R5 jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (nied-55 rig)Alkoxy bedeuten,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
    n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, und 60 A für
    9/(CH2>r
    R
    3
    649527
    s>CH2>r
    3-
    yiCH2>r
    €
    (CH2)m2(CH2VH-
    -NHR
    Ib
    ">
    r9/
    (ch.)
    2'r od?r steht, worin,
    R6 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht, und
    R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopipe-ridino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Aza-bicyclo(3.2.2.]-nonan stehen,
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  2. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia:
    R6
    „8 I
    worin
    R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargil, 3-Pyri-dylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet, io m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
    n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht,
    Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    R6 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
    15 r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
    R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie 20 gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpho-Iino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicy-clo[3.2.2]nonan stehen,
    25 oder deren nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate, oder Solvate.
  3. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ic:
    _8
    30
    ,9/
    (CH.)
    2 r
    (CH-) Z(CH,) NH-2 m 2 n
    •NHR
    Ic j)- <CH2)mZ(CH2)nNH-
    ■NHR
    Ia
    worin
    R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyri-dylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet;
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht, n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, Re Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
    R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpho-lino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Me-thylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicy-clo[3.2.2]-nonan stehen;
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ib:
    fT-\
    35 worin
    R2 Wasserstoff, (niedrig)AIkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyri-dylmethyl oder 6-MethyI-3-pyridylmethyI bedeutet,
    m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
    40 n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R6 Wassrstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
    45 R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Mor-pholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, so N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen,
    oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
    55 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Id:
    _8
    >
    <CH2>r-
    <CH2>»8<CH2>nNH-
    -NHR
    Id
    worin
    R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyri-dylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet, 65 m für eine ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 steht,
    n für eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 5 steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
    649527
    4
    R6 Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
    r für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht und
    R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpho-lino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Me-thylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicy-clo[3.2.2]nonan stehen oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  5. 7. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R2 Wasserstoff bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  6. 8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R2 Wasserstoff bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  7. 9. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R2 Wasserstoff bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  8. 10. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R2 Wasserstoff bedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
  9. 11. l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethyIphenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  10. 12. 1 -Amino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  11. 13. 1 -Amino-2- { 2- [(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  12. 14. l-Amino-2-{2-[2-(5-dimethylaminomethy]-3-thienyl)-methylthio]äthylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  13. 15. 1 - Amino-2- {2- [(5-piperidinomethy l-3-thienyl)methy 1-thio]-äthylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  14. 16. l-Amino-2- [3-(3-dimethyIaminomethylphenoxy)pro-pylamino]-cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  15. 17. l-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  16. 18. l-Amino-2-{3-[-(3-methylpyrrolidino)methylphen-oxy]propylamino}cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  17. 19. l-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]cycIobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxi-sche, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  18. 20. 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l--(2-propynylamino)cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  19. 21. 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(3--pyridyl)methylaminocyclobuten-3,4-dion oder dessen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  20. 22. l-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    5 23. l-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  21. 24. l-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-
    lo propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  22. 25. l-Amino-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische,
    15 pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  23. 26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, A, Z, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet,
    20 dass man eine Verbindung der Formel t*2 \
    >12
    C/
    II
    30
    worin R12 eine abspaltbare Gruppe bedeutet, nacheinander und in jeder gewünschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel
    HS(CH2)nNH2
    worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und einer Verbindung der Formel:
    40
    R1
    Ra
    ;NH
    worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel VI:
    hs(ch-) nh 2 n
    VI
    worin R1, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anschliessend mit einer Verbindung der Formel:
    A(CH2)mX
    worin A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt.
  24. 27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, A, Z, m und n die im Anspruch 1 65 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R12 eine abspaltbare Gruppe bedeutet, in jeder beliebigen Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel
    5
    649527
    R1
    Ra
    ;NH
    und einer Verbindung der Formel
    A(CH2)mZ(CH2),1NH2
    worin R1, R2, A, m, Z und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
  25. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II zuerst mit einer Verbindung der Formel
    Histamin-H2-Rezeptoren vermittelten Erkrankungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer zur Inhibierung der Histamin-H2-Rezeptoren wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  26. 32. Mittel nach Anspruch 30 oder 31, enthaltend 1-Ami-no-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobu-ten-3,4-dion oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
CH3096/82A 1981-05-18 1982-05-18 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. CH649527A5 (de)

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