DE2809036C2 - Trans-Epoxybernsteinsäurederivate - Google Patents

Description

in der bedeuten:

(1) R¹ und R² jeweils R³, wobei R³ —O—A¹—R⁴, — O— A²— R⁵ oder -OCH₂-R⁶ bedeutet, und A¹ für Alkylen mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder methylsubstituiertes Alkylen mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen, R⁴ für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder das entsprechende mono- bis trihalogen-

oder -methylsubstituierte Cycloalkyl. oder Cycloalkenyl mit 5 bis 8 Kohlenstoifatornen, A² für Aikylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Alkenylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, R⁵ für Phenyl, R^b für Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Naphthyl, mono- oder dihalogen- oder -methylsubstituiertes Naphthyl. oder Phenyl, das mit eins bis drei Halogen, Methyl, Methoxy, Methylendioxy oder Trifluormethyl substituiert ist, steht, oder

(2) R¹ Hydroxy, R³ oder R⁷ und R² Hydroxy oder R⁸, mit R³ in der oben angegebenen Bedeutung, R⁷ für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Propargyloxy, Phenoxy oder Benzyloxy und R⁸ für einen Aminosäurerest der allgemeinen Formel

-NH-A³-COR⁹

worin A³ Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Alkyliden mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls substituiert ist mit eins bei drei Hydroxy, Methyl, Thiol, Methylthio, Benzylthio, Phenyl, § hydroxy- oder halogensubstituiertem Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, -COR¹⁰ oder -NHR", mit R¹⁰ für '■'$ Amino oder —OR¹², mit R¹² für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder ein Alkalikation, und R^1! für Wasserstoff, Formyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Benzy-Ioxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Tosyl, Guanyl oder nitrosubstituiertes Guanyl, und R⁹ Amino der —OR¹³, mit R¹³ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Alkalikation, bedeuten, unter der Voraussetzung, daß R¹ weder Hydroxy noch R⁷ bedeutet, wenn R² Hydroxy ist. und Salze davon, wenn R¹ oder R² Hydroxy ist.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch angegebenen Trans-Epoxybernsteinsäurederivate, die eine ausgezeichnete Thiolprotease-Hemmwirkung und entzündungshemmende Wirkung haben, ohne die Gefäßpermeabilität zu erhöhen.

Bisher war nur die als E-64 bekannte Epoxybernsteinsäureverbindung mit Thiolprotease-Hemmwirkung und entzündungshemmender Wirkung, wie in der US-PS 39 11 111 beschrieben, bekannt. Diese Verbindung hat jedoch eine nachteilige Nebenwirkung, die darin besteht, daß sie die Gefäßpermeabilität erhöht.

Die demgegenüber vorteilhaften Epoxybernsteinsäurederivate gemäß vorliegender Erfindung, die sich durch ihre ausgezeichnete Thiolprotease-Hemmwirkung und entzündungshemmende Wirkung sowie durch das Fehlen einer Gefäßperineabilitätserhöhung auszeichnen, sind im Patentanspruch definiert, wobei sich der Ausdruck "Halogen" oder "HaIo" auf Chlor, Brom, Jod und Fluor bezieht.

Beispiele für —O-A¹ —R⁴ in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind -O—R⁴, -OCH₂-R⁴, — O— (CH₂).2-R⁴, -O-(CH₂)₃-R⁴ und -O-(CH₂)4-R⁴. Beispiele für methylsubstituiertes Alkylen A¹ sind Methyl- |

methylen, 1- oder 2-MethylethyIen, 1-, 2- oder 3-Methylpropylen, oder 1-, 2-, 3- oder 4-Methylbutylen. Beispiele p

für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen in R⁴ sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclooctyl oder Adamantyl. Die Substituenten an Cycloalkyl in R⁴ &iacgr; können an jeder Position sitzen und, wenn 2 oder 3 Substituenten vorliegen, gleich oder verschieden sein. |

Beispiele für Cycloalkenyl in R⁴ sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bicycloheptenyl, Cyclooctenyl. Beispiele für —0—A²—R⁵ sind 2-Phenylethyloxy, 3-Phenylpropyloxy, Cinnamyloxy, Styryloxy. Jeder Substituent an Naphthyl und Phenyl in R⁶ kann unabhängig für sich an jeder Position sitzen und wenn zwei oder drei Substituenten vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein. Beispiele für das Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in R⁷ |

sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Unde- |

cyloxy, Dodecyloxy und ihre Isomeren. |

Der Substituent am Rest A³ kann in jeder Position sein, und wenn zwei oder drei Substituenten vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein. Der Substituent am Phenyl, welches an A³ gebunden ist, kann in jeder Position sein, und beim Vorliegen von zwei oder drei Substituenten können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele für die Alkalikationen in R¹² oder R¹³ sind unabhängig voneinander Kalium oder Natrium. Beispiele für

die Aminosäure, entsprechend dem genannten Aminosäurerest, sind Glycin, cc- oder ^-Alanin, Valin, Leucin, Serin.Threonin, Methionin, Phenylalanin,Tyrosin, Cystein, Asparagin, Glutamin, Histidin,Tryptophan, Aspartinsäurc Lysin, Glutaminsäure, Hydroxylysin, Arginin, Ornithin, y-Aminobuttersäure, sowie solche Aminosäuren mit einer geeigneten Schutzgruppe.

Die Salze der Verbindung (I), worin R¹ oder R² Hydroxy bedeutet, sind solche mit Alkalikationen, wie Kalium und Natrium.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Epoxybernsteinsäurederivate nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt:

C —COR

Veresterung

C — COR

Partielle

H
I

C —COR"

C-COR

C —COR

C-COX

Hydrolyse

Amidierung /

C —COR

C —COOR

R⁸H

Hydrolyse

C-COR⁸

20 25 30

C —COR

(VIT)

In diesem Reaktionsschema stehen R¹⁴ für Hydroxy oder Halogen, R¹⁵ für R³ oder R⁷, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkalikation, X für Halogen und R⁸ besitzt die oben angegebeue Bedeutung. Das Ausgangsmaterial (II), mit R¹⁴ für Halogen, kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethyiether, Benzol und/oder Cyclohexan gelöst sein. Zur erhaltenen Lösung kann R¹⁵H in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin und/oder Methylmorpholin, zugegeben werden, so daß man den Epoxybernsteinsäurediester (III) erhält. Ebenso kann zum Ausgangsmaterial (II), mit R¹⁴ für Hydroxy, im gleichen organischen Lösungsmittel wie oben beschrieben, R¹⁵H in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, zugegeben werden, so daß man den Epoxybernsteinsäurediester (III) erhält.

Der so erhaltene Epoxybernsteinsäurediester (III) kann in einem oganischen Lösungsmittel oder einem Gemisch des organischen Lösungsmittels mit Wasser gelöst werden. Beispiele für das organische Lösungsmittel sind Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Alkohol, wie Ethanol, Methanol und R¹⁵H. Zur erhaltenen Lösung kann man ein Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, im gleichen Lösungsmittel, wie oben beschrieben, oder Wasser unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur zugeben. Bei dieser Reaktion müssen äquimolare Mengen des Alkalihydroxids verwendet werden. Das erhaltene Gemisch kann 5 bis 120 Minuten gerührt werden und dann nötigenfalls mit Aceton, Dioxan, Ethyiether oder Petrolether versetzt werden, so daß man die Verbindung (IV), mit R¹⁶ für ein Alkalikation, erhält. Die Verbindung (IV), mit R¹⁶ für ein Alkalikation, kann mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester und Benzol, extrahiert werden, so daß man die Verbindung (IV) erhält, worin R¹⁶ Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindung (IV), mit R¹⁶ für Wasserstoff oder ein Alkalikation, kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethyiether, Benzol, Cyciohexan, Dimethylformamid, Methylenchlorid und dergleichen, gelöst und dann mit dem Halogenierungsmittel, wie Oxalylchlorid, unter Bildung der Verbindung (V) behandelt werden. Die so erhaltene Verbindung (Y) kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Ethyiether oder Methylenchlorid mit einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Methylmorpholin unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur unter Bildung der Verbindung (VI) gelöst werden.

In einem anderen Verfahren kann die Verbindung (IV), mit R¹⁶ für Wasserstoff, in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethyiether, Benzol, Cyclohexan, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen, gelöst und dann mit R⁸H in Gegenwart des Kondensierungsmitteis, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und/ oder in Gegenwart von Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzthiazol unter Bildung der Verbindung (VI) zur Reaktion gebracht werden.

Die so erhaltene Verbindung (VI) kann in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Benzylalko-

35 40 45 50 55

60 65

hol, Dioxan oder Ethylether, oder einem Gemisch von Wasser mit dem organischen Lösungsmittel gelöst werden. Die erhaltene Lösung kann mit einer äquimolaren Menge Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergleichen, im gleichen Lösungsmittel, wie oben beschrieben, unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht werden. Das erhaltene Gemisch kann 5 bis 120 Minuten gerührt und dann, falls nötig, mit Ethanol, Aceton, Dioxan, Ethylether oder Petrolether versetzt werden, so daß man das Alkalisalz der Verbindung (VII) erhält Gegebenenfalls können die Carbonylschutzgruppen in R⁸ der Verbindungen (VI) oder (VII) durch Zugabe eines Alkalihydroxidüberschusses entfernt werden.

Das erhaltene Alkalisalz kann durch Filtration gesammelt und durch Waschen oder Umkristallisieren gereinigt werden. Das Salz kann mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester oder Benzol extrahiert werden, so daß man die freie Säure erhält

Gegebenenfalls können die Amino- oder Carboxylschutzgruppen in R⁸ der Verbindung (VI) oder (VII) durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium/Kohle oder Palladiumschwarz entfernt werden.
Das Ausgangsmaierial (II), mit R¹⁴ für Hydroxy, kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das im Journal of Organic Chemistry, 24,54 (1959) beschrieben ist und das Ausgangsmaterial (II), mit R¹⁴ für Halogen, nach einem Verfahren gemäß der Beschreibung im Journal of Medical Chemistry, 6,233 (1963) oder nach einer Abänderung dieses Verfahrens. Ferner sind R³H, R⁷H und R⁸H weitgehend im Handel erhält'ich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen wirksam und spezifisch Thiol-proteasen wie Papain, Bromelaine und einige Arten von Kathepsin, worin einige SulfhydrylgrupDen für die Wirkung wesentlich sind. Andererseits haben die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Hemmwirkung auf die Proteloyrr von Kasein durch Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin, saure Proteasen vor. Peacilomyces varioti oder Nagarse (Warenzeichen von Nagase Industry), die Esterolyse von Jienzoylargininethylester durch Kallikrein, oder die Fibrinolyse durch Humanplasmin.

Die Papainhemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde geprüft wie folgt: Zu 0,5 ml einer

Lösung von Papain (80 &mgr;g/ml, Sigma Chem. Co, 2x kristallisiert) wurden 0,25 ml einer 40 mM Cysteinlösung in 2OmM EDTA-Na₂-LoSUHg, mit Natriumhydroxid auf pH 6,8 eingestellt, und 0,25 ml 33 mM Phosphatpuffer (pH 6,8) mit oder ohne Hemmstoff gegeben. Nach 15minütiger Inkubation bei 40° C wurde das erhaltene Gemisch zu 5 ml einer 1 %igen Milchkaseinlösung im gleichen Puffer, wie oben beschrieben, gegeben und weitere 10 Minuten bei 40⁰C inkubiert. Dann wurde das Gemisch mit 5 ml 0,44 M Trichloresäigsäure versetzt und durch ein Toyo-Fiiterpapier Nr. 4 filtriert. Die Extinktion des Filtrats wurde bei 280 nm abgelesen. Die prozentuale Hemmung wurde nach der Formel 100 &khgr; (B-A)/B, worin B die Absorption ohne Hemmstoff und A die Absorption mit Hemmstoff bedeuten, berechnet. Die Hemmstoffmenge für 50%ige Hemmung wurde als ID50 ausgedrückt und ist in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nummern der Verbindungen in der Tabelle 1 entsprechen denen in den folgenden Beispielen.

	1	1	a &Igr; Verbindung	ID50 (&ggr;)	Verbindung	56	Fähigkeit zu	28	09 036	ID50(X)	Verbindung	ID50(V)	Paraffin;	enthielt,	einmalige intrakutane (L c.)	Injektion von	C	I I
			I Nr. &igr;		Nr.	57			Tabelle 1		Nr.		Jas durch Hitze	abgetötete Mycobakterien des Humanstammes Aoyama B,	j
			I EP-I	138	EP-	58	ID30 (Y)	Verbindung	2,91	EP - 166	0,67	su 0,6%	in den mittleren Teil des distalen Schwanzes von 8 Wochen		I
			EP- 2	0,07	EP-	59		Nr.	0,32	EP - 167	0,50
	EP- 3	2,12	EP-	60	0,06	EP - 111	0,99	EP - 168	12,50			I
	EP- 4	0.09	EP-	61	02G	EP- 112	026	EP - 169	26,50		10	&rgr; Ip
	EP- 5	236	EP-	62	0,07	EP- 113	1,20	EP - 170	27,50			P
	I EP- 6	0,09	EP-	63	0,18	EP- 114	0,32	EP- 171	5.80		li
	EP- 7	225	EP-	64	0,10	EP- 115	2,55	EP- 172	6,20		P
	EP- 8	0.07	EP-	65	1.18	EP- 116	0,11	EP- 173	5,80	< &sfgr;	If
&Iacgr;	EP- 9	220	EP-	66	0,08	EP- 117	3,00	EP - 174	0,20	10	P
	EP- 10	0,06	EP-	67	54,82	EP- 118	0,40	EP - 175	1,90		fs
	EP-Il	2.50	EP-	CO UU	0,10	EP- 119	0,46	EP- 176	1,06		Ii
	EP- 12	0.07	EP-	69	69,44	EP - 120	0,10	EP- 177	1,50		I
	EP- 53	2,50	cn L-I	70	0,08	EP- 121	0,30	EP - 178	A C1J		p
	EP - 14	0,10	EP-	71	93,28	EP - 122	0,10	EP- 179		20	i
	EP- 15	1,69	EP-	72	&Lgr; &iacgr; &Lgr; U1IV	EP - 123	2,90	EP - 180	9,76		1
&igr;	EP- 16	0,08	EP-	73	0,23	EP - 124	0,12	EP- 181	6,59		I
	EP- 17	1.79	EP-	74	0,08	EP - 125	2,00	EP - 182	5,95		I
	EP- 18	0,08	EP-	75	0,40	EP - 126	0,11	EP - 183	4,46		I
	EP - 19	2,01	EP-	76	0,08	EP - 127	0,78	EP - 184	2,91	25	I
	EP -20	0,06	EP-	77	0,10	EP - 128	0,10	EP - 185	14,05		&igr;
	EP-21	2,46	EP-	78	0,07	EP - 129	11,36	EP - 186	23,15
	EP-22	0,12	EP-	79	1,65	EP - 130	0,17	EP - 187	1.40		·<
	EP-23	2,45	EP-	80	0,82	EP - 131	2,81	EP - 188	1.86
	EP - 24	0.09	EP-	81	0,77	EP - 132	0,71	EP - 189	10,58	JU	i
&Egr;	EP-25	3.03	EP-	82	0,54	EP - 133	12,20	EP - 190	17,13		&igr;*
&igr;	EP-26	0,08	EP-	83	0,75	EP - 134	2,72	EP - 191	5,51
I	EP-27	20,00	EP-	84	0,32	EP - 135	2,08	EP - 192	40,50		I
I	EP-28	0,80	EP-	85	130	EP - 136	0,82	EP - 193	20.50	1&Idigr;	l;
'J	EP- 29	3,12	EP-	86	0,34	EP - 137	0,78	EP - 194	22,60	JJ	r
&iacgr;	EP-30	0,07	EP-	87	1,55	EP - 138	0,92	EP - 195	0.43		I
J	FP &mdash; 31	3..21I	EP-	88	0,29	EP - 139	1,45	EP - 196	0.11		I
&Iacgr;	i EP - 32	0,09	EP-	89	1,56	EP - 140	0,29	EP - 197	0,98		t
&igr;	EP-33	3,20	EP-	90	0,27	EP - 141	0,15	EP - 198	0,15		&iacgr;
I	EP-34	0,07	EP-	91	1,58	EP - 142	034	EP - 199	0,14	40	I
	EP-35	0,98	EP-	92	0,32	EP &mdash; 143	0,14	EP - 200	0.88		I
	EP-36	0,07	EP-	93	1,39	EP - 144	039	EP - 201	25,51
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	EP-39	4,39	EP-	95	0,10	EP - 147	0,70	EP-204	1520	45	I
	EP-40	0,34	EP-	97	4,31	EP - 148	3,10	EP - 205	0,82		[S
	EP-41	0,27	EP-	98	0,27	EP &mdash; 149	7,20	EP - 206	0,12		I
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	EP-43	0,45	EP-	100	037	EP - 151	1730	EP - 208	13,12	en
	EP-44	0,07	EP-	101	3,20	EP &mdash; 152	43,90	EP - 209	2.45	OU	&rgr;
	EP-45	223	EP-	102	032	EP &mdash; 153	920	EP - 210	1.12		P
	EP-46	0,08	EP-	103	0,50	EP- 154	13,80	EP-211	0,61		&rgr;
	EP-47	025	EP-	104	0,10	EP - 155	71,50	EP - 212	121		I
	EP-48	0,08	EP-	105	1,51	EP &mdash; 156	3,47	EP - 213	6,75		1
	EP-49	0.85	EP-	106	0,36	EP &mdash; 157	0,27	EP &mdash; 214	0,13	55	i
	EP-50	0.09	EP-	107	1,06	EP - 158	030	EP-215	3,55		&igr;
	EP-51	030	EP-	108	036	EP - 159	3,40	EP - 216	325		X
	EP-52	0,07	EP-	109	0,40	EP &mdash; 160	0,80	EP - 217	025
	EP-53	0,45	EP-	110	0,14	EP - 161	29,07	EP &mdash; 218	1,65		t
	EP-54	0,09	EP-	Die erfindungsgemäßen Verbindungen	0,15	EP - 162	20,49	EP - 219	2,12	60	>
	EP- 55	0,28	EP-	durch ihre	0,09	EP - 163	22,50	EP - 220	9,86
				0,50	EP - 164		luch eine ausgeprägte entzündungshemmende	Wirkung, die
			024	EP - 165		r Adjuvans-induzierten Polyarthritis bei Ratten gemessen wurde. Die	Wirkung der	65
			zeigen ,			eriindürigsgemäßen Verbindungen auf die	Entwicklung von Adjuvans-induzierter Polyarthritis bei Ratten wur-		'■■
					de bestimmt wie folgt: Adjuvans-Arthritis wird erzeugt durch eine
			0,1 ml des /
		I suspendiert
\djuvans-Gemisches, (
in flüssigem

alten weiblichen Sprague Dawley-Ratten. Die in 0,5% Carboxymethylcelluloselösung suspendierten Verbindungen schützen das Tier gegen die Entwicklung einer Läsion durch Adjuvans-Arthritis durch tägliche orale Verabreichung, beginnend am Tag der Adjuvans-Injektion, die über 24 Tage fortgesetzt wird. Die Wirkung wird ausgedrückt durch die mittlere prozentuale Hemmung der Volumenzunahme der hinteren Pfote der acht Ratten pro Gruppe an den Tagen 17 und 23, an welchen die Beine sich entzünden bzw. maximale Volumina erreichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Die Nummern der Verbindungen der Tabelle 2 beziehen sich auf die in den folgenden Beispielen genannten.

Tabelle 2

10

20 25 30

Die für diese Erfindung in Betracht kommenden pharmazeutischen Zubereitungsformen umfassen pharmazeutische Mischungen, die zur oralen, parenteralen und rectalen Anwendung geeignet sind, z. B. Tabletten.

Pulverpäckchen, Depots (Cachets), Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile Injektionszubereitungen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Die verwendeten Träger können beispielsweise flüssig oder fest sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra Alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia. Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Träger oder Verdünnungsmittel können jedes bekannte resorptionsverzögernde Material

enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs. „

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als entzündungshemmende Mittel zum Schutz von Säugern |

gegen die Entwicklung von Arthritis in Dosierungen von 10 bis 700 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 20 bis |

100 mg/kg Körpergewicht, in Zubereitungen zur oralen Anwendung oder zur Injektion, wie oben beschrieben, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine äußerst geringe Toxizität. Das heißt, sie zeigen kaum eine akute orale Toxizität bei Mäusen bei einer Dosis unter 2 g/kg Körpergewicht Darüber hinaus wird keine Nebenwirkung beobachtet nach oraler Verabreichung von 1 g/kg/Tag über 30 Tage an Versuchstiere.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

50

Verbindung	Dosis (mg/kg	Hemmung in °/o	23 Tage
Nr.	Körpergewicht)	17 Tage	77,0
EP- 1	100	82,1	50,0
EP- 2	100	43,2	78,7
EP- 17	100	100,0	77,8
EP- 25	100	52,6	55,5
PP — 26	100	52.0	41,0
EP- 75	100	89,6	90,2
EP- 79	100	64,3	83,6
EP- 81	100	64,3	31,0
EP - 102	100	28,0	33,5
EP- 116	100	35,0	38,9
EP - 121	100	53,6	49,2
EP- 131	100	57,1	38,5
EP - 137	100	40,0	35,6
EP - 143	100	45,1	32,1
EP - 144	100	33,3	29,0
EP - 174	100	30,5	31,5
EP - 175	100	32,0

Beispiel 1 I

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,026 mol) Cyclohexanol und 2,1 g (0,026 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis —5° C zugetropft Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochlorid abfiltriert Die erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von &eegr;-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Dicyclohexylepoxysuccinat (EP-I) als Öl. Ausbeute 3,3 g (75%), K.=225 bis 227°C/800 Pa(6 mmHg).

Beispiel 2

(a) Zu einer Lösung von 2,5 g (0,0085 mol) Dicyclohexylepoxysuccinat in 40 ml Cyclohexanol wurde eine Lösung von 0,4 g Kaliumhydroxid in 3 ml Methanol bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2stündigem Rühren des Gemisches wurden 300 ml Ethylether zugegeben. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei etwa 5^CC

&5 stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Ether urnkristaüisiert, so daß man Cyclohexylkaliumepoxysuccinat(EP-2) als farblose Nadeln erhielt Ausbeute 1,2 g (48%), R= 187 bis 189° C.

(b) Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0034 mol) Dicyclohexylepoxysuccinat in 30 ml Dimethylformamid wurden 2 ml I &eegr; wäßrige Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0° C zugetropft Nach 10 Minuten wurde

das Gemisch filtriert. Dann wurden zur Lösung 400 ml Aceton zugegeben und das Gemisch für eine Weile stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Wasser/Aceton umkristallisiert und man erhielt Cyclohexylkaliumepoxysuccinat. (EP-2) als farblost Nadeln. Ausbeute 0,74 g (74%), F.= 188 bis 190⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,026 mol) 2-cis-Methylcyclohexanol und 2,1 g (0,026 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eins Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis —5°C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochlorid abfiltriert. Die Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von &eegr;-Hexan/Aceton (10:1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-(2'-cis-methylcyclo-hexyl)epoxysuccinat (EP-3) als öl. Ausbeute 3,3 g (77%);
IRvKBr (cm-¹): 1740 (Ester, Carbonyl), 900 (Epoxid).

NMR(CDCl₃)5:0,87(6H,d,J = 6 Hz), l.lObis2,00 (18 H, b. s.), 3,61 (2H, s), 5,00 (2H, b. s.).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten:

Di-(2'-trans-methylcyclohexyl)epoxysuccinat (EP-5), Di-(2'-trans-chlorocyclohexyl)epoxysuccinat(EP-7),
Di-(3'-cis-bromocyclohexyl)epoxysuccinat(EP-9),
Di-(2'-cis-bromo-5'-trans-chlorocyclohexyl)epoxy-succinat (EP-Il), Di(2',6'-trans-dimethylcyclohexyl)epoxysuccinat (EP-13).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,016 mol) Di-(2'-cis-methylcyclo-hexyl)epoxysuccinat in 50 ml Dimethylformamid wurden 5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0°C zugetropft Nach 10 bis 15 Minuten Rühren wurden zum Gemisch 1000 ml Aceton gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, so daß man 2'-ci3-Methylcyclohexylkaliumepoxysuccinat (EP-4) als farblose Nadeln erhielt. Ausbeute 0,6 g(15%), R= >300°C(Zers.).
IR »VCBr (cm-'): 1740 (Ester, Carbonyl), 1620 (COOK), 900 (Epoxid);
NMR(D₂O)S: 1,20 bis 2,25 (9H, m),2,26(3H, s),3,45,3,55 (2H,d. d, J = 2 Hz),4,95 (IH, m).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhalten:

2'-trans-Methylcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat(EP-6),

2'-trans-Ch!orcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat(EP-8),

3'-cis-Bromcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat (EP-10), 2'-cis-Brom-5'-trans-chlorcyclohexyl-kaliumepoxy-succinat (EP-12), 2\6'-trans-Dimethylcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat

(EP-14).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,026 mol) 4-trans-Methylcyclohexanol und 2,1 g (0,026 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren bei Kühlung auf 0 bis —5°C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über 50 ! wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10:1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-(4'-trans-methyl-cyclohexyl)-epoxysuccinat (EP-15) als Öl. Ausbeute 3,8 g (88%). IRtVBr (cm-¹): 1745 (Ester, Carbonyl), 900 (Epoxid);

NMR(CDCI3) &dgr;:0,88(6H, b. s.), 1,00 bis 2,16 (18H,m), 3,52 (2H,s), 4,69 (2H,b.s.).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhalten:

Di-(4'-cis-methylcyclohexyl)-epoxysuccinat (EP-17), &Mgr;

Di-(4'-trans-chlorcyclohexyl)-epoxysuccinat(EP-19),

Di-(3'-cis-chlor-4'-trans-bromcyclohexyl)-epoxy-succinat(EP-21), Di-(3',5'-trans-dichlorcyclohexyl)-epoxysuccinat

(EP-23).

Beispiel 6
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,016 mol) Di-(4'-trans-methyl-cyclohexyl)-epoxysucdnat in 50 ml Dimethylforma-

mid wurden 5,14 ml wäßriger 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0⁰C zugetropft. Nach 10 bis 15 Minuten Rühren wurden zu diesem Gemisch 1000 ml Aceton gegeben. Die gebildeten Kristalle wurden filtriert und aus Aceton/Wasser umkristallisien, so daß man 4'-trans-Methylcyclohexyl-kalium-epoxysuccinat (EP-16) als farblose Kristalle erhielt.
AusbeuteO,7 g(17%),F. >300°C(Zers.).

IRvKBr (cm-«): 1745 (Ester, Carbonyl), 1618 (COOK), 902 (Epoxid);
NMR (D₂O) &dgr;: 1,0 bis 2,3 (9H, m), 2,25 (3H, s), 3,40,3,51
(2H,d.d.,J = 2Hz),4,76(lH,m).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhalten:

4'-cis-Methylcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat(EP-18),
4'-trans-Chlorcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat(EP-20),
3'-cis-Chlor-4'-trans-bromcyclohexyl-kaliumepoxy-succinat(EP-22),
3',5'-_vrans-DichIorcyclohexyl-kaliumepoxysuccinat (EP-24).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 3.0 g (0.026 mol) Cyclopentanol und 2.1 g (0.026 mol) Pyridin in 50 ml Ethyliither wurde

eine Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml *EthyIether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis

-5⁰C ? !getropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde ausgefallenes Pyridinhydrochlorid

abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von n-Hexan/Aceton

SO : 1) als Lösungsmittel auf Kieselsäuregel chromatografiert und ergab Dicyclopentylepoxysuccinat (EP-25) als 1.
Ausbeute3,6 g(77°/o):Kp = 221 bis223°C/800 Pa(6 mm Hg).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einer ähnlichen Methode wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt:
Dicyclopropylepoxysuccinat(EP-27).

Beispiel 8

(a) Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 2(a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Dicyclopentylepoxysuccinat (2,5 g) und Cyclopentanol (40 ml) anstelle von Dicyc'ohexylepoxysuccinat und Cyclohexanol

Cyclopentylkaliumepoxysuccinat (EP-26) als Kristalle. Ausbeute 1,2 g (18%); F. = 157 bis 160⁰C (aus Wasser/ A.ceton).

(b) Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 2 (b) beschrieben, erhielt man unter Verwendung von Dicyclopentylepoxysuccinat (1,0 g) anstelle von Dicyclohexylepoxysuccinat Cyclopentylkaliumepoxysuccinat (EP-26) als Kristalle. Ausbeute 0,68 g (68%); F. = 157 bis 160° C (aus Wasser/Aceton).

Die folgende Verbindung erhielt man aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 8(b) beschrieben:
Cyclopropylkaliumepoxysuccinat(EP-28).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,026 mol) 3-cis-Chlorcyclopentanol und 2,1 g (0,026 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis —5° C zugetropft. Dann ging man ähnlich vor, wie in Beispiel 7 beschrieben, und erhielt Di-3'-cis-chlorcyclopentylepoxysuccinat (EP-29) als Öl. Ausbeute 3,5 g(85%); F.= >300°C (Zers.).
so IRvKBr (cm-¹): 1745 (Ester, Carbonyl), 901 (Epoxid).
NMR (CDCl₃) <5:0,90 bis 2,50 (14H, m), 3,60 (2H, s), 4,86
(2H,b.s.).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt:

Di-3'-trans-methylcyclopentylepoxysuccinat(EP-31),
Di-2'-trans-bromcyclopentylepoxysuccinat(EP-33).

Beispiel 10

Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie in Beispiel 6(b) beschrieben, erhielt man unter Verwendung von Di-3'-cis-chlorcyclo-pentylepoxysuccinat (1,0 g) anstelle von Dicyclopentylepoxysuccinat Kristalle von 3'-cis-Chlorcyclopentyl-kaliumepoxysuccinat (EP-30). Ausbeute 0,52 (52%), F. = 164 bis 170° C (Zers.).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 10 beschrieben:

3'-trans-Methylcyclopentylepoxysuccinat(EP-32),
2'-trans-Bromcyclopentyl-kaliumepoxysuccinat(EP-34).

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 3,0 (0,023 mol) Cyclooctanol und 1,8 g (0,023 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 235 g (0,014 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5° C zugetropft Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert Die erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel mit &eegr;-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittelgemisch chromatografiert und ergab Dicyclooctylepoxysuccinat (EP-35) als Öl. Ausbeute 3,4 g (88%).

IRi¹KBr(Cm-¹): 1740 (Ester, Carbonyl), 898 (Epoxid). io g

NMR (CDCl₃) 5: UO bis 2,05 (28H, m), 3,55 (2H, s), 5,00 (2H, b. s.). |

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,016 mol) Dicyclooctylepoxysuccinat in 50 ml Dimethformamid wurden 5,14 ml einer wäßrigen 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0⁰C zugetropft Nach 10 bis 15 Minuten Rühren wurden dem Gemisch 1000 ml Aceton zugesetzt Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergaben Cyclooctylkaliumepoxysuccinat (EP-36) als farblose Kristalle. Ausbeute 0,5 g (14%); R= >300°C(Zers.).

IRiVBr (cm-'): 1740 (Ester, Carbonyl), 1610(COOK), 900 (Epoxid).

NMR (D₂O) <5: UO bis 2,05 (14H, m), 3,49,3,51 (2H, d. d,
J=2Hz),4,79(lH,m).

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,02 mol) 2-Adamantanol und 1,6 g (0,02 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,0 g (0,012 mol) Epoxysuccinylchlorid \n 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis -T⁰C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert Die erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von &eegr;-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittelgemisch chromatografiert und ergab Di-2-adamantylepoxysuccinat (EP-37) als farblose Kristalle. Ausbeute 3,1 g (79%); R= 152 bis 154°C(aus &eegr;-Hexan/Aceton).

³⁵ a einer Losung von i,u g (u.uiö moi) ui-z-aaamantyiepoxysuccinat in Sü ml Uimethylformamid wurden f.

Beispiel 14

( aamantyiep

5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0°C zugetropft Bei ähnlicher Be- S

handlung des Gemisches, wie in Beispiel 12 beschrieben, erhielt man 2-Adamantylkaliumepoxysuccinat (EP-38) |

in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,5 g (14%); R= >300°C(Zers.).

IRtVBr (cm-¹): 1740 (Ester, Carbonyl), 1618 (COOK), 900 (Epoxid).

NMR (D₂O) «5: 1,0 bis 2,5 (14H, m),3,49,4,51 (2H, d. d&ldquor;
] = 2Hz),5,00(lH,m).

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,8 g (0,011 mol) Cyclopropylmethanol und 0,87 g (0,011 mol) Pyridin in 30 ml Ethylether wurde eine Lösung von 1,0 g (0,0006 mol) Epoxysuccinylchlorid in 3 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft Nach 30- bis 50minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10:1) als Lösungsmittelgemisch chromatografiert und ergab Dicyclopropylmethyl-epoxysuccinat(EP-39) als öl. Ausbeute 1,1 g(83%).
Ma-e:m/e 240 (M⁺).

IRiVBr(Cm-¹): 1750 (Ester, Carbonyl), 901 (Epoxid).

NMR(CDCl₃)&dgr;:0,20bis l,50(lOH,m),4,64(2H,s),4,99 (4H.d.J=7,2Hz).

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 0,63 g (0,003 mol) Dicyeloprepylmethylepoxysueeinat in 10 ml Dimethylformamid wurde &ohgr; 1 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf O⁰C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren wurden dem Gemisch 500 ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert und ergaben Cyclopropylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-40) als farblose Kristalle. Ausbeute 0,15 g (26%); R= >300° C (Zers.).

IRiVBr(cm-'): 1745 (Ester, Carbonyl), 1610(COOK),900(Epoxid).

NMR (D₂O) &dgr;: 0,20 bis 1,40 (5H, m), 3,45,3,58 (2H, d. d.,
J =2 Hz).4.00(2H,d.,J = 6 Hz).

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,026 mol) Cyclohexylmethanol und 2,1 g (0,026 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2^2 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung

auf 0 bis &mdash;5° C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abffltrierl Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografie«: und ergab Dicyclohexylmethylepoxysuccinat (EP-41) als Öl. Ausbeute 3,6 g (84%); S.=238 bis 240° C/6 mm Hg.

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 17 beschrieben, erhalten:

Dicyclopentylmethyl-epoxysuccinat(EP-43),
Di-i-cyclopentylethyl-epoxysuccinat(EP-45),
Di-1-adamantyimethyl-epoxysuccinat (EP-47),

Di-2-(l-adamantyl)-ethyI-epoxysuccinat(EP-49),
' Dibicyclo-[2Ä2]-octyl-epoxysuccinat (EP-51),

&igr; Dibornylepoxysuccinat (EP-53),

Dinorbornylepoxysuccinat (EP-55),
Dinorborn-5-en-2-yl-epoxysuccinat (EP-57).

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,015 mol) Dicyclohexylmethyl-epoxysuccinat in 50 ml Dimethylformamid wurden 5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0⁰C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren wurden diesem Gemisch 1000 ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert und ergaben Cyclohexylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-42) in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,8 g(19%); R= >300⁰C(Zers.).

IRvfcBr (cm-¹): 1740 (Ester, Carbonyl), 1620 (COOK), 900 (Epoxid).
NMR (D₂O) &dgr;: 1,0 bis 2,3 (1OH, m), 3,94,3,51 (2H, d. d,
J=2 Hz), 4,85 (IH, m).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 18 beschrieben, erhalten:

Cyclopentylmethyl-epoxysuccinat(EP-44),
1 -Cyclopentylethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-46),
1 -Adamantylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-48),
2-(l -Adamantyrjethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-50),
Bicyclo-[2,2,2]-octylkaliumepoxysuccinat (EP-52),

Bornyl-kaliumepoxysuccinat(EP-54),
Norbornyl-ka!iumepoxysuccinat(EP-56),
Norborn-5-en-2-yl-kaliumepoxysuccinat(EP-58).

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,026 mol) 2-Cyclopentylethanol und 2,1 g (0,026 mol) Pyridin in 53 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-2-cyclopeiitylethylepoxysuccinat (EP-59) als Öl. Ausbeute 3,2 g (74%).

IRvKBr(Cm-'): 1750 (Ester, Carbonyl), 900 (Epoxid).
NMR(CDCl₃) <5: 0,80 bis 2,10(22H, m),3,62 (2H, s),4,18
(4H,t,J = 6,7Hz).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach ähnlicher Methode, wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt:

Di-2-cyclohexylmethyi-epoxysuccinat(EP-61).

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,015 mol) Di-2-cyclopentylethyl-epoxysuccinat in 50 ml Dimethylformamid wurden 5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf O⁰C zugetropft. Nach 10 bis 15 Minuten Rühren wurden diesem Gemisch 1000ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert und ergaben 2-Cyclopentylethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-60) in farblo-

10

sen Kristallen. Ausbeule 1,1 g(27°/o);F.= >300°C(Zers.).
IRvVcBr (cm-¹): 1740 (Ester, Carbonyl), 1610 (COOK), 900(Epoxid).
NMR (D₂O) &dgr;: 0,90 bis 2,10 (i 1H, m), 3,44,3,56 (2H, d. d,
J=2 Hz), 4,18 (2H, t, J =6,7 Hz).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 20 beschrieben, hergestellt:

2-Cyclohexylethyl-kaiiumepoxysuccinat(EP-62).

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,023 mol) 3-Cyclopentylpropanol und 1,82 g (0,023 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,0 g (0,012 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5° C zugetropft Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-3-cyclopentylpropyl-epoxysuccinat (EP-63) als ÖL Ausbeute 3,8 g (83%).

IRiVBr (cm-¹): 1750 (Ester, Carbonyl), 900 (Epoxid). NMR(CDCl₃) «5:0,88 bis 2,00 (26H, m), 3,12 (2H, s), 4,16 (4H,t,J=6,7Hz>

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 21 beschrieben, gewonnen:

Di-3-cyclohexylpropyl-epoxysuccinat(EP-65),

Di-4-cycIohexylbutyl-epoxysuccinat (EP-67).

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 mol) Di-3-cyclopentylpropyl-epoxysuccuiat in 50 ml Dimethylformamid wurden 5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0⁰C zugetropft Nach 10- bis lSminütigem Rühren wur-ien div'^em Gemisch 1000 ml Aceton zugesetzt Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/V'asser umkristallisiert, so daß man 3-Cyclopentylpropyl-kaliumepoxysuccinat (EP-64) in farblosen Kristallen erhielt A. -,beute 0,5 g (13%); R= >300°C(Zers.)· IRi¹KBr (cm-¹): 1730 (Ester, Carbonyl), 1610 (COOK), 900 (Epoxid).

NMR (D₂O) ö: Ö,8ö bis 2,10 (&Iacgr;3&EEgr;, m), 3,44,3,56 (2H, d. d_
J = 2 Hz),4,15(2H,t,J = 6,7 Hz).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einer ähnlichen Methode, wie in Beispiel 22 beschrieben, hergestellt:

3-Cyclohexylpropyl-kaiiumepoxysuccinat(EP-66),
4-CycIohexylbutyl-kaliumepoxysuccinat(EP-68).

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,027 mol) 3-Cyclohexenylmethanol und 2,1 g (0,027 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,52 g (0,015 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über svasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von &eegr;-Hexan/Aceton (10:1) als Losungsmittel chromatografiert und ergab Di-3-cyclohexenylmethyl-epoxysuccinat (EP-69) als Öl. Ausbeute 3,5 g (81 %). I RiVBr (cm-¹): 1750 (Ester, Carbonyl), 900 (Epoxid).

NMR(CDCl₃)S: 1,10 bis 2,50 (14H,m), 3,64 (2H,s),4,07 (4H,d.]=7,2 Hz),5,64(4H,s).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einer ähnlichen Methode, wie in Beispiel 23 beschrieben, hergestellt:

Di-2-cyclopentenylmethyl-epoxysuccinat (EP-71), Di-4-cyclooctenylmethyl-epoxysuccinat(EP-73).

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,016 mol) Di-3-cyclohexenyl-methyl-epoxysuccinat in 50 ml Dimethylformamid wurden 5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0°C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren des Gemisches wurden diesem 1000 ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden

abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert und man erhielt 3-Cyclohexenylmethyl-kaHum-epoxysuccinat (EP-70) in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,7 g (i 7%); F. = > 300° C (Zers.).
IRvKBr (cm-¹): 1740 (Ester, Carbonyl), 1610 (COOK), 900 (Epoxid).
NMR (D₂O) &dgr;: 1,00 bis 2,30 (7H, m), 3,45,3,58 (2H, d. d,
J =2 Hz), 4,07 (2H, d, J=6 Hz), 5,66 (2H, s).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 24 beschrieben, hergestellt:

2-CyclopentenyImethyl-kaliumepoxysuccinat(EP-72),
&iacgr;&ogr; 4-Cyclooctenylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-74).

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,029 mol) Tetrahydrofurfurylalkohol (Tetrahydro-2-furanmethanol) und 2Jg (0,029 mol) Pyridin in 50 mi Ethylether wurde eine Lösung von 2,6 g (0,016 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5° C zugetropft Nach 30- bis 30minütigem Rühren wurde das ausgefallene Pyridmhydrochloridsalz abfiltriert Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäure unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chrom? &bull;-j.grafiert und ergab Di-tetrahydro-2-iurann!ethy!-epoxysuccinat (EP-75) als Öl. Ausbeute 3,2 g (73%); F.=221 bis 224°C/800Pa (6 mm Hg).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt:

Di-2-furanmethyl-epoxysuccinat(EP-77).

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,016 mol) Di-tetrahydro-2-furan-methyl-epoxysuccinat in 50 ml Dimethylformamid wurden 5,14 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0° C zugetropft. Nach 10-bis 15minüiigem Rühren wurden diesem Gemisch 1000 ml Aceton zugesetzt Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert und ergaben Tetrahydro^-furanmethyl-kaliumepoxy-succi-

35 nat (EP-76) in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,6 g (16%); F. = > 300° C (Zers.).

iRi^B-Zctn-i); 1740 (Ester, Carbonyl), 1610(COOKl 901 (Epoxid).

NMR(D₂O) &dgr;: 1,00 bis 2,3 (6H, m), 3,42,3,51 (2H, d. d,

J=2 Hz), 4,20 (2H, t, J=6 Hz).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in

40 Beispiel 26 beschrieben, hergestellt:

« 2-Furanmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-78).

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,029 mol) 2-Thienylalkohol (2-Thiophenylmethanol) und 2,3 g (0,029 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,6 g (0,016 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft. Dann erhielt man bei ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 25 beschrieben, Di-2-thienylepoxysuccinat (EP-79) als öl. Ausbeute 3,3 g (82%); F. = > 300° C (Zers.).
Masse: m/e 324 (M⁺).

IRvKBr (cm- ■): 1750 (Ester, Carbonyl), 900 (Epoxid).
NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,75 (2H, s), 5,41 (4H, s), 6,95 bis 7,85
(6H, m).

Beispiel 28

Bei ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 26 beschrieben, erhielt man unter Verwendung von Di-2-thienylepox-

ysuccinat (1,9 g) anstelle von Di-tetrahydro-2-furanmethyl-epoxy-succinat aus Wasser/Aceton farblose Kristalle von 2'-Thienylkaliumepoxysuccinat (EP-80). Ausbeute 0,90 g (47,6);

F.= > 300° C (Zers.).

IRi-KHr (cm-'): 1745 (Ester, Carbonyl), 1620 (COOK), 902

(Epoxid).'

NMR (D₂O) «5:3,44,3,56 (2H, d. d., J = 2 Hz), 5,40(2H, s),
6,96 bis 7,35 (2M, m), 7,35 bis 7,60 (1H, m).

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,025 mol) von 1-Naphthylmethanol und 2,0 g (0,025 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,35 g (0,014 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft. Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 23 beschrieben, erhielt man Di-r-naphthylmethylepoxysuccinat (EP-81) in farblosen Nadeln. Ausbeute 3,4 g (86%); R= 105 bis 107⁰C (aus n-Hexan/Aceton).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 29 beschrieben, hergestellt:

Di-2'-chlor-l '-naphthylmethyl-epoxysuccinat (EP-83),
Di-5'-brom-1 '-naphthylmethyl-epoxysuccinat (EP-85),
Di-4',5'-dimethyl-l '-naphthylmethyl-epoxysuccinat (EP-87).

Beispiel 30

Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 18 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Di-l'-naphthylmethylepoxysuccinat (1,9 g) für Dicyclohexylmethyl-epoxysuccinat aus Wasser/Aceton l'-Naphthylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-82) in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,92 g(45%); R= 185 bis 188°C.

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 30 beschrieben:

2'-Chlor-1 '-naphthylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-84),

5'-Brom-l '-naphthylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-86), 4',5'-Dimethyl-r-naphthylmethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-88)

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,025 mol) p-Methylbenzylalkohol und 2,0 g (0,025 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,2 g (0,013 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-p-methylbenzylepoxysuccinat (EP-89) in farblosen Kristallen. Ausbeute 3,5 g (84%); R= i 7¹C (aus &eegr;-Hexan/Aceton).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 31 beschrieben:

Di-o-methylbenzylepoxysuccinat (EP-91),
iiiiEP)

yypyi)
Di-2'-brom-3'-methylbenzylepoxysuccinat(EP-97),
Di-S'-trifluormethylbenzylepoxysuccinat (EP-99).

Beispiel 32

Zu einer Lösung von 1,9 g (0,0056 mol) Di-p-methylbenzyl-epoxysuccinat in 19 ml Dimethylformamid wurden 2.0 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0⁰C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren des Gemisches wurden diesem 200 ml Aceton zugesetzt Die ausgebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergaben p-Methylbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-90) in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,80 g(46%); R= 177 bis 181°C(Zers.).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 32 beschrieben:

o-Methylbenzyl-kaIiumepoxysuccinat(EP-92),

3'J'-Dimethylbenzyl-kaIiumepoxysuccinat(EP-94),

2'.4',6'-Trimethylbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-96), 2'-Brom-3'-methylbenzyl-kaliumepoxysuccinat(EP-98),

S'-Trifluormethylbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-100).

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,022 mol) p-Methoxybenzylalkohol und 1,74 g (0,022 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 1,85 g (0,011 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und

Kühlung auf 0 bis -5⁰C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über |

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kiesel- "~

säurege! umer Verwendung von n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-pmethoxybenzylepoxysuccinat (EP-101) in farblosen Nadeln. Ausbeute 3,1 g (78%); F. = 82 bis 84°C (aus &eegr;-He- I

xan/Aceton).

Die Folgende Verbindung erhielt man aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie \r Beispiel 33 beschrieben:

&iacgr;&ogr; Di-methylen-S'^'-dioxybenzylepoxysuccinat (EP-103).

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 1,9 g (0,0051 mol) Di-p-methoxybenzyl-epoxysuccinat in 19 ml Dimethylformamid wurden 2,0 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0°C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren wurde diesem Gemisch 200 ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergaben p-Methoxybenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-102) in fsrbloscr. Nadeln. Ausbeute 0,95 g(47%); F.= 189 bis 193°C(Zers.).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 34 beschrieben, hergestellt:

Methylen-3',4'-dioxybenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-104).

Beispiel 35

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,013 mol) o-Iodbenzylalkohol und 1,0 g (0,013 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 1,2 g (0,007 mo!) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf

0 bis &mdash;5°C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydroohloridsalz abfiltriert. Die erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Verwendung von &eegr;-Hexan/Aceton (10:1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-o-iodbenzylepoxysuccinat (EP-105) in farblosen Nadeln. Ausbeute 3,0 g (83%); F.= 111 bis 112°C.

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 35 beschrieben, hergestellt:

Di-o-chlorbenzylepoxysuccinatiEP-lO?), Di-m-chlorbenzylepoxysuccinat (EP-109), 40 Di-p-iodbenzylepoxysuccinat (EP-111),

Di-p-brombenzylepoxysuccinat (EP-113), Di-p-chlorbenzylepoxysuccinat (EP-115), Di-2',4'-dichlorbenzylepoxysuccinat (EP-117), Di-2'-brom-4'-iodbenzylepoxysuccinat (EP-119).

Beispiel 36 |

Zu einer Lösung von 4,5 g (0,008 mol) Di-o-iodbenzylepoxy-succinat in 35 ml Dimethylformamid wurden 2,7 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0° C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren wurden diesem Gemisch 500 ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergaben o-Iodbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-106) als farblosen, amorphen Feststoff. Ausbeute 0,9 g (29%).

IR^CBr (cm-¹): 1718 (Ester, Carbonyl), 1610 (COOK), 900 (Epoxid).
NMR(D₂O)S:3,48,3,62(2H,d.cL, J=2 Hz),5,14(2H_>s),
6,87 bis 7,52 (4H,m).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 36 beschrieben:

60 o-Chlorbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-108),

m-Chlorbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-110), p-Iodbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-112), p-Brombenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-114), p-Chlorbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-116),

65 2',4'-Dichlorbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-118),

2'-Brom-4'-iodbenzyl-kaliumepoxysuccmat(EP-120).

Beispiel 37

&Igr; Zu einer Lösung von 3,0 g (0,024 mol) m-Fluorbenzylalkohol und 1,9 g (0,024 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether

; f wurde eine Lösung von 2,0 g (0,012 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf

0 bis -5⁰C zugetropft. Nach 30- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriirt. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der verbleibende Rückstand wurde auf Kieselsäuregel mit &eegr;-Hexan/Aceton (.10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-m-fluorbenzylepoxysuccinat (EP-121) als öl.. Ausbeute 2,1 g(75%).

IRVKBr(Cm-'): 1720 (Ester, Carbonyl), 899 (Epoxid).

NMR(CDCl₃) «5:3,52 (2H,s), 5,10 (4H, s), 6,87 bis 7,52
(8H, m).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 37 beschrieben:

Di-o-fluorbenzylepoxysuccinat(EP-123),
Di-S'-chloM'-brombenzylepoxysuccinat (EP-125),
Di^'.S'-dichlorbenzylepoxysuccinat (EP-127).

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,0144 mol) Di-m-fluorbenzyl-epoxysuccinat in 35 ml Dimethylformamid wurden 4,8 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0°C zugetropft. Nach 10- bis 15minütigem Rühren wurden diesem Gemisch 500 ml Aceton zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Wasser/Aceton umkristallisiert und ergaben m-Fluorbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-122) als farblosen, amorphen Feststoff. Ausbeute 1,1 g(25%).
1RWer (cm-'): 1740 (Ester, Carbonyl), 1610 (COOK), 900 (Epoxid).
NMR(D₂O)5:3,48,3.62(2H,d. d_ J = 2 Hz),5,14(2H,s),6,85bis7,52(4H,m).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 38 beschrieben:

o-Fluorbenzyl-kaliumepoxysuccinat(EP-124),

S'-ChloM'-brombenzyl-kaliumepoxysuccinatiEP-^ö),

2',5'-Dichlorbenzyl-kaliumepoxysuccinat (EP-128).

Beispiel 39

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,025 mol) 2-Phenylethanol und 2,0 g (0,025 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,35 g (0,014 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung ai;f 0 bis &mdash;5° C zugetropft. Nach 3&uacgr;- bis 60minütigem Rühren des Gemisches wurde das ausgefallene Pyridinhydrochloridsalz abfiltriert. Die so erhaltene Ethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der verbleibende Rückstand wurde auf Kieselsäuregel mit n-Hexan/Aceton (10 :1) als Lösungsmittel chromatografiert und ergab Di-2'-phenylethylepoxysuccinat (EP-129) als Öl. Ausbeute 3,2 g (79%).

I Ri¹KBr (cm- ·): 1750 (Ester, Carbonyl), 901 (Epoxid).
NMR (CDCl₃) 5:2,93 (4H, t, J = 6,7 Hz), 3,50 (2H, s), 4,36
(4H.t. J = 6,7 Hz), 7,17(10H,s).

Die folgende Verbindung erhielt man aus den entsprechend Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 39 beschrieben:

Di-3'-phenylpropylepoxysuccinat(EP-131).

Beispiel 40

Zu einer Lösung von 33 g (0,01 mol) Di-2'-phenylethylepoxy-succinat in 30 ml Dimethylformamid wurden 33 ml wäßrige 3 &eegr; Kaliumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlung auf 0°C zugetropft Nach 10- bis 15minütigem Rühren wurden diesem Gemisch 1000 ml Aceton zugesetzt Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert und ergaben 2'-Phenylethyl-kaliumepoxysuccinat (EP-130) in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,85 g(38°/o),F.= >300°C(Zers.).
IRifcBr (cm-¹): 1745 (Ester, Carbonyl), 1610 (COOK), 900 (Epoxid).
NMR (D₂O) &dgr;:0,70 bis 2,00 (13H, m),3,41,3,53 (2H, d. d, J =2 Hz),4,20 (2H, t, J=6 Hz).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 40 beschrieben, erhalten:

3'-Phenylpropyl-kaliumepoxysuccinat(EP-132).

Beispiel 41

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,025 mol) 3-Phenyl-2-propen-l-ol (Cinnamylalkohol) und 2,0 g (0,025 mol) Pyridin in 50 ml Ethylether wurde eine Lösung von 2,35 g (0,014 mol) Epoxysuccinylchlorid in 5 ml Ethylether unter Rühren und Kühlung auf 0 bis &mdash;5°C zugetropft. Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 39 beschrieben, erhielt man Di-3'-phenyl-2'-propenyl-epoxysuccinat (EP-133) in farblosen Nadeln. Ausbeute 3,1 g (78%): F. = 165° C (aus &eegr;-Hexan/Aceton).

Beispiel 42

Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 40 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Di-3'-phenyl-2'-propenylepoxysuccinat (1,9 g) anstelle von Di-2'-ph'2nylethylepoxysuccinat 3'-Phenyl-2'-propenyl-kaliumepoxysuccinat (EP-134) aus Wasser/Aceton in farblosen Kristallen. Ausbeute 0,98 g (48%); F.= 153 bis 155°C

Beispiel 43

Zu einer Lösung von 2,4 g Dirücthylepoxysuecinat in 45 rnl methanol wurde eine Lösung von 0,84 g Käiiüninydroxid in 8,4 ml Methanol unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und i. Vak. konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde 5mal mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Ethylessigesterschichten wurden vereinigt und zur Trockne konzentriert. Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform/Hexan ergr.b 1,31 g Methylhydrogenepoxysuccinat (EP-135) als weiße Plättchen. Ausbeute 48%; F. = 85 bis 86°C.
IR VKBr (cm-·): 1760(Ester), 1715(COOH),900(Epoxid).
NMR (CDCl₃) S: 3,77 (2H₁ s), 3,88 (3H, s), 9,95 (IH, s).

Die folgende Verbindung wurde aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 43 beschrieben, erhalten:

Phenylhydrogenepoxysuccinat (EP-136).

Beispiel 44

Zu einer Lösung von 9 g Diethylepoxysuccinat in 30 ml Ethanol wurden 2,7 g Kaliumhydroxid in 72 ml Ethanol unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und der abgeschiedene Feststoff durch Filtration gesammelt und mit einer geringen Menge Ethanol gewaschen. Umkristallisieren aus wäßrigem Ethanol ergab 6,8 g Ethylkaliumepoxysuccinat (EP-137) als weiße Prismen. Ausbeute 72,5%.
IRvKBr (cm-'): 1735 (Ester), 1620 (COOK), 905 (Epoxid).

NMR(D₂O)<5:l,3(3H,t,J = 7Hz),3,59(2H,d.d.,J=2Hz),
4,29(2H,q,J = 7Hz).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 44 beschrieben:

n- Propylkaliumepoxysuccinat (EP-138),

i-Propylkaliumepoxysuccinat(EP-139),

Allylkaliumepoxysuccinat (EP-140),

Propargylkaliumepoxysuccinat (EP-141),

n-Butylkaliumepoxysuccinat(EP-142),
Benzylkaliumepoxysuccinat (EP-143).

Beispiel 45

Zu einer Lösung von 8,16 g Di-n-amylepoxysuccinat in 3 ml &eegr;-Amylalkohol wurde eine Lösung von 1,68 g Kaliumhydroxid in 12 ml Amylalkohol unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt und in Petrolether gegeben. Nach Kühlung auf &mdash; 10^cC wurden die so erhaltenen Kristalle gesammelt und mit Petrolether gewaschen und ergaben 2,6 g n-Amylkaliumepoxysuccinat (EP-144). Ausbeute 36%.
IRvkBr (cm-¹): 1740 (Ester), 1620 (COOK), 900 (Epoxid).

NMR(D₂O)5:0,85(3H,t,J=6Hz),l,00bis2,00(6H,m),3^3(2H,d.d,J=2Hz),4,19(2H,t,J=6Hz).

Die folgende Verbindung erhielt man aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 45 beschrieben:

n-DodecylkaüumepoxysuccinatiEP-MS).

Beispiel 46 ,1

Zu einer Lösung von 158g Ethylkaliumepoxysuccinat (d.h. Ethylkaliumoxiran-23-dicarboxylat) in 50ml Ethylether wurde eine Lösung von 1,4 g Oxalylchlorid in 30 ml Ethylether unter Rühren und Eiskühlung über 30 Minuten zugetropfL Nach zusätzlichem 2stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab Epoxybernsteinsäuremonoethylesterchlorid als ÖL Dann wurde das Säurechlorid in 30 ml Ethylether gelöst und die so erhaltene Lösung einer Lösung von 1,6 g L-Leucinethylester und 1,1 g Triethylamin in 50 ml Ethylether unter Rühren und Eiskühlung über 30 Minuten zugetropft. Nach zusätzlichem 3stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab ein Öl. Dieses Öl wurde durch Chromatografie auf einer Kieselsäuregelsäule mit Chloroform/Aceton (100 :5) als Lösungsmittel weiter gereinigt und ergab N-(3-Ethoxy-carbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucinethylester (EP-146) als farbloses ÖL Ausbeute 1,9 g (63%). Masse: m/e 301 (M⁺).

IRvF,io(cm-¹):3370(Amin), 1748(Ester), 1680,1545(Amid), 895(Epoxid\

NMR(CDCI3) &dgr;: 0,95 (6H, d, ] = 5 Hz), 1,26 (3H, t, J =7 Hz),
1.29 (3H. t, ]=7 Hz), 1,64(3H,m),3,42(0,5H,d,] =2 Hz),
3,51(0^H.d,J=2Hz),3,67(lH,cLJ=2Hz),43(4H_>q,
J=2Hz).4,6(lH,m),635(lH,b.). 20 f

Beispiel 47

Bei der Umsetzung von 0,65 g Epoxybernsteinsäuremonoallylesterchlorid, das aus 1,0 g Allylkaliumepoxysuc- |

cinat (d. h. AIlylkaliumoxiran-23-dicarboxylat) durch Behandlung mit Oxalylchlorid in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 46 beschrieben, hergestellt war, mit L-Tyrosinbenzylester in Methylenchlorid, ähnlich wie in Beispiel 46 beschrieben, erhielt rnan N-(3-Allyloxycarbonyl-oxiran-2-carbonyl)-L-tyrosinbenzy!ester (EP-147) als farbloses öi. Ausbeute 1.0 g (68%).
Masse: m/e 425 (M⁺).

IRi-TOm (cm-^I):3480(Amin, Hydroxyl), 1755 (Ester), 1685, 1525 (Amid), 1625 (C = C), 895 (Epoxid).
NMR(CDCI3) Ö:2,98(2H,d, ] =6 Hz),3,19(0,5 H,d, J = 2 Hz),
3,43(0,5H,d, J = 2 Hz),3,58(0,5H,d,J=2 Hz),
3.61 (0.5H, d, J = 2 Hz), 4,5 bis 6,2 (6H, m), 5,08 (2H, d,
J = 3 H z), 6,25 bis 7,0 (4H, m), 7,25 (5H, s).

Beispiel 48

Bei der Umsetzung von Epoxybernsteinsäuremono-m-methylbenzylesterchlorid, das aus m-Methylbenzyl-kaliumepoxysuccinat (d. h. m-Methylbenzylkaliumoxiran-2,3-dicarboxylat) in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 46 beschrieben, hergestellt war, mit L-Tyrosinbenzylester in Methylenchlorid, ähnlich wie in Beispiel 47 beschrieben, erhielt man N-(3-m-Methylbenzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-tyrosinbenzylester (EP-148) als farbloses Öl. Ausbeute 61 %.
Masse: m/e 489 (M ⁺ ).

IRi-F.im (cm-'):3480(Amin, Hydroxyl), 1750(Ester), 1685, 1540 (Amid), 897 (Epoxid).

N M R (CDCI3) <5:2,30 (3H, s). 3,02 (2H, d, J = 6 Hz), 3,21
(0,5H,d,] = 2 Hz).3,47(0,5H,d,J = 2 Hz), 3,60(0,5H₁
d.J=2 Hz),3.64(0,5H,d. J =2 Hz),4,75(1 H,m),5,12
(4H. s). 6,35 (IH, b), 6.25 bis 7,20 (8H, m), 730 (5H, s).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 48 beschrieben:

N-(3-Piperonyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-methioninmethylester(EP-149), N-(3-Ethoxycarbony!oxiran-2-carbonyl)-L-phenyl-alaninethylester(EP-150), N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-t-tryptophan-ethylester(EP-151), N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-prolinbenzyl-ester(EP-152), N-p-Propoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-glycinbenzyl-esteriEP-lSS), N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-glycinbenzyl-ester(EP-154),

N-p-Ethoxycärbönyiöxiran^-carbönyO-L-methionin-methylesteriEP-lSS), so

N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-glutaminsäure-dibenzyIester(EP-156), N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-/?-alaninbenzyI-ester(EP-157),

N-p-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonyO-L-valinbenzyl-esteriEP-lse), N-(3-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-phenyl-alaninethylester(EP-159), N -(S-o-Chlorbenzyloxycarbonyloxiran^-carbonylJ-L-phenylalaninethylester (EP-160), N-(3-Anisyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-prolin-benzylester(EP-161), N-(3-p-Brombenzy!oxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-valinbenzy!ester(EP-162), N"-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N^i:-carbobenz-oxy-L-lysinbenzylester(EP-163),

N^or-(3-Allyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N^carbobenz-oxy-L-lysinbenzylester(EP-164),
N^£t-(3-Propargyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-Nⁱ-carbo-benzoxy-L-lysinbenzylester(EP-165),
N^-Methoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-L-leucinetliyl-esteriEP-iee),
N-ß-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-L-leucinamid

(EP-167),

N-ß-Ethoxycarbonyloxiran^-rarbonyy-L-glutaininbenzyl-ester (EP-168),

N^-(S-EUiOXy carbonyloxiran-2-carbonyl)-N^t-p-methoxy-benzyloxycarbonyI-L-lysinbenzylester(EP-169),

N^-p-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonyy-N^tert-butoxycarbonyl-L-lysinbenzylesterfEP-nO),

N^a-(3-BenzyIoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N^c-formyl-L-Iysinbenzylester(EP-171).

N^-p-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-N^acetyl-L-ornithinbenzylester (EP-172).

N^-p-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-N^-benzoyl-L-ornithinbenzylesteriEP-^S).

Beispiel 49

Zu einer Lösung von 0,5 g N-p-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-L-leucinethylester (EP-146) in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurde eine Lösung von 03 g Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser gegeben. Nach 2stündigem | Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden 40 ml Ethanol zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und ergab N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-Ieucindika!iumsalz(EP-174) als farblose Nadeln. Ausbeute 032 g(60°/o);F.=210°C.

Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 49 beschrieben, erhalten:

N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-phenylalanin-di-kaliumsalz (EP-175), f§

N^a-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-N^c-carbobenzoxy-L-lysin-dikaliumsaIz (176).

Beispiel 50

Nach Verseifung von 0,15 g N-(Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-tryptophanethyIester mit Kaliumhydro-3ö xid, analog dem Beispiel 49, wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Abziehen des Lösungsmittels ergab N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-tryptophan (EP-177) als farbloses I Pulver. Ausbeute 0,1 g(87%);F.= 113°C. §

Beispiel 51

Zu einer Lösung von 5,1 g N^G-Nitro-L-argininbenzylester-ditosylat, 1,7 g Benzylhydrogenepoxysuccinat (d. h. Benzyl-hydrogenoxiran-23-trans-dicarboxylat), 1,6 g Methylmorpholin und 13 g N-Hydroxysuccinimid in 30 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 3,0 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dimethylformamid unter Rühren bei &mdash;10° C zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei &mdash; 10⁰C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Nach Abfiltrieren des dabei gebildeten Niederschlags wurde das Filtrat mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Kieselsäuregelsäulenchromatografie mit Chloroform/Methanol (25 :1) als Lösungsmittel und Umkristallisieren aus Aceton/n-Hexan ergab N°-(3-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N^G-nitro-L-argininbenzylester(EP-178)alsfarbloseNadeln.Ausbeute2,4g(61°/o);F.= 141 bis 142⁰C.

Die folgenden Verbindungen erhielt man nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 51 beschrieben:

N^Phenoxycarbonyloxiran^-carbonyO-N^-carbobenz-oxy-L-lysinbenzylester (EP-179),
N^a-(3-i-Propoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N^c-carbo-benzoxy-L-lysinbenzylester (EP-180),
so N°-(3-p-Methylbenzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl-N^£-carbobenzoxy-L-lysinbenzylester(EP-181).

!^"-(S-Benzyloxycarbonyloxiran-^-carbonylJ-N^carbo-benzoxy-L-ornithinbenzylester (EP-182),
N^Dr-(3-n-Butoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N⁵-carbo-benzoxy-L-ornithinbenzylester(EP-183),
N°-(3-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl-N^G-nitro-L-argininmethylester(EP-184)

N"-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-serinethyl-ester (EP-186),

N^p-Phenethyloxycarbonyloxiran^-carbonylJ-N^carbobenzoxy-L-lysinbenzylester (EP-187),
N°-[3-(3'-Phenylpropyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-Nⁱ-carbobenzoxy-L-lysinbenzyIester (EP-188).
N-(3-p-Chlorbenzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-)'-aminobuttersäureethylester (EP-189),
N-(3-Methoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-threonin-ethylester(EP-190),

6ö N-(3-BenzyIoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-S-benzyl-L-cysteinbenzylester (EP-191),

N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-alanin-tert.-butylester(EP-192),
N-^-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonylj-L-asparaginsäure-dibenzylester (EP-193),
N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-asparagin-benzyIester (EP-194).

Beispiel 52
Zu einer Lösung von 0,512 g N^S-Ethoxycarbonyloxiran^-carbonylJ-N^-carbobenzoxy-L-lysinethylester in

10 ml Ethanol wurde eine Lösung von 0,056 g Kaliumhydroxid in 5 ml Ethanol unter Eiskühlung zugetropft. Der hierbei gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser/Ethanol wieder ausgefällt und ergab N^a-(3-Carboxyoxiran^-carbonyty-N^carbo-benzoxy-L-lysinethylester-kaliumsalz (EP-195) als farbloses Pulver. Ausbeute 0,32 g(75°/o); F.= 148 bis 149° C.

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 51 beschrieben:

N^S-Carboxyoxiran^-carbonyty-NS-carbobenzoxy-L-ornithinbenzylester-kalmmsalz (EP-196), N^-p-Carboxyoxiran^-carbonyO-N^-carbobenzoxy-L-lysinbenzylester-kaliumsalziEP-lS?), N^p-Carboxyoxiran-S-carbonyO-Na-carbobenzoxy-L-ornithinmethylester-kaliumsalz (EP-198),

N^p-Carboxyoxiran-a-carbonylJ-N^-carbobenzoxy-L-ornithin-n-butylester-kaliumsalziEP-igg).

Beispiel 53

Eine Lösung von 0,4 g N-iS-Benzyloxycarbonyloxiran^-carbonylJ-N^nitro-L-argininmethylester (EP-184) in 25 ml Methanol-Essigsäure-Wasser-Gemisch (8/2/1, Vol.) wurde in Gegenwart von 0,1 g 5% Palladium/Kohlenstoff im Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur A Stunden gerührt Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren würde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und ergab ein ÖL Dieses wurde in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert Die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab einen Feststoff. Dessen weitere Reinigung durch Sephadex LH-20-Säulenchromatografie (Pharmacia Co.) mit 5%igem wäßrigen Methanol als Lösungsmittel ergab N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-argininmethylester (EP-200) als farblose, glasige Kristalle. Ausbeute 0,21 g (76%); F.=99 bis 102° C.

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 53 beschrieben:

N-(3-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-lysin(EP-201)
N-(3-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-arginin(EP-202).

Beispiel 54

Bei Verwendung von 1 g i^-Leucinethylester-hydrochlorid und 1,2 gS'-Cyclopentylpropyl-hydrogenepoxysuccinat statt N^G-Nitro-L-argininbenz_J lesterditosylat und Benzylhydrogen-epoxysuccinat in Beispiel 51 erhielt man N-[3-(3'-Cyclo-pentylpropyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-L-leucinethyl-ester (EP-203) als Öl. Ausbeute 1,2 g (62%).

Masse: m/e 383 (M⁺).

I RiV,i_m (cm-'): 3370 (Amin), 1750 (Ester), 1680,1545 (Amid),
895(Epoxid).

NMR(CDCI₃) &dgr;:0,95(6H,d, J =5 Hz), 1,30(3H,t, J = 7 Hz), 0.8 bis 2,1 (16H,m),3.42(0,5H,d,J = 2 Hz),3,53(0.5H,
d. ] = 2 Hz), 3,67 (1H, d, J = 2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz),
4.13(2H,q,J = 7Hz),4,2bis4,8(lH,m),6,0bis6,7
(lH,b.).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben:

N"-(3-Cyclopropyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N^c-carbobenzoxy-L-lysinbenzylester(EP-204), N-(3-Cyclopentyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-valinbenzylester(EP-205), N-[3-(l '-Cyclopentylethoxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-L-lysinbenzylester (EP-206), N-[3-(2'-Cyclohexylethoxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-s?lycinbenzylester(EP-207), N-[3-(4'-Cyclohexylbutoxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-/?-alaninbenzylester(EP-208), N-(3-Cyclooctyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-glutaminsäuredibenzylester(EP-209), N-[3-(2'-Adamantyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-L-phenylalaninethylester(EP-210), N-[3-(3'-Cyclohexen-l-yl)-methoxycarbonyIoxiran-2-carbonyl]-L-tyrosinbenzylester(EP-211).

Seispiel 55

Bei Verwendung von 1,14 g 2-cis-Methylcyciohexylhydrogen-epoxysuccinat und 1,2 g L-Phenylalaninethylester-hydrochlorid anstelle von Benzylhydrogenepoxysuccinat und N^G-Nitro-L^;-argininbenzylesterditosylat in Beispiel 51 erhielt man N-[3-(2'-cis-Methylcyclohexyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-L-phenylalaninethylester (EP-212) als öl. Ausbeute 1,1 g(54,6%).
Masse:m/e403(M⁺).

IRiViIn, (cm-'):3400(Amin), 1753(Ester), 1680,1540(Amid), 897 (Epoxid).

NMR(CDCl₃)<5:0,88(3H,d,J = 7 Hz), 1,20(1,5 H,t,J = 7 Hz),
l,22(l,5H,t,J = 7Hz),l,45(8H,b,s),3,06(2H,d,

J=6 Hz), 3,15 (0,5H, d, J=2 Hz), 3,47 (0,5H, d, J=2 Hz), 3,58(0,5H,d, J=2 Hz), 3,62 (0,5H, d, J=2 Hz),4,0(IH, q, J=7 Hz), 4,15 (1H, q, J=7 Hz), 4,5 bis 5,0 (1H, m), 5,02 (IH, b. s.), 5,12 (IH, s), 6,2 bis 6,5 (IH, b. s.), 6,8 bis7,4(5H,m).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus dem entsprechenden Material nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 55 beschrieben:

N-[3-(2'-cis-Chlorcyclopentyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-glycinbenzylester(EP-213), &igr; &ogr; N-[3-(2'-trans-Bromcyclopentyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-L-leucinbenzylester (EP-214),

N-[3-(4'-trans-Methylcyclohexyloxy)-carbonyloxiran-2-carbonyI]-L-alaninmethylester (EP-215).

Beispiel

Bei Verwendung von 1,14 g Thienylhydrogenepoxysuccinat und 2,7 g L-Glutaminsäuredibenzylestertosylat anstelle von Benzyl-hydrogenepoxysuccinat und N^G-Nitro-L-argininbenzylester-ditosylat in Beispiel 51 erhielt man N-p-Thienyloxycarbo-nyloxiran^-carbonyty-L-glutaminsäuredibenzylester (EP-216) als ÖL Ausbeute 1.5 g (55,9%).

Masse: m/e 537 (M⁺).

IK. VnIm (cm~'■): 3400 (Amin), 1755 (Ester), 16S0,1540^AnUu/, 895(Epoxid).

NMR (CDCl₃) <5: 2,0 bis 2,6 (4H, m), 3,45 (IH, d, J=2 Hz), 3,62 (1H, d, J=2 Hz), 4,4 bis 4,8 (IH, m), 5,05 (2H, s), 5,10 (2H, d, J=2 Hz), 5,42 (2H, s), 6,5 bis 6,9 (IH, b.), 6,9 bis 7,9 (3H, m), 7,29 (1OH, s).

Die folgenden Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Materialien nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 56 beschrieben:

N-[3-Furfuryloxycarbonyloxiran-2-carbonyl]-L-leucin-n-butylester(EP-217), N-[3-Tetrahydrofurfuryloxycarbonyloxiran-2-carbonyl]-L-phenylalanin-tert-butylester(EP-218), N-[3-(l'-Naphthylmethoxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-L-valinethylester(EP-219), N-[3-(5'-Brom-2-naphthylmethoxy)-carbonyloxiran-2-carbonyl]-glycinethylester(EP-220).

20

Claims (1)

1. Patentanspruch
   Trans-Epoxybernsteinsäurederivate der allgemeinen Formel

   T ,

   C &mdash; COR

   C-COR

   H _