DE2800536A1 - Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf 1,1-dithienyl-(3)-1-hydroxypropyl-(3) eckige klammer zu - eckige klammer auf 1-phenyl-1-hydroxy-propyl- (2) eckige klammer zu -amin und eckige klammer auf 1,1-dithienyl-(3)-propen-(1)- yl-(3) eckige klammer zu - eckige klammer auf 1-phenyl-propyl-(2) eckige klammer zu -amin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf 1,1-dithienyl-(3)-1-hydroxypropyl-(3) eckige klammer zu - eckige klammer auf 1-phenyl-1-hydroxy-propyl- (2) eckige klammer zu -amin und eckige klammer auf 1,1-dithienyl-(3)-propen-(1)- yl-(3) eckige klammer zu - eckige klammer auf 1-phenyl-propyl-(2) eckige klammer zu -amin

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DE2800536A1 DE19782800536 DE2800536A DE2800536A1 DE 2800536 A1 DE2800536 A1 DE 2800536A1 DE 19782800536 DE19782800536 DE 19782800536 DE 2800536 A DE2800536 A DE 2800536A DE 2800536 A1 DE2800536 A1 DE 2800536A1
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Axel Dr Kleemann
Ingomar Nubert
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Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBEF-SCRiilWAKS'} AJT Y0RI-i4LS ROESSLER 6000 Frankfurt/Main, Weissfrauanstrasse 9 28OUOOQ
Verfahren zur Herstellung von /T, 1-Dithienyl-(3)-1 -hydroxy«
Dithienyl- ( 3 ) -propen- (1 ) -yl- ( 3jt7"ZT" phenyl-propyl- ( 2jj~am±n
Es ist bekannt, das £\ t 1-Dithienyl-(3)-1-hydroxy-propyl- l_\ -phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2j^-ainin der Formel
.0H
CH, ί J
CH0 - CH„ - NH - CH - CH
CH -v. ,,
I \J/
OH
unter Verwendung von Thionyl-(3)-lithium herzustellen (Deutsche Patentschrift 1 921
Verfahren Ax
Li +
C2H5°
CH,
I /—Λ.
,-NH-CH-CH^JS. OH
Verbindung X
Verfahren B:
1—rLi
(J
w./
CH,
-CH2CH2-NH-CH-CH-/ λ > Verbindung I
I \ 'J
OH
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Durch Behandlung mit dehydratisierenden Mitteln der Verbindung I die tertiäre Hydroxygruppe unter Bildung des /T,1-Dithienyl-(3)-propen-(i)-yl-(3j7-Z~-Pheny1-Pr°Py1-(2l7-amins abspalten·
Die Verbindung der Formel I besitzt wertvolle pharmakodynamische Wirkungen. Außerdem ist sie ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung des ebenfalls pharmakodynamisch sehr wirksamen /i, 1 -Dithienyl- ( 2 ) -propen- (1 ) -yl- ( 3)J-£i-phenyl 1-hydroxy-propyl-(2)J^-amins»
Die bekannten Verfahren A und B besitzen Jedoch schwerwiegende Nachteile, die eine Herstellung der Verbindung I im technischen Maßstab nicht zulassen.
So verläuft bei den bekannten Verfahren die Reaktion nicht einheitlich und die gewünschte Verbindung der Formel I kann nur in Ausbeuten von höchstens 30 $ isoliert werden. Insbesondere entstehen bei diesem Verfahren Thienyl-(2)-Isomere in größeren Mengen.
Darüberhinaus ist die Abtrennung und Reinigung der gewünschten Verbindung I von den übrigen Reaktionsprodukten überaus schwierig und beispielsweise nur durch umständliches und aufwendiges mehrmaliges Umkristallisieren in Kombination mit einer Aktivkohle-Behandlung möglich. Das /T,1-Dithienyl-(3)-1 -hydroxy-propyl-(3)^,7-/1 -phenyl-1 -hydroxy-prop/l-(2l7~ainin der Formel I wird so nach den bekannten Verfahren nur in einer Auebeute von rund 27 Ί° (Verfahren A) beziehungsweise rund Zk $ (Verfahren B) erhalten (siehe die beiden Vergleichebeispiele) .
Es wurde nun gefunden, daß die Kondensation des Thienyl-(3)-lithiums mit dem zweiten Reaktionspartner überraschenderweise einheitlich im gewünschten Sinne und praktisch ohne andere störende Beglcitstoffe verläuft, wenn Thienyl-(3)-lithium zuerst mit einem niedern Halogenpropionsäurealkylester der Formel
ORIGINAL INSPECTED
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- CH2 - CH2 - Hal II
RO
worin R eine niedere Alkylgruppe und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bei Temperaturen unterhalb -50 C in einem inerten Mittel umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel
OH
Ill CH2 - CH2 - Hal
worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist,in einem inerten Mittel und in Gegenwart einer basischen Verbindung mit 2-Amino-1-ph.en.ylpropanol-(i) kondensiert«
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren entsteht die Verbindung der Formel III in einer Ausbeute von beispielsweise 96 $ der Theorie (bezogen auf den Halogenpropionsäurealkylester), während nach den bekannten Verfahren die Einführung des Thionyl-(3)-restes nur in Ausbeuten von weniger als 3° $ erfolgt.
In der allgemeinen Formel II bedeutet der Rest R insbesondere eine gesättigte aliphatische Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, die auch verzweigt sein kann. Hai ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
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Die Umsetzung des Thionyl-(3)-lithiums mit dem ß-Halogenpropionsäureester erfolgt bei Temperaturen unterhalb -5O0 C in einem inerten flüssigen Lösungsmittelgemisch,das vorzugsweise aus einem gesättigten Äther und einem gesättigten Kohlenwasserstoff und/oder einem durch C1-Cr-Alkylreste (vorzugsweise Cj-Co-Alkylreste) mono- oder disubstituierten Benzol besteht. Besteht das Lösungsmittr>lgemisch aus einem Äther und gesättigten Kohlenwasserstoff, so kommen beispielsweise auf einen Volvmenteil Kohlenwasserstoff 0,3 - 3, vorzugsweise 0,8-3 Volumenteile Äther« Für ein Lösungsmittelgemisch aus Äther und Mono- oder Dialkylbenzol gilt beispielsweise pro 1 Volumenteil Alkylbenzol 0,1 - 3» vorzugsweise 0,2 - 1 Volumenteil Äther. Besteht das Lösungsmittelgemsich aus den drei Komponenten: Äther, gesättigter Kohlenwasserstoff und Alkylbenzol, dann ist beispielsweise das Mischungsverhältnis der drei Komponenten Äther!Kohlenwasserstoff:Benzol =0,1 - 0,9 : 0,1 - 0,9 : 0,1 - 0,9· Als gesättigte Äther kommen insbesondere aliphatische symmetrische oder unsymmetrische Dialkyläther in Frage, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise aus 1-6 C-Atomen bestehen und zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Isobutyl oder Butyl sind. Weiterhin kommen als Äther zum Beispiel auch C.-Cg-Alkyläther von gesättigten Cycloalkanolen und alkylsubstituierten Cycloalkanoleri in Betracht, wobei die Cycloalkanolringe jeweils aus 3» ^» 5 oder 6 C-Atomen bestehen. Vorzugsweise sind die Äther im Bereich zwischen -80 und +20° C flüssig.
Bei den gesättigten Kohlenwasserstoffen handelt es sich um aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, die im Temperaturbereich zwischen -80 und +20° C flüssig sind und beispielsweise 5 bis 9» vorzugsweise 6 bis 7 C-Atome besitzen und auch verzweigt sein können. Die cycloaliphati'schen Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise durch C1-C^- Alkylreste, insbesondere Methyl-, Äthyl- oder Propylreste
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ein- oder auch mehrfach (zweifach, dreifach) substituiert, vobei die Zahl der Ringatome 3, 4, 5, 6 oder 7 sein kann. Die gesättigten Alkylreste, die als Substituenten für das Benzol in Frage kommen, sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, 1-Methyl-propyl. Beispiele für die in Frage kommenden Lösungsmittel sind: Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylcyclopentylather, Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methylcyclopentan, Äthylcyclohexan, Dimethylcyclohexan.
Es ist vorteilhaft, wenn der ß-Halogenpropionsäureester als solcher oder in Form einer Lösung in dem Kohlenwasserstoff und/oder Äther (zum Beispiel Diisopropyläther und/oder Toluol) zu der auf Reaktionstemperatur vorgekühlen Lösung von Thienyl-(3)-lithium zudosiert und danach das Reaktionsgemisch noch 1 bis h Stunden auf Reaktionstemperatur gehalten wird. Anschließend wird beispielsweise die Reaktionslösung mit Wasser.versetzt, gegebenenfalls nach Erwärmen auf -20 bis +20 C. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO^, Na2SO^)und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene rohe 1,1-Bis-/thienyl-(3JL7~3-halogenpropanol kann ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) eingesetzt werden. Das Thienyl-(3)-lithium wird im allgemeinen jeweils vorher aus 3-Brom-thiophen oder 3-Jod-thiophen in dem Äther und einer C1-C_-Alkyllithium- oder Aryllithium-Verbindung im Äther-Kohlenwasserstoff-Gemisch hergestellt, wobei als Äther und Kohlenwasserstoffe (einschließlich der Alkylbenzole) die bereits genannten in Frage kommen (als Äther, insbesondere Dialkyläther)· Der Alkylrest der Alkyllithium-Verbindung kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele sind: Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Äthyllithium, Phenyllithium, Naphthyllithium.
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Die Konzentration der Alkyl- bzw. Aryllithium-Verbindung in dem jeweiligen Lösungsmittel liegt beispielsweise zwischen 5 und 30 Gewichtsprozent. Die Konzentration des 3-Bromthiophens oder 3-Jod-thiophene in dem jeweiligen Lösungsmittel liegt beispielsweise zwischen 10 und 100 Gewichtsprozent.
Im allgemeinen verfährt man so, daß man das Brom- oder Jodthiophen als solches oder in Form einer Lösung in dem Äther oder flüssigen aliphatischen Kohlenwasserstoff oder dem Alkylbenzol in dem Lithiumalkyl oder Lithiumaryl, welches in einem der genannten Äther oder einem Gemisch aus Äther und aliphatischen! Kohlenwasserstoff (Verhältnis 1-1,5 : 1) oder Äther und Alkylbenzol (Verhältnis 0,2-0,5 : 1) gelöst bzw. suspendiert ist (Konzentration der Lithium-Verbindung zwischen 5 und 30 Gewichtsprozent) und auf Temperaturen unterhalb -70° C gekühlt ist, so zudosiert, daß die Temperatur nicht über -70° C ansteigt. Die Reaktionskomponente der Formel II wird dann beispielsweise in Form einer 10 - 100 $igen Lösung (Gewichtsprozente) in einem wie bereits angegebenen Dialkyläther oder Alkylbenzol ebenfalls so zugegeben, daß die Temperatur nicht über -70° C ansteigt.
Zn einer bevorzugten Ausführungsform dee erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Diisopropyläther durchgeführt und nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches die organische Phase einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen, wobei oben die leichtsiedenden Anteile des Gemisches, wie zum Beispiel Diisopropyläther, Thiophen, Butylbromid u. a. sowie ein Teil des eingesetzten Toluole abgenommen werden und als Sumpf rückst and eine Lösung von 1,1-Bis-/thienyl-(3>}y-3-halogen-propanol in Toluol gewonnen wird, die direkt in die nächste Stufe des Verfahrens eingesetzt wird·
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Die Reaktionsteilnehmer können beispielsweise in folgenden Molverhältnissen eingesetzt werden: Th.±enyl-{3)~l±tli±utat
Verbindung II = 2,0 - 4,0 : 1 .
Bezieht man auf Lithiumalkyl und Brom- oder Jodthiophen, so kommt zum Beispiel folgendes Molverhältnis in Frage:
Alkyllithium-Verbindung: 3-Brom(Jod)thiophen: Verbindung II = 2,5 - 5,0 : 2,0 - 4,0 ; 1, insbesondere 2,0 - 5|0 : 2,0 - 4,0 :
Die Reaktionstemperatur sollte niemals -50° C übersteigen, vorteilhaft ist die Durchführung der Reaktion bei Temperaturen zwischen -65 und -75 C. Vorzugsweise wird eine Temperatur unterhalb -700 C, zum Beispiel zwischen -80 und -70° C eingehalten·
Das erhaltene 1,1-Bis-/thienyl-(3j^'-3-halogen-propanol der Formel III kann dann direkt ohne weitere Reinigung mit dem 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösungs- bzw· Suspensionsmittel erfolgen. Als inerte Lösungs- oder Suspensionsmittel eignen sich zum Beispiel die gleichen Mittel, die für die Reaktion des Thienyl-(3)-lithiums mit der Verbindung: II in Frage kommen, zum Beispiel Diisopropyläther, Toluol und ähnliche. Darüberhinaus kennen beispielsweise auch andere Alkyl- und !/!alkylbenzole, Dialkyläther, aliphatische Ketone und aliphatische und cycloaliphatische Alkohole verwendet werden. Die Konzentration der Verbindung III im Lösungs- bzw. Suspensionsmittel liegt zum Beispiel zwischen und 50 i0· Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung mit dem 2-Aiuino-1-phenyl-propanol-(1) in Gegenwart einer Base bzw. eines Halogenwasserstoffakzeptors wie zum Beispiel Triäthylamin, Pottasche, bei Temperaturen von 20 - 15O C, vorzugsweise 60 - 120° C· Als
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Halogenwasserstoffakzeptor kann auch das 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) selbst verwendet werden, 1,1 -Bis-/thienyl-(3,}7"""3-h.aJ-ogei1-propanol und 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) werden dabei vorteilhaft in stöchiometrischem Verhältnis umgesetzt, jedoch kann mar. auch einen beliebig hohen Überschuß an 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) einsetzen· Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Reaktionstemperatur# Bei Temperatur«
4-12 Stunden beendet.
peratur. Bei Temperaturen von 100 - 120° C ist die Umsetzung in
Es ist auch möglich, direkt die Reaktionsmischung, in der die Verbindung der Formel III anfällt, mit dem 2-Amiiio-1-phenyl-propanol-(i) umzusetzen« Da in einer solchen Reaktionsmischung noch das bei der Reaktion entstandene Alkylhalogenid vorhanden ist, ist es gegebenenfalls erforderlich, einen entsprechenden Überschuß an 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) zu verwenden.
Will man die Verbindung I in Form eines Salzes, zum Beispiel als Hydrochlorid, erhalten, so trennt man nach Erkalten des Reaktionsgemisches den ausgeschiedenen Niederschlag ab, versetzt die verbleibende Lösung mit der entsprechenden Säure beziehungsweise einer Lösung dieser Säure, zum Beispiel mit äthanolischer oder isopropanolischer Salzsäure und läßt, gegebenenfalls nach Zusatz von Diäthyläther, das Hydrochlorid der Verbindung I auskristallisieren.
Zur Umwandlung in die ungesättigte Verbindung [\,1-Dithienyl-(3)-propen-(i)-yl-(3^7-/1-phenyl-propyl-(2)-amin ist es nicht erforderlich, die Verbindung I zu isolieren, sondern man kann direkt die nach der Umsetzung mit dem 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) vorhandene Reaktionsmischung mit wasserabspaltenden Mitteln behandeln. Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise
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W-
in Betracht: Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren; organische Säuren wie Oxalsäure, Ameisensäure} Thionylchlorid; Aluminiumchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid} Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säurechloride; roter Phosphor + Jod in Gegenwart von Wasser. Diese Reaktion wird beispielsweise zwischen 20 - I50 C durchgeführt. Vorzugsweise werden Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Dialkyläther, Lioxan, Eisessig, Benzol, Toluol, niedere aliphatisch^ Alkohole und ähnliche verwendet.
Beispielsweise kann man das Reaktionsgemisch direkt mit isopropanolischer oder äthanolischer Salzsäure versetzen und einige Minuten zum Sieden erhitzen, wobei die Dehydratisierung erfolgt. Die Aufarbeitung kann in üblicher Weise erfolgen.
Die Endprodukte sind praktisch isomerenfrei und werden nach einmaligem Umkristallisieren in befriedigender Reinheit erhalten.
Je nachdem, ob racemisches oder optisch aktives 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) verwendet wird, erhält man die Endverbindungen als Racemate oder als optisch aktive Verbindungen. Die Racemate können in üblicher Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere aufgespalten werden. Das 2-Amino-1-phenyl-propanol-(i) kann in der Erythro- oder Threo-Konfiguration vorliegen.
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Beispiel 1
In einem 1,5 1 Vierhalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr und einer Vorrichtung zur Einleitung von Stickstoffgas werden unter Stickstoff 300 ml absoluter Diäthyläther und 335 ml einer 15 #igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Or55 Mol) vorgelegt und auf -75° C gekühlt. Danach wird eine Lösung von 81,5 g 3-Bromthiophen (0,5 Mol) in 100 ml absolutem Diäthyläther im Verlauf von ca. 1 1/2 Stunden so zugetropft, daß die Temperatur von -70° C nicht überschritten wird. Nach einer Nachreaktionszeit von einer Stunde wird innerhalb von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 36,2 g 3-Brompropionsäureäthylester (0,2 Mol) in 60 ml absolutem Diäthyläther zudosiert. Dabei 1st ebenfalls darauf zu achten, daß die Temperatur -70 C nicht überschreitet. Man läßt dann noch k Stunden bei gleicher Temperatur nachreagieren, entfernt das Kühlbad, gibt I60 ml H.,0 zu und rührt weiter, bis die Temperatur über 0° C gestiegen ist. Die organische Phase wird abgetrennt, mit MgS(K getrocknet, filtriert und alle leichtsiedenden Stoffe im Rotationsverdampfer unter Vakuum abdestilliert. Als Rücketand erhält man 58,2 g 1,1-Bis-/thienyl-(3J.7-3'-brom-propanol-(i) als hellgelbes Öl. Dieses Produkt ist praktisch isomerenfrei und kann direkt weiterverarbeitet werden. . ........
Ausbeutet 96 $ der Theorie bezogen auf den Brompropionsäure-Eeter,
Diese Verbindung wird nun ohne weitere Reinigung mit 30,2 g (/)-Norephedrin (0,2 Mol) und 32 ml Triäthylamin in 120 ml Diieopropyläther 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird mit 100 ml Diisopropyläther verdünnt, abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, das Piltrat unter Eiekühlung mit ca. 6n isopropanolischer HCl versetzt und
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das rohe Hydrochlorid des J&-/T,1-Dithienyl-(3)-1-hydroxypropyl-(3j7-/i-phenyl-1-liydroxy-propyl-(2j[7-amins ausgefällt« Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Diisopropyläther gewaschen und im Vsicuum getrocknet (51»7 s)· Nach Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 36,2 g (=.4*t,1 $ bezogen auf eingesetztes Norephedrin) des reinen und isomerenfreien HCL-Salzes der linksdrehenden Verbindung I die bei 21h C unter Zersetzung schmilzt·
Zur Herstellung der ungesättigten Verbindung werden 50 g des Rohproduktes der erhaltenen linksdrehenden Verbindung I in 200 ml Äthanol heiß gelöst, mit einigen ml ca· 6n isopropanolischer HCl versetzt und 5 Minuten unter Rückfluß gekocht· Danach wird auf 0 C abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und einmal aus Äthanol umk^istallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 20,9 g (= 27,6 $ bezogen auf eingesetztes Norephedrin) reines und isomeren- freies wf-/T, 1-Dithienyl-(3)-propen-(1 )-yl-(3}7-Z"-Pheny1-1-hydroxy-propyl-^JJ^-amin-hydrochlorid, f. des Hydrochlorids 231 - 232° C (Zersetzung).
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Beispiel 2
In einem 1,5 1 Vierhalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr und einer Vorrichtung zur Einleitung von Stickstoffgas, werden unter Stickstoff 150 ml Diisopropyläther, 100 ml Toluol und 295 ml einer 23 $igen Lösung von n-Butyllithium in Toluol (0,875 Mol) vorgelegt und auf -75° C gekühlt. Danach wird eine Lösung von 101,9 g 3-Bromthiophen (0,625 Mol) in 100 ml Toluol im Verlauf von 2 Stunden so zugetropft, daß die Temperatur von -70° C nicht überschritten wird. Nach einer Nachreaktionszeit von 1 I/2 Stunden wird innerhalb von 1 1/2 Stunden eine Lösung von ^5,3 g (0,25 Mol) 3-Brompropionsäureäthyleeter in 100 ml Toluol zudosiert. Dabei ist ebenfalls darauf zu achten, daß die Temperatur -70° C nicht überschreitet. Man läßt dann noch k Stunden bei gleicher Temperatur nachreagieren, entfernt das Kühlbad, gibt 25O ml Wasser zu und rührt weiter, bis die Temperatur über 0 C gestiegen ist. Die organische Phase wird abgetrennt, mit MgSO^ getrocknet, filtriert und alle leichtsiedenden Stoffe im Vakuum über eine Füllkörperkolonne abdestilliert, bis die Sumpfmasse ca. 200 g beträgt (Ausbeute an Verbindung III; Mindestens 85 $ bezogen auf den 3-Brompropionsäureäthylester), Die so erhaltene Lösung von 1,1-Bia-/thienyl-(3j7-3-brom» propanol-(i) in Toluol wird mit 37,8 g £-Norephedrin (0,25 Mol), 37,5 ml Triäthylamin (0,25 Mol) und 3,75 ml H2 0 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung mit 55 ml ei. 6n isopropanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert, 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann in 300 ml kaltes Wasser gegossen, Dabe:. fällt ein festes Produkt an. Die Masse wird gerührt und die untere Wasserphase anechliessend abgelassen. Dann wird noch 2 mal mit je 300 ml H 0 'ausgerührt, der Rückstand mit 350, ml H2O versetzt und das Toluol azeotrop abdestilliert. Anschließend gibt man 350 ml
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Äthanol zu, erhitzt, fügt zweimal je 2,5 g Aktivkohle zu, filtriert, versetzt das FiItrat mit 350 ml H2O und kühlt auf 0° C ab. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen· Nach dem Trocknen erhält man 49,5 S frßt 1 -Dithienyl- (3) -propen- (1 ) -yl- ^^J-fi-piienyl- 1 -hydroxypropyl-(2_)_7-amin-hydrochlorid (Rohprodukt),
Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 35Ο ml Äthanol und 35Ο ml H„0 heiß gelöst, mit 2,5 g Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 12,5 nil konzentriertem Ammoniak versetzt und weitere 350 ml HpO zugegeben. Man kühlt auf 20° C, saugt die ausgefallene Base ab und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen erhält man hZ g J&-£}t 1-Dithienyl-(3)-.propen-(1 ) -yl- ( 3,17-/1 -phenyl-1 -hydroxy-propyl- ( 2^-amin. Dieses Produkt wird in 280 ml Äthanol heiß gelöst, mit 25 ml ca. 6n isopropanolischer HCl versetzt und auf 20° C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 38 g (entsprechend 38,8 ήο Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Norephedrin) der reinen und isomerenfreien Verbindung (Hydrochlorid)·- F. des Hydrochloride 231 - 232° C (Zersetzung).
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Vergleichsbeispiel (Herstellung nach dem bekannten Verfahren A)
In einem 1 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr und einer Vorrichtung zur Einleitung von Stickstoffgas werden 200 ml absoluter Diäthyläther und 167 ml einer 15 /6igen Lösung von Butyl-lithium in Hexan (= 0,27*1 Mol Butyl-lithiura) vorgelegt und auf -75 C gekühlt. Danach wird eine Lösung von *tO,7 6 3-Brorathiophen (= 0,25 Mol) in 75 ml Diäthyläther im Verlauf von ca. 2 Stunden so zugetropft, daß die Temperatur von -70 C nicht überschritten wird. Nach einer Nachreaktionszeit von einer Stunde wird innerhalb von einer Stunde eine Suspension von 25,1 g ß-Js-Norephedrinopropionsäureäthylester (= 0,1 Mol) in 150 ml Diäthyläther zudosiert. Dabei ist auch darauf zu achten, daß die Temperatur -70° C nicht überschreiter. Danach läßt man noch 3 Stunden bei gleicher Temperatur nachreagieren, entfernt das Kühlbad, läßt die Innentamperatur auf ca. -20 C ansteigen und gibt dann ca, 200 ml ¥asser zu, wobei die Temperatur auf +10° C ansteigt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und durch Zugabe von 15 ml 6n-HCl in Isopropanol das rohe Hydrochlorid der Verbindung I ausgefällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum bei 50 C getrocknet. Man erhält 32 g £-/T,1-Dithienyl-(3)-1-hydroxypropyl-( 3.17-/1 -phenyl-1 -hydro xy-propyl-(2_l7-amin-hydrochlorid als Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird nun zweimal aus Isopropano.'. unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 11,2g des reinen und isomerenfreien linksdrehenden HCl-Salzes der Verbindung I, F. 214° C (Zersetzung) ,
Ausbeutet 25,9 $ bezogen auf eingesetztes Norephedrin,
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Vergleichsbeispiel (Herstellung nach dem bekannten Verfahren B)
In einem 1 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr und einer Vorrichtung zur Einleitung von Stickstoffgas wird eine Lösung von 35 β n-Butyllithium (0,55 Mol) in 333 ml η-Hexan unter Stickstoffatmosphäre auf -70° C bis -75° C gekühlt und mit 81,8 β 3-Bromthiophen (0,5 Mol) versetzt. Zu dieser Lösung wird bei derselben Temperatur eine Suspension von 48,2 g f«in gepulvertem j2- •£2-i/3~-Phenyl-3-hydroxy-propyl- (2) -amino7-äthylJ-thienyl-(3)-keton (0,5 Mol) in 300 ml absolutem Biäthyläthsr gegeben und 3 Stunden bei -70° C bis 75° C weitergerührt. Danach läßt man die Temperatur auf 0 C ansteigen und zersetzt »it Wasser· Di· organische Phase wird abgetrennt, mit Kaiium-Icarbonat getrocknet und filtriert· Aus der Lösung wird mit ca· 7n isopropanoliecher HCl unter Kühlen mit Eis das rohe Hydrochlorid der Verbindung X ausgefällt· Man erhält 00 g HydroChlorid der Verbindung als Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallieiert.
Man erhält so 50 g des reinen und isomerenfreien HCl-Salzes der linksdr*h«nden Verbindung X« F. 21k C (Zersetzung)· Ausbeutet 16,5»$ bezogen auf eingesetztes Norephedrin.
16
809828/0917

Claims (3)

  1. PATENTANS PRÜCHE
    1, Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Jj ,1-Dithienyl ■~"' (3 ) -1 -hydroxy-propyl- (3l7~β-phenyl-1 -liydroxy-propyl- ( 2 Jj arain, dadurch gekennzeichnet, daß man Thienyl-(3)-lithium mit einem ß-Halogenpropionsäurealkylester der Formel
    ^C- CH - CH2 - Hal II
    RO
    worin R eine niedere gesättigte aliphatisch** Alkylgruppe und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bei Temperaturen unterhalb -50 C in einem inerten Mittel kondensiert und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel
    OH
    III
    O"
    - Hai
    worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist, in einem inerten Mittel und in Gegenwart einer basischen Verbindung mit 2-Amino-1" phenyl-propanol-(1) umsetzt«
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Thienyl-(3)-lithiums mit der Verbindung der Formel II unterhalb von -70° C erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Thienyl-(3)-lithiums mit der Verbindung II. in einem
    ORIGINAL INSPECTED
    809828/0917
    bis -80 C flüssigen Lösungsmittelgemisch erfolgt, welches aus einem gesättigten Äther und einem gesättigten Kohlenwasserstoff und/oder einem Mono- oder Di-C1-Cl-alkylbenzol besteht.
    h. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel I zum j_\ , 1 -Dithienyl-(3)-propen-(i )-yl-( 3,17-/,I -phenyl-propyl-(2_}7-amin dehydratisiert♦
    5« Verfahen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt der Formel I ohne vorherige Isolierung und Reinigung dehydratisiert.
    PAT/Dr.Stm-he
    5.1.78
    009828/0917
DE19782800536 1977-01-12 1978-01-07 Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf 1,1-dithienyl-(3)-1-hydroxypropyl-(3) eckige klammer zu - eckige klammer auf 1-phenyl-1-hydroxy-propyl- (2) eckige klammer zu -amin und eckige klammer auf 1,1-dithienyl-(3)-propen-(1)- yl-(3) eckige klammer zu - eckige klammer auf 1-phenyl-propyl-(2) eckige klammer zu -amin Withdrawn DE2800536A1 (de)

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