DD142883A5 - Verfahren zur herstellung neuer dithienylalkylhalogenide - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer dithienylalkylhalogenide Download PDF

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Axel Kleemann
Ingomar Nubert
Fritz Stroman
Klaus Thiemer
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Degussa
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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dithienylalkyl halogeniden der allgemeinen Formel
ClU - Alk - X
II
worin Alk eine gerade oder verzweigte C^-C^-Alkylengruppe ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die Behandlung von Herz-Kreislaufkrankheiten.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es wurde bereits vorgeschlagen (siehe DE-PS 1 921 453) Thienyl-(3)-lithium mit vD -Phenyläthylsnino-propionsäureestern umzusetzen. Die analoge Umsetzung verläuft aber nicht einheitlich und die gewünschte Dithienyl-O)-Ver-
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bindung kann nur in Ausbeuten von höchstens 30 % isoliert werden. Insbesondere entstehen hierbei stets andere Thienyl-Isomere in größeren 'Mengen. Darüber hinaus ist die Abtrennung und Reinigung der gewünschten Dithienyl-Verbindung von den übrigen Reaktionsprodukten überaus schwierig und beispielsweise nur durch umständliches und auf v/endiges mehrmaliges Umkristallisieren in Kombination mit einer Aktivkohle-Behandlung möglich.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Dithienylalkyl-tialogenide, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Dithienylalkylaminen mit verbesserter pharmakodynamischer Wirksamkeit dienen.
Pariegung' des We sens der Erf indung-
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte mit anderen Substituenten zur Herstellung neuer Verbindungen mit verbesserter Wirkung aufzuzeigen.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von Thienyl-(3)~ oder Thienyl-(2)-lithium mit einer Verbindung der Formel
C-CHp- Alk - Hai Tv
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worin Alk eine gerade oder verzweigte C..-Ct.-Alkylengruppe vorzugsweise, eine gerade C1-C_-Alkylengruppe darstellt, Z eine niedere Alkoxygruppe, Chlor, Brom, Jod oder ein Thienylrest bedeutet und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise unterhalb -50 0C in einem inerten Mittel erhalten. Hierbei entsteht die Verbindung der Formel II in einer Ausbeute von beispielswei~ se 96 % der Theorie.
In der allgemeinen Formel IV bedeutet der Rest Z insbesondere eine gesättigte aliphatische Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, die auch verzweigt sein kann, Chlor oder Brom. Z kann aber auch ein Thienyl-(2)-rest oder ein Thienyl-(3)-rest sein.
Die Umsetzung der Thienyllithium-Verbindung, insbesondere des Thienyl-(3)-lithiums mit der Verbindung IV erfolgt .in einem inerten flüssigen Lösungsmittelgemisch, das vorzugsweise aus einem gesättigten Äther und einem gesättigten Kohlenwasserstoff und/oder einem durch C.-C-0-Alkylrest mono- oder di«substituierten Benzol besteht« Als Halogen-* C2-C/--alkancarboneäureester kommen zum Beispiel in Frage: ß-Halogen-propionsäureester, -buttersäureester oder -valeriansäureester.
Besteht das Lösungsmittelgemisch aus einem Äther und gesättigten Kohlenwasserstoff, so kommen beispielsweise auf einen Volumenteil Kohlenwasserstoff 0,3 - 3» vorzugsweise 0,8-3 Volumentoile Äther. Für ein Lösungsmittelgemisch aus Äther und Mono- oder Dialkylbensol gilt beispielsweise pro 1 Volumenteil Alkylbenzol 0,1 - 3, vorzugsweise 0,2-1 Volumenteil Äther. Besteht das Lösungsmittelgemisch aus
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den drei Komponenten: Äther, gesättigter Kohlenwasserstoff und Alkylbenzole dann ist beispielsweise das Mischungsverhältnis der drei Komponenten Äther: Kohlenwasserstoff: Benzol = 0,1 - 0,9 j 0,1 - 0,9 : 0,1 - 0,9. Als gesättigte Äther kommen insbesondere aliphatische symmetrische oder unsymmetrische Dialkyläther in Präge, wobei die Alkylgruppeii vorzugsweise aus 1-6 C-Atomen bestehen und zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl5 Isobutyl oder Butyl sind. Weiterhin kommen als Äther zum Beispiel auch C -Cg-Alkyläther von gesättigten Cycloaikanolen und alkylsubstituierten Cycloaikanolen in Betracht, wobei die Cycloalkanolringe jeweils aus 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bestehen. Vorzugsweise sind die Äther im Bereich zwischen -80 und +20 0C flüssig* Bei den gesättigten Kohlenwasserstoffen handelt es sich um eliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe,' die im Temperaturbereich zwischen -80 und +20 0C flüssig sind und beispielsweise 5 bis 9, vorzugsweise 6 bis 7 C-Atome besitzen und auch verzweigt sein können» Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise durch C=-G,-Alkylreste, insbesondere Methyl-, Äthyl oder Propylreste ein- oder auch mehrfach (zweifach, dreifach) substituiert, wobei die Zahl der Ringatome 3, 4, 5, 6 oder 7 sein kann. Die gesättigten Alkylreste, die als Substituenten für das Benzol in Präge kommen, sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl* Isobutyl, tert.-Butyl, 1-Methyl-propyl*
Beispiele für die in Präge kommenden Lösungsmittel sind: Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylcyclopentyläther, Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Methylcyclohexan, Methy1-cyclopentan, Äthylcyclohexan, Dimethylcyclohexan.
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Es ist vorteilhaft, wenn die Verbindung IV, insbesondere wenn es sich um ß-Halogen-alkancarbonsäureester handelt, als solche oder in Form einer Lösung in dem Kohlenwasserstoff und/oder Äther (zum Beispiel Diisopropyläther und/ oder Toluol) zu dem auf Reaktionstemperatur vorgekühlten Thienyl-lithium (wie Thienyl-(3)-lithium) zu dosiert und danach das Reaktionsgemisch noch 1 bis 4 Stunden auf Reaktionstemperatur gehalten wird. Anschließend wird beispielsweise die Reaktionslösung mit V/asser versetzt, gegebenenfalls nach Erwärmen auf -20 bis +20 C. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO., UaSO.) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene rohe 1,1-Bis- £thienyl-(3 oder 2)\ -3-halogenalkanol kann ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit dem Amin NH?Y eingesetzt v/erden, worin Y einen C -C^-Cycloalkylrest, einen Benzylrest, einen Methylenoxybenzylrest, einen ein- oder zweifach oder dreifach durch C,-C^-Alkyl- oder Cj-G' -Alkoxygruppen substituierten Benzylrest oder einen geraden oder verzv/eigten C.-Cr-Alkylrect bedeutet, der auch durch eine Aminogruppe, eine Di-Cj-C.-Alkylaminogruppe, eine Mono-C.-C,-Alkylaminogruppe, eine Morphclinogruppe, eine Piperazinogruppe oder eine 4-(C.-C£~Alkyl)-piperazinogruppe substituiert sein kann oder den Rest
- CH(R) - CH(OH)
OH
-trx'
bedeutet, wobei R Wasserstoff oder eine C^-C.-Alkylgruppe ist und die Hydroxylgruppe auch durch eine C^-Cg
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gruppe acyliert sein kann oder worin die Gruppe-NHY den Rest
N-R'
darstellt und R* Wasserstoff, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der 1- bis 2-fach durch C.-G.~Alkylgruppen, Cj-CL- Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, einen C.,-C/--Alkylrest, einen Cj-C.-Oxyalkylrest oder einen Phenyl-Cj-C -alkylrest darstellt, der im Phenylring auch durch 1 bis 3 C-O,-Alkoxygruppen substituiert sein kann oder worin die Gruppe -HHY auch ein Di-C-C,-Alkylaminorest oder der Rest -EH-CH(R)-CH(OH)-C6H5 (worin R die oben angegebene Bedeutung hat) sein kann, falls Alk aus 2-5 Kohlenstoffatomen besteht und deren Salze.
Die Thienyl-lithium-Verbindung, beispielsweise Thienyl-(3 oder 2)-lithium, wird im allgemeinen jeweils vorher aus 3~Brom- oder 2-Bromthiophen oder 3-Jod-bzw. 2-Jod-thiophen in dem Äther und einer C^-C^-Alkyllithium- oder Aryllithium-Verbindung im Äther-Kohlenwasserstoff-Gemisch hergestellt, wobei als Äther und Kohlenwasserstoffe (einschließlich der Alkylbenzole) die bereits genannten in Frage kommen (als Äther, insbesondere Dialkyläther). Der Alkylrest der Alkyllithiiun-Verbindung kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele sind: Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Äthyllithium, Phenyllithium, Naphthyllithiunw
Die Konzentration der Alkyl- bzw. Aryllithium-Verbindung in dem jeweiligen Lösungsmittel liegt beispielsweise ζ v/i-
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sehen 5 und 30 Gewichtsprozent. Die Konzentration des Brom-thiophens oder Jodthiophens in dem jeweiligen Lösungsmittel liegt beispielsweise zwischen 10 und 100 Gewichtsprozent.
Im allgemeinen verfährt man so, daß man das Brom- oder Jod~ thicphen als solches oder in Form einer Lösung in dem Äther oder flüssigen aliphatischen Kohlenwasserstoff oder dem Alkylbenzol zu dem Lithiumalkyl oder Lithiumaryl, welches in einem der genannten Äther oder einem Gemisch aus Äther und aliphatischen! Kohlenwasserstoff (Verhältnis 1-1,5 t 1) oder Äther und Alkylbenzol (Verhältnis 0,2 - 0,5 : 1) gelöst bzw. suspendiert ist (Konzentration der Lithium-Verbindung zwischen 5 und 30 Gewichtsprozent) und auf Temperaturen unterhalb -7O0C gekühlt ist, so zu dosiert, daß die Temperatur nicht über -70 0C ansteigt. Die Reaktionskomponente der Formel IV wird dann beispielsweise in Form einer 10 - 100 %igen Lösung (Gewichtsprosenten) in einem wie bereits angegebenen Dialkyläther oder Alkylbenzol ebenfalls so zugegeben, daß die Temperatur nicht über -70 0C ansteigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion in einem Lösungsmittelgeinisch aus Toluol und Diisopropyläther durchgeführt und nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches die organische Phase einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen, wobei oben die leichtsiedenden Anteile des Gemisches, wie zum Beispiel Diisopropyläther, Thiophen, Butylbromid u.a. sowie ein Teil des eingesetzten Toluos abgenommen v/erden und al s Sumpfrückstand eine Lösung von 1,1-Bis £thienyi-(3) und/
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oder -thienyl-(2)3 - υθ -halogen-alkanol in Toluol gewonnen wird, die direkt in die nächste Stufe des Verfahrens eingesetzt wird.
Die Reaktionsteilnehmer können beispielsweise in folgenden Molverhältnissen eingesetzt werden: Thienyl-lithium: Verbindung IV = 2,0 - 4,0 : 1.
Bezieht man auf Lithiumalkyl und Brom- oder Jod-thiophen, so kommt zum Beispiel folgendes Molverhältnis in Präge : Alkylithium-Verbindung: Brom- oder Jod-thiophen: Verbindung IV = 2,5 - 5,0 : 2,0-4,0 :1 , insbesondere 2,0 - 5,0 : 2,0 - 4,0 : 1.
Die Reaktionstemperatur sollte zum Beispiel -50 0C nicht übersteigen, vorteilhaft ist die Durchführung der Reaktion, zum Beispiel bei Temperaturen zwischen -65 und -75 C Vorzugsweise wird eine Temperatur unterhalb -70 C, zum Beispiel zwischen -80 und -70 C eingehalten.
Das erhaltene 1 s 1-Bis- [_ thienyl- (3 und/oder 2)J - lo halogen -alcanol der Formel II kann dann direkt ohne v/eitere Reinigung mit der Verbindung IiHp "^umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann mit oder ohne Lösungs- bzw. Suspensionsmittel eignen sich zum Beispiel die gleichen Mittel, die für die Reaktion des Thienyl-lithium mit der Verbindung IV in Präge kommen, zum Beispiel Diisopropyläther, Toluol und ähnliche» Darüber hinaus können beispielsweise auch andere Alkyl- und Dialkylbenzole, Dialkyläther, aliphatische Ketone und aliphatische und cycloaliphatische Alkohole verwendet werden. Ss ist auch möglich, direkt die Reaktions-
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mischung, in der die Verbindung der Formel II anfällt, mit der VerbindungI)TEL^ umzusetzen. Da in einer solchen Reaktionsmischung noch das bei der Reaktion entstandene Alkylhalogenid vorhanden ist, ist es gegebenenfalls erforderlich, einen entsprechenden Überschuß an Verbindung III zu verwenden»
Die unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Zwischenverbindung II hergestellten Folgeprodukte sind praktisch isomerenfrei und werden nach einmaligem Umkristallisieren in befriedigender Reinheit erhalten.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung soll nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
Herstellung von 1,1-Dithienyl-(3)-3-brom~propanol-(1) :
In einem 1,5 1 Vierhalskolben mit Tropftrichter, Trockenrohr, Rührer, Thermometer und Stickstoffzuleitung werden unter N2 300 ml absoluter Diisopropyläther mit einem Kältebad Methanol/Trockeneis gekühlt* Während des Kühlens fügt man eine i5 /«-ige lösung von 335,2 ml n-Butyllithium ia Hsxan (0,55 Mol) zu und kühlt auf -75 0C ab. Danach tropft man innerhalb 90 Minuten eine Lösung von 81,5 g 3-Brom-thiophen (0,5 Mol) in 100 ml absolutem Diisopropyläther so zu, daß die Temperatur von -70 C nicht überschritten wird· Anschließend läßt man eine Stunde bei -70 C bis -75 °C nachreagieren* Dann wird innerhalb von 90 Minu-
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ten eine Lösung von 36,2 g ß-Brompropionsäureäthylester (0,2 Mol) in 60 ml absolutem Diisopropyläther so zugetropft, daß die Temperatur von -70 0C nicht überschritten wird. Man läßt dann weitere 4 Stunden nachreagieren. Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch mit 160 ml H2O versetzt. Die Temperatur steigt auf -20 0C an« Es wird noch einige Zeit gerührt, bis die Temperatur über 0 0C gestiegen ist, anschließend die organische Phase abgetrennt, mit MgSO, getrocknet, filtriert, und alle leichtsiedenden Stoffe im Rotationsverdampfer unter Vakuum abdestilliert. Als Rückstand erhält man ein helles Öl. Ausbeute« 54 g (96 % der Theorie bezogen auf den Brompropionsäureester)·
In der gleichen Weise werden 1,1-Dithienyl-(3)-4-brom-> butanol-(i) und 1,1-Dithinyl-(3)-5-brom-pentanol-(1) in Form heller Öle erhalten.
Beispiel 2
1,1-Dithienyl~(3)°3-brom-propanol-(1)i
In einem 1,5 1 Vierhalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr und einer Vorrichtung zur Einleitung von Stickstoffgas, werden unter Stickstoff 150 ml Diisopropyläther, 100 ml Toluol und 295 ml einer 23 %igen lösung von n-Butyllithium in Toluol (0,875 Mol) vorgelegt und auf -75 °C gekühlt. Danach wird eine Lösung von 101.9 g 3-Bromthiophen (0,625 Mol) in 100 ml Toluol im Verlauf von 2 Stunden so zugetropft, daß die Temperatur von -70 0O nicht überschritten wird. Nach einer Hachreaktionszeit von 1 1/2 Stunden wird innerhalb von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 45,3 g (0,25 Mol)
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3-Broin~propionsäureäthylester in 100 ml Toluol zudosiert. Dabei ist ebenfalls darauf zu achten, daß die Temperatur -70 0C nicht überschreitet. Man läßt dann noch 4 Stunden bei gleicher Temperatur nachreagieren, entfernt das Kühlbad, gibt 250 ml -Wasser zu und rührt weiter, bis die Temperatur über 0 0C gestiegen ist. Die organische Phase wird abgetrennt, mit KgSO getrocknet, filtriert und alle leichtsiedenden Stoffe im Vakuum über eine Füllkörperkolonne abdestilliert, bis die Sumpfmasse ca. 200 g beträgt (Ausbeute an obengenannter Verbindung: Mindestens 85 % bezogen auf den 3-Brompropionsäureäthylester)·

Claims (3)

Erfindungsanspruchι
1* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
II
CH2 - Alk - X
worin Alk eine gerade oder verzweigte C -Cj- -Alkylengruppe ist und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß Thienyl-(3)- oder Thienyl-(2)· lithium mit einer Verbindung der Formel
C -CH2 - Alk - Hal IV
worin Alk eine gerade oder verzweigte C -G,-~Alkylengruppe darstellt, Z eine niedere Alkoxygruppe, Chlor, Brom, Jod oder ein Thienylrest ist und Hai Chlor, Brom oder Jod bei Temperaturen unterhalb -50 C in einem inerten Mittel umgesetzt werden*
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2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Thienyllithium-Verbindung mit der Verbindung IV in einem bis -80 0G flüssigen Lö'sungsmittelgemi3Ch erfolgt, v/elches aus einem gesättigten Äther und einem gesättigten Kohlenwasserstoff und/oder einem Mono- oder Di- CL-C^-alkylbenzol besteht.
3* Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltene Reaktionsmischung direkt ohne Isolierung der Verbindung II für die weitere Kondensation mit einer organischen Verbindung, die ein primäres oder sekundäres Stickstoffatom enthält, verwendet wird»
DD78212127A 1977-01-12 1978-01-10 Verfahren zur herstellung neuer dithienylalkylhalogenide DD142883A5 (de)

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