CH625787A5 - - Google Patents

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CH625787A5
CH625787A5 CH1151775A CH1151775A CH625787A5 CH 625787 A5 CH625787 A5 CH 625787A5 CH 1151775 A CH1151775 A CH 1151775A CH 1151775 A CH1151775 A CH 1151775A CH 625787 A5 CH625787 A5 CH 625787A5
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carbon atoms
group
compounds
piperidine
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CH1151775A
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Dennis Michael Zimmerman
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Lilly Co Eli
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel-
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lung von neuen Piperidinverbindungen, die eine Wirksamkeit als Narkotika besitzen.
Nach dem einen erfindungsgemässen Verfahren werden neue Piperidinverbindungen der Formel I
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in welchen
Ri eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist,
R2 ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und
R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel I hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetrahydropyridin der Formel II
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r in welchem Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
m 0 oder 1 bedeutet, und
Ri, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wir in Formel I aufweisen, reduziert, wobei sich die Verbindungen der Formel I bilden, die in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen isoliert werden.
Wenn nach diesem Verfahren solche Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in welcher R4 eine Hydroxygruppe ist, dann kann man diese anschliessend unter Bildung der entsprechenden Ester acylieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft also des weiteren ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbindungen der Formel III
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Ri eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-25 stoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-11 Koh-30 lenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
35
65
oder
40 in welcher m 0 oder 1 ist, bedeutet, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II'
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r in welcher Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
m 0 oder 1 bedeutet, und die Reste Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel III, reduziert, wobei sich die entsprechenden Verbindungen der Formel I'
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Wenn nach dem erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Ri eine Benzylgruppe oder eine Methylgruppe ist, dann können diese Verbindungen anschliessend einer Debenzylierung oder Demethylierung unterworfen werden, wobei man neue Piperi-dinderivate erhält, die der Formel I entsprechen, mit Ausnahme dessen, dass jetzt statt des Restes Ri an das Stickstoffatom ein Wasserstoff atom gebunden ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbindungen der Formel IV
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in welcher
Ri" eine Benzylgruppe ist,
Y ein nicht-nukleophiles Anion darstellt,
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R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV aufweisen, reduziert, wobei dann Verbindungen der Formel l"
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50
in welchen
R2 ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und
R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht.
Das eine dieser erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Piperidinverbindungen der Formel IV ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetrahydropyridin der Formel II'
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in welcher
Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
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R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, zu einer Piperidinverbindung der Formel V"
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reduziert, und diese zu der Verbindung der Formel IV deme-thyliert.
Beispiele für bevorzugte Piperidinderivate der Formel IV, die durch diese Demethylierung hergestellt werden, sind die folgenden Verbindungen:
das 3-n-Propyl-4-methyl-4-phenylpiperidin und das trans-3,4-Dimethyl-4-phenyIpiperidin.
Wie bereits erwähnt wurde, werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren die neuen Piperidinverbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt, indem man die entsprechenden Tetrahydropyridinver-bindungen der Formel II reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen isoliert. Wenn man nach diesem Herstellungsverfahren die cis-Isomeren der Verbindungen der Formel I erzeugen will, dann wird das Reduktionsverfahren zweckmässigerweise ausgeführt, indem man die Verbindungen der Formel II mit Palladium-auf-Kohle in Eisessig in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
So kann man beispielsweise nach dieser speziellen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens das cis-l-Cyclo-propylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin herstellen,
indem man das l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin mit Palladium-auf-Kohle in Eisessig in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. In gleicher Weise kann das cis-l-Cyclopropylmethy-3-methyl-4-äthyl-4-phenyl-piperidin hergestellt werden, indem man das 1-Cyclopropyl-methyl-3-methyl-4-äthyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin mit Palladium-auf-Kohle in Eisessig in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
Als Beispiele für weitere nach dieser Verfahrensvariante herstellbare Verbindungen seien das cis-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin und das cis-l,3-Dimethyl-4-n-pro-pyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin genannt.
Gemäss einer anderen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens können die trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man das Tetrahydropyridin der Formel II mit Platinoxid in Äthylalkohol in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
So kann beispielsweise nach dieser Verfahrensweise das trans-l-Cyclopropylmethyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenylpi-peridin hergestellt werden, indem man das 1-Cyclopropylme-thyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin mit Platinoxid in Äthylalkohol in einer Wasserstoff atmosphäre reduziert. In einem gleichartigen Reduktionsverfahren kann ferner das trans-2-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin ausgehend von dem 1-Cyclopropyl-s methyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin hergestellt werden.
Speziell vorteilhafte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen der Formel I sind das 1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, bzw. io dessen Salze, und das l,3,4-Trimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, bzw. dessen Salze.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Piperidinverbindungen der Formel I weisen in dem Piperidinring ein tertiäres Stickstoffatom auf, und sie können ls daher an diesem Stickstoffatom einer Quaternierungsreaktion unterworfen werden, wobei man dann die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I erhält. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze der 20 neuen Piperidinverbindungen der Formel I
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in welchen die Reste Ri, R2, R3 und R4 die weiter vorne im 40 Z u sammenhang mit Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Tetrahydropyridin der Formel II
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in welchem Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
m 0 oder 1 bedeutet, und
Ri, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, nach dem weiter vorne beschriebenen Verfahren zu einer Piperidinverbindung der Formel I reduziert, und diese anschliessend durch Umsetzung mit einer
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organischen Halogenverbindung, einem Ester der Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure in die quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
Wie bereits erwähnt wurde, besitzen die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Piperidinderi-vate der Formel I, bzw. III, bzw. IV, und auch die Salze dieser Verbindungen, sowie ferner die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I eine Wirksamkeit als Narkotika, und sie sollen insbesondere in schmerzlindernden Mitteln Verwendung finden.
Die Herstellung und Entwicklung schmerzlindernder Mittel wird mit ziemlichem Forschungsaufwand betrieben. In letzter Zeit gilt das besondere Interesse solchen Verbindungen, die gegenüber narkotisch wirkenden Drogen antagonistisch wirksam sind, und zwar im wesentlichen aus folgenden beiden Gründen. Erstens möchte man narkotisch wirksame antagonistische Verbindungen haben, die eine Analgesie hervorrufen und gleichzeitig viel weniger zu Missbrauch neigen. Zweitens möchte man Verbindungen haben, die sich zur Behandlung einer narkotischen Sucht eignen. N-Allylnorcodein ist möglicherweise der erste spezifisch narkotische Antagonist, der hergestellt und genau untersucht wurde. Diese Verbindung wurde von J. Pohl im Jahre 1914 synthetisiert. Mit dem Ziel der Herstellung eines langwirkenden oral wirksamen Antagonisten wurden auch mehrere ähnliche Verbindungen synthetisiert. Im allgemeinen sind all diese Verbindungen durch eine verhältnismässig kurze Wirkungsdauer, geringe orale Wirksamkeit und verschieden starke agonistische Wirkungen gekennzeichnet.
Mehrere Verbindungen aus der Klasse der Piperidine entfalten eine interessante analgetische Wirkung, und einige entwik-keln verschieden starke antagonistische Aktivität, wozu beispielsweise auf Japan J. Pharmacol. 23,743 (1973) verwiesen wird. Es wurde eine Reihe von l,2,3-Trialkyl-3-arylpiperidi-nen hergestellt, die analgetische Heilmittel sind, wozu beispielsweise auf US-PS 3 043 845 und 2 892 842 verwiesen wird. Sehr interessante antagonistische Eigenschaften zeigt eine Gruppe l,4-Disubstituierter-4-arylpiperidine (Narcotic Antagonists, Advances in Biochemical Psychopharmacology, Band 8, Raven Press, New York, 1974, Seiten 157-165). Es wurden auch mehrere l-Methyl-4-alkyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidine hergestellt, die sich als analgetisch wirksam erwiesen haben (US-PS 2 892 842).
Sehr wenig Arbeit wurde auf die Herstellung von 1,3,4-Trisubstituierter-4-arylpiperidine verwendet, und zwar möglicherweise wegen der Schwierigkeiten ihrer Herstellung. In J. Am. Chem. Soc. 80, 3918 (1958) wird über die Herstellung von l,3,4-Trimethyl-4-(2-methoxyphenyI)piperidin berichtet, und zwar als Nebenprodukt bei der Synthese eines 1,4-Dial-kyl-4-arylpiperidins. Es wird darin jedoch angegeben, dass solche Verbindungen durch eine ortho- oder para-Methoxy-gruppe am Phenylsubstituenten als Analgetika nahezu völlig inaktiv werden. Nach US-PS 3 080 372 wurden auch mehrere l-Aroyl-3,4-dialkyl-4-arylpiperidinderivate hergestellt, die Depressiva für das Zentralnervensystem sind.
Wie bereits erwähnt wurde, können die nach dem erfin-gungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I bzw. III bzw. IV auch in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen isoliert werden. Beispiele für derartige pharmazeutisch annehmbare Salze sind sowohl entsprechende Säureadditionssalze als auch quaternäre Ammoniumsalze dieser Piperidinderivate. Auch die fraglichen Salze zeigen die gewünschte Wirksamkeit als schmerzstillende Mittel.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Piperidinverbindungen der Formeln I bzw. III der Rest Ri die Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen aufweist, dann kann diese geradkettig oder ver-zweigtkettig sein. Beispiele für derartige Alkylgruppen sind die
Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe, die Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, die 3-Methylheptylgruppe oder eine andere Octylgruppe.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Piperidinverbindungen der Formeln I bzw. III der Rest Ri die Bedeutung einer Cykloalkylalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen aufweist, dann sind typische Beispiele für derartige Gruppierungen die folgenden:
Cyclopropylmethyl, 1-Cyclopropyläthyl, 2-Cyclopropyl-äthyl, Cyclobutylmethyl, 2-Cyclobutylpropyl, (2-MethylcycIo-butyl)methyl oder 2-Cyclohexyläthyl.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, III bzw. IV der Rest R2 und/oder der Rest R3 die Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen aufweist, dann sind typische Beispiele für derartige Gruppierungen der Methylrest, der Äthylrest, der Isopropylrest, der Isobutylrest und der n-Butyl-rest.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I bzw. III bzw. IV der Rest R2 und/oder der Rest R3 die Bedeutung einer Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen aufweist, dann sind typische Beispiele für derartige Gruppierungen der Vinylrest, der Allylrest, der 3-Methyl-2-butenyl-rest, der 2,3-Dimethyl-2-butenyl-rest, ferner der 4-Methyl-3-pentenylrest oder der 5-Hexenylrest.
Wenn in den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I bzw. IV der Rest R4 für eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, dann sind Beispiele für derartige Alkoxygruppen die Methoxy-gruppe, die Äthoxygruppe, die Propoxygruppe, und die Iso-propoxygruppe.
In den nach dem einen der erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Acyloxyverbindungen der Formel III weist der entsprechende Acyloxyrest die folgende Struktur
O
II
Rs - C - O -
auf, wobei dieser Acyloxyrest bei Alkanoyloxyrest mit 1-12 Kohlenwasserstoffatomen sein kann, d.h. Rs kann ein Wasserstoffatom bedeuten oder für eine Alkylgruppe mit 1-11 Kohlenstoffatomen stehen. Beispiele für derartigen Acyloxyreste sind die folgenden Gruppierungen: Acetoxy, Butyroxy, Penta-noyloxy, Isohexanoyloxy, 4-Butyloctanoyloxy oder Lauroyl-oxy.
Der Acyloxyrest der angegebenen Formel kann jedoch auch ein entsprechender Rest einer heterocyclischen Carbonsäure der folgenden Struktur
•—• N(o)
x 'm sein, worin m 0 oder 1 ist.
Wie bereits erwähnt wurde, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Peiperidinverbindungen der Formel I bzw. III bzw. IV als Ausgangsmaterial Tetrahy-dropyridine der folgenden Formel II
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5
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25
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Y ein nicht-nukleophiles Anion ist, ferner 0 oder 1 bedeutet und die Substituenten Ri, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I.
In diese Ausgangsmaterialien der Formel II ist also der so Pyrrolidinkern 4-fach substituiert, d.h. er trägt in der 1-Stel-lung den Rest Ri, in der 3-Stellung die Gruppierung-CH2-R2 und in der 4-Stellung den gegebenenfalls substituierten Phenylrest und ferner den Substituenten R3.
Diese Ausgangsmaterialien der Formel III können beispiels- 3s weise hergestellt werden, indem man in ein entsprechendes in der 1-Stellung ein substituiertes Pyrrolidin den Rest Ri einfügt, also einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe. 40
Nach den erfindungsgemässen Verfahren erhält man dann aus diesen Ausgangsmaterialien der Formel II durch Reduktion die erwünschten Verbindungen der Formel I bzw. diese können dann, wenn R4 eine Hydroxygruppe ist, anschliessend zu den Verbindungen der Formel III acyliert werden. Ferner 45 ist es, wie bereits erwähnt, auch möglich, solche neue Piperidinverbindungen herzustellen, die der Formel I entsprechen, die jedoch in der 1-Stellung unsubstituiert sind, indem man Ausgangsmaterialien der Formel II, in welchen Ri die Methylgruppe oder die Benzylgruppe ist, zunächst durch Reduktion so in entsprechende Piperidinverbindungen der Formel I umwandelt und aus diesen dann durch Entmethylierung oder Deben-zylierung den entsprechenden Rest Ri abspaltet.
Man erhält also so aus den 1,3,4-trisubstituierten und in der 4-Stellung noch als Substituenten den gegebenenfalls substitu- ss ierten Phenylrest tragenden Piperidinen die entsprechenden 3,4-disubstituierten Piperidine, die ebenfalls in der 4-Stellung ausserdem noch als Substituenten den gegebenenfalls substituierten Phenylrest tragen.
Diese nach den erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren «o Piperidinverbindungen der Formel V können als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von weiteren Piperidinverbindungen dienen, indem man in die 1-Stellung nach der Methode der N-Alkylierung oder durch Acylierung weitere Substituenten einführt. «s
Nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellte neue Piperidinverbindungen der Formel I bzw. III bzw. IV können durch die folgende allgemeine Formel V
veranschaulicht werden, in welcher
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist,
Rs ein Wasserstoff atom ist, eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist
Rö für ein Wasserstoff atom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxy-gruppe der Formel
O
Rs-C-O-
steht, in welcher Rs die im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Bedeutungen aufweist.
Diese nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Piperidine kommen wegen der in den Stellungen 3 und 4 vorhandenen Substituenten in Form stereochemischer Isomerer vor. So kann beispielsweise eine in Stellung 3 befindliche Alkylgruppe zu einer beispielsweise in Stellung 4 befindlichen Alkylgruppe entweder in eis- oder in trans-Stellung angeordnet sein. Im allgemeinen verfügen die cis-Piperidine, bei denen R2CH2- und R3 in obigen Formeln zueinander in cis-Stellung angeordnet sind, über eine narkotische agonistische Wirksamkeit. Die trans-Isomeren verfügen über eine ausgeprägte narkotische antagonistische Wirksamkeit und sind ferner auch agonistisch wirksam.
Die Piperidine der Formel V bilden mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Säuren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Die zur Salzbildung jeweils verwendete Säure ist nicht kritisch. Das dabei jeweils hergestellte Salz muss jedoch tierischen Organismen gegenüber im wesentlichen nicht toxisch sein. Typische im allgemeinen hierzu verwendete Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamin-säure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Benzoesäure oder Ascorbinsäure. Die Piperidine bilden darüber hinaus mit einer Reihe organischer Ester von Schwefelsäure, Halogenwasser-stoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren quaternäre Ammoniumsalze. Ester dieser Art sind Methylchlorid, Äthylbromid, Propyljodid, Butylbromid, Allyljodid, Isobutylchlorid, Benzyl-bromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat oder Crotyljodid.
Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II kann ein 2,3-Disubstituiertes-3-arylpyrrolin in Stellung 1 alkyliert oder benzyliert werden, wodurch ein 1,2,3-Trisubsti-
tuiertes-3-arylpyrroliniumsalz entsteht. Durch Umsetzen des Pyrroliniumsalzes mit Diazomethan erhält man ein bicyclisches System, nämlich ein l,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-l,2-methy-lenpyrrolidiniumsalz. Dieses bicyclische Salz wird auf eine Temperatur von etwa 100 bis 250°C erhitzt, wodurch unter Ringerweiterung das entsprechende l,3,4-Trisubstituierte-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridiniumsalz entsteht. Durch Neutralisation und Reduktion des Tetrahydropyridiniumsalzes erhält man ein l,3,4-Trisubstituiertes-4-arylpiperidin. Die auf diese Weise hergestellten Piperidine sind entweder selbst pharmakologisch wirksam (mit Ausnahme des benzylierten Piperidins)
oder sie können gewünschtenfalls unter Bildung anderer neuer und wirksamer Piperidine modifiziert werden, indem man beispielsweise den in Stellung 1 befindlichen Substituenten abspaltet.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II und das bei den erfindungsgemässen Verfahren angewandte Reduktionsverfahren, durch das die Ausgangsmaterialien der Formel II in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, werden anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas I mehr erläutert.
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Die erste Stufe des im Reaktionsschema I erläuterten Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II besteht also in einer Behandlung einer entsprechenden 2,3-Disubstituierten-3-aryl-l-pyrrolins mit einem Alkylier- oder Benzyliermittel unter Bildung eines l,2,3-Trisubstituierten-3- s aryl-l-pyrroliniumsalzes. Hierzu lässt sich, wie ersichtlich, praktisch jedes Alkylier- oder Benzyliermittel verwenden. Die Alkylgruppe, die an den Pyrrolinring gehängt wird, sollte jedoch während des gesamten Verfahrens stabil sein. So sollte die Alkylgruppe beständig sein gegenüber verhältnismässig i« hohen Temperaturen, einer Behandlung mit Base und gegenüber einer Reduktion, und somit gegenüber Reaktionen, die später noch erörtert werden. Am besten wird beim vorliegenden Verfahren als derartiges Mittel eine Verbindung der Formel Ri Y verwendet, in der Y ein nicht-nukleophiles Anion ist is und Ri die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die Angabe «nicht-nukleophiles Anion» bezieht sich auf ein Anion, das das bicyclische Pyrrolidiniumsystem nicht angreift, das während einer nachfolgenden Stufe des Verfahrens durch Umsetzung von Diazomethan mit dem Pyrroliniumsalz gebil- 20 det wird. Beispiele geeigneter nicht nukleophiler Anionen sind Tetrafluorborat, Fluorsulfonat, Tetraphenylborat oder Perchlorat. Zu Beispielen von Alkyliermitteln (hierunter werden im folgenden auch Benzyliermittel verstanden), die derartige nicht nukleophile Anionen enthalten, gehören Trimethyloxoni- 2s umtetrafluorborat, Triäthyloxonium-tetraphenylborat, Methyl-fluorsulfonat, Äthylperchlorat oder Benzylperchlorat. Die Alkylierung wird in der Praxis im allgemeinen vorzugsweise mit einem üblicheren und wohlfeileren Alkyliermittel durchgeführt, beispielsweise einem solchen Mittel, das ein stärker 30 nukleophiles Anion enthält. Beispiele für nukleophile Anionen sind Halogen-, Alkyl- und Arylsulfonate. Wenn ein nukleophiles Anion jedoch in das Pyrroliniumsalz eingebaut wird, dann muss es vor der Umsetzung des Pyrroliniumsalzes mit Diazomethan durch ein nicht-nukleophiles Anion ersetzt werden. 35 Typische normalerweise verwendete Alkyliermittel sind Sulfate, Halogenide und aromatische Sulfonate. Zu solchen Alkyliermitteln gehören beispielsweise Methylchlorid, Äthylbro-mid, Isobutyljodid, Pentyljodid, Octylbromid, Isooctylchlorid, Cyclopropylmethyljodid, Cyclobutylmethylbromid, Dimethyl- 40 sulfat, Diisopropylsulfat, Benzylbromid, Benzyljodid, Äthylto-luolsulfonat oder Methyltoluolsulfonat. Das nukleophile Anion wird dann wie oben beschrieben durch ein nicht-nukleophiles Anion ersetzt. Vorzugsweise wird das Pyrrolin mit einer leicht abspaltbaren Gruppe alkyliert, wie Methyl oder Benzyl. Das 45 dabei erhaltene 1-Methyl- oder 1-Benzylpyrroliniumsalz wird dann durch die Stufen des Reaktionsschemas I in das entsprechende Piperidin überführt. Das dabei gebildete 1-Methyl-oder 1-Benzylpiperidin kann anschliessend in das in Stellung 1 unsubstituierte Piperidin umgewandelt werden. so
Die Alkylierung des Pyrrolins wird vorzugsweise in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, und ferner auch Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther oder Dibutyläther. Zur ss Alkylierung können auch stärker polare Lösungsmittel verwendet werden, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid. Das für die Umsetzung jeweils ausgewählte besondere Lösungsmittel ist nicht kritisch.
Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 60 unter etwa 180°C, normalerweise einer Temperatur zwischen etwa 25 und 160°C vorgenommen. Am besten führt man die Reaktion bei Rückflusstemperatur des Reaktionslösungsmittels durch.
Die Menge an verwendeten Alkyliermittel ist im allgemei- 65 nen der Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrrolins etwa äquimolar. Gewünschtenfalls kann jedoch auch mehr Alkyliermittel verwendet werden. Arbeitet man mit weniger als einer äquimolaren Menge Alkyliermittel, dann erhält man normalerweise geringere Ausbeuten an 1-Alkyl-1-pyrroliniumsalz. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss von etwa 1 bis 15 Molprozent Alkyliermittel. Die Alkylierung ist nach etwa 1 bis 4 Stunden praktisch beendet, und einen Überschuss an Alkyliermittel kann man gewünschtenfalls durch Zugabe der entsprechenden Menge einer Wasserstoffquelle zersetzen, wie Wasser oder Äthanol. Verwendet man als Alkyliermittel beispielsweise ein Alkylsulfat oder ein Alkyloxoni-umtetrafluorborat, dann kann man das Reaktionsgemisch mit einer Protonenquelle, wie Wasser, versetzen. Die Zerstörung des Überschusses an Alkyliermittel ist normalerweise innerhalb von etwa 2 bis 18 Stunden beendet, wenn man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 150°C rührt. Wird andererseits ein Alkyliermittel verwendet, dessen Überschuss sich durch einfache Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernen lässt, wie dies beispielsweise für Methyljodid gilt, dann kann man den Überschuss an Alkyliermittel durch Verdampfen entfernen.
Das alkylierte Produkt, nämlich ein 1,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-l-pyrroliniumsalz, lässt sich im allgemeinen durch Entfernen von eventuell im Reaktionsgemisch vorhandenem Wasser und Kristallisieren des Salzes isolieren. Falls das auf diese Weise hergestellte Salz als Anion ein nicht-nukleophiles Anion enthält, wie beispielsweise Tetrafluorborat oder Perchlorat, dann kann man dieses Salz isolieren und direkt mit Diazomethan umsetzen.
Das Pyrroliniumsalz, das das nukleophile Anion, wie das Chlorid oder das Methansulfonat, enthält, wird vorzugsweise jedoch nicht isoliert, sondern im Alkylierreaktionsgemisch mit einer Base behandelt, wodurch man ein 2-Alkylenpyrrolidin erhält. Insbesondere wird das Alkylierungsreaktionsgemisch durch Zugabe eines wässrigen Alkali- oder Erdalkalihydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, alkalisch gestellt. Gewünschtenfalls können hierzu auch andere Basen, wie Ammoniumhydroxid, oder sogar organische Basen, wie N-Benzyltrimethylammoni-umhydroxid oder Triäthylamin, verwendet werden. Das alkylierte Pyrroliniumsalz wird dann in dem wässrigen alkalischen Reaktionsgemisch in die freie Base eines 1,3-Disubstituierten-
2-alkylen-3-arylpyrrolidins überführt. Das Pyrrolidin ist im allgemeinen in dem wässrigen Reaktionsgemisch unlöslich und kann daraus mit jedem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert werden, wie mit Diäthyläther, Äthylacetat, Chloroform oder Benzol. Man kann das Lösungsmittel von den Extrakten entfernen und das auf diese Weise erhaltene Pyrrolidin ohne weitere Reinigung verwenden oder wahlweise gewünschtenfalls auch durch übliche Verfahren reinigen, wie durch Destillation, Chromatographie oder Kristallisation.
Im Anschluss daran wird das 2-Alkylen-l,3-disubstituierte-
3-arylpyrrolidin mit einer geeigneten Säure, nämlich einer Säure, deren Anion nicht-nukleophil ist, behandelt, wodurch man ein l,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-l-pyrroliniumsalz erhält. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Tetraphenylborsäure oder Fluorsul-fonsäure. Die Umsetzung des Pyrrolidins mit einer geeigneten Säure wird in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel vorgenommen, beispielsweise in Diäthyläther, Dipropyläther, Tetrahydrofuran, Äthylalkohol, Methylalkohol, Benzol, Chloroform oder Dichlormethan. Das hierzu ausgewählte Lösungsmittel ist für das Verfahren nicht kritisch. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von unter etwa 75°C, normalerweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, vorgenommen. Die exakte Temperatur ist für die Umsetzung zwar nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 35°C gearbeitet. Die Menge an verwendeter Säure ist im allgemeinen äquimolar in bezug auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Pyrrolidin,
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gewünschtenfalls kann man jedoch auch mehr oder weniger hiervon verwenden. Die Säure wird dem Reaktionsgemisch vorzugsweise in solcher Menge zugesetzt, dass der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen etwa 3 und etwa 5 bleibt. Die Umsetzung lässt sich durch Überwachung des pH-Wertes der Lösung verfolgen, indem man beispielsweise die Acidität mit einem geeigneten Säureindikator ermittelt, wie mit Kongorot oder Bromphenolblau. Die Umsetzung ist im wesentlichen beendet, sobald die erforderliche Menge geeigneter Säure zugesetzt worden ist, und zwar normalerweise innerhalb von etwa 10 bis etwa 90 Minuten. Das bei der Umsetzung erhaltene Produkt, nämlich ein l,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-l-pyrroliniumsalz, wie ein Pyrroliniumperchlorat- oder ein Pyr-roliniumtetrafluorboratsalz, kristallisiert normalerweise sofort nach seiner Bildung aus dem Reaktionsgemisch aus und kann daher durch Filtrieren vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Das Pyrroliniumsalz lässt sich entweder ohne weitere Reinigung verwenden oder kann gewünschtenfalls auch aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Das l,2,3-Trisubstituierte-3-aryl-l-pyrroliniumsaIz, bei dem das Anion nicht-nukleophil ist, wird zur Bildung eines bicy-clischen Pyrrolidiniumsalzes mit Diazomethan behandelt. Das bicyclische Salz ist stabil, und zwar abhängig von der Nukleo-philität des Anions. Die bevorzugten Salze, wie die Perchlorate, Tetraphenylborate oder Tetrafluorborate sind beispielsweise bei Temperaturen unter etwa 100°C stabil, zersetzen sich jedoch bei höheren Temperaturen, wie noch beschrieben werden wird.
Die Umsetzung zwischen dem Pyrroliniumsalz und Diazomethan wird vorzugsweise in einem nicht reagierenden organischen Lösungsmittel vorgenommen, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Dibutyläther, Tetra-hydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Als Lösungsmittel eignen sich ferner auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Dichlormethan, sowie auch Ester, wie Äthyl-acetat oder Methylacetat. Das jeweils herangezogene Lösungsmittel ist für das Verfahren nicht kritisch. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von unter etwa 50°C, vorzugsweise zwischen etwa -10 und etwa 50°C, durchgeführt. Zur Umsetzung gibt man beispielsweise eine Lösung von Diazomethan in beispielsweise Diäthyläther zu einer Suspension des Pyrroliniumsalzes in beispielsweise Diäthyläther oder Dichlormethan, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa -10 bis etwa 15°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe des Diazomethans lässt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf etwa 20 bis 30°C erwärmen. Die Menge an verwendetem Diazomethan ist zur Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrroliniumsalzes im allgemeinen wenigstens äquimolar. In der Praxis verwendet man zweckmässigerweise einen Überschuss an Diazomethan, damit die Umsetzung vollständig abläuft. Die Menge an eingesetztem Diazo-methanüberschuss ist nicht kritisch, und die Umsetzung lässt sich durch einfaches Beobachten der Entwicklung von Stickstoffgas verfolgen. Sobald die Gasentwicklung aufhört, ist genug Diazomethan zugegeben worden. Wahlweise kann man Diazomethan auch bis zum Gelbwerden der Reaktionslösung zusetzen, was zeigt, dass ein geringer Überschuss an Diazomethan vorhanden ist. Die Reaktion ist normalerweise nach etwa 1 bis etwa 18 Stunden beendet. Gewünschtenfalls kann man jedoch auch bei längeren Umsetzungszeiten arbeiten. Der Diazomethanüberschuss im Reaktionsgemisch lässt sich durch Zusatz einer schwachen Säure, wie Essigsäure, oder auch durch Verdampfen zersetzen. Das gewünschte Produkt wird durch Entfernen des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels isoliert, wodurch man ein l,2,3-Trisubstituiertes-3-aryl-1,2-methylenpyrrolidiniumsalz erhält, und zwar im allgemeinen in Form eines kristallinen Rückstandes. Eine weitere
Reinigung ist normalerweise nicht erforderlich. Das erhaltene Salz kann gewünschtenfalls jedoch durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Chloroform, Benzol oder Äthanol, weiter gereinigt werden.
Beispiele typischer 1,2,3-Trisubstituierter-3-aryl-l,2-methylenpyrrolidiniumsalze sind folgende: l,2-Dimethyl-3-äthyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2-methylen-pyrrolidiniumchlorat l-n-Octyl-2-äthyl-3-n-propyl-3-phenyl-l,2-methylen-pyrrolidiniumperchlorat l-Methyl-2-n-propyl-3-(2-propenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-
1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat l,2-Dimethyl-3-n-butyl-3-(3-äthoxyphenyl)-
1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat l,2-Diäthyl-3-methyl-3-(3-isopropoxyphenyl)-
1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat l,2,3-Trimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-
1,2-methylenpyrrolidiniumfluorsulfonat l-(2-CycIopropyläthyl)-2,3-dimethyl-3-phenyI-
1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat l-(Cyclobutylmethyl)-2,3-dimethyl-3-phenyI-
1,2-methylenpyrrolidiniumtetraphenylborat l-(2-Methylcyclopropyl)methyl-2,3-dimethyl-3-phenyl-
1,2-methylenpyrrolidiniumfluorsulfonat l-Benzyl-2,3-dimethyl-3-(3-isopropoxyphenyl)-
1,2-methylenpyrrolidiniumtetraphenylborat und l-Benzyl-2,3-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-
1,2-methylenpyrrolidniumtetrafIuorborat.
Das l,2,3-Trisubstituierte-3-aryl-l,2-methylenpyrrolidini-umsalz wird auf eine Temperatur von etwa 100 bis 250°C erhitzt, wodurch es zu einer Ringerweiterung des bicyclischen Systems unter Bildung eines l,3,4-Trisubstituierten-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridiniumsalzes kommt. Die thermische Zersetzung des bicyclischen Ringsystems kann in irgendeinem nicht reagierenden Lösungsmittel vorgenommen werden, das über einen Siedepunkt von über etwa 100°C verfügt. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind 1,3-Dimethoxybenzol, 1,2-Dimethylbenzol, 1,2,3-Trimethylbenzol, Dimethylsulfoxid oder Triäthylphosphonat. Im allgemeinen wird die Pyrolyse vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu erhitzt man das l,2,3-Trisubstituierte-3-aryI-l,2-methylenpyrrolidiniumsalz direkt auf eine Temperatur von etwa 150 bis 225°C. Die Pyrolysereaktion ist innerhalb von etwa 15 bis 90 Minuten praktisch beendet. Als Umsetzungsprodukt erhält man ein Tetrahydropyridinsäureadditionssalz, beispielsweise ein Hydroperchlorat oder ein Hydrotetrafluor-borat. Dieses Salz kann durch Kristallisation isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Das Salz wird vorzugsweise jedoch direkt in das freie Tetrahydropyridin überführt, indem man das Pyrolysereaktionsgemisch mit einer geeigneten Base versetzt. Hierzu wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Triton B, alkalisch gestellt. Die jeweils verwendete Base ist nicht kritisch. Zur vollständigen Auflösung des Reaktionsgemisches versetzt man das Reaktionsgemisch im allgemeinen mit einem organischen Lösungsmittel. Typische zum Auflösen des Tetrahydropyridins verwendete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol, und Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofu-ran. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie soll im allgemeinen jedoch zu einer völligen Auflösung des Tetrahydropyridins ausreichen. Das erhaltene Tetrahydropyridin wird aus der wässrigen alkalischen Lösung in ein geeignetes nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wie Diäthyläther, Äthylacetat, Dichlormethan oder Benzol. Durch Verdampfen des Lösungsmittels von den
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Extrakten erhält man l,3,4-Trisubstituiertes-4-aryl-l,4,5,6-tetrahydropyridin. Das Tetrahydropyridin lässt sich für die nächste Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung verwenden, oder kann gewünschtenfalls auch durch irgendein hierzu übliches Verfahren, wie durch Destillation, Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt werden.
Typische als Ausgangsmaterial der Formel II verwendbare l,3,4-Trisubstituierte-4-aryl-l,4,5,6-tetrahydropyridinesind folgende:
l,3,4-Trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin l,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyI)-l, 4,5,6-tetrahydropyridin l-Methyl-3-äthyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyI)-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1 -n-Heptyl-3 -äthyl-4-(3-butenyl)-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin
1 -(3-Methylheptyl)-3,4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin l-(Cyclobutylmethyl)-3,4-dimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin
1,2-(Cyclopropyl)äthyl-3,4-dimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin l-(Cyclohexylmethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin 1 -Benzyl-3,4-dimethyl-4-(3-äthoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin l-Benzyl-3,4-dimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyridin oder l-Benzyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin.
In einigen Fällen erhält man bei der Pyrolyse ein Piperidin, nämlich ein 3-Alkylenpiperidin der Formel rY
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Die Ausbeuten an diesem 3-Alkylenpiperidin sind im allgemeinen zwar ziemlich niedrig, die Verbindung lässt sich jedoch gewünschtenfalls beispielsweise durch Chromatographie isolieren, und man kann das 3-Alkylenderivat zu den Verbindungen der Formel I reduzieren. Im allgemeinen sind die Ausbeuten jedoch so niedrig, dass sich eine Isolierung und Reinigung nicht lohnen.
Die letzte Stufe, die in dem Reaktionsschema I veranschaulicht wird, ist die Reduktion nach dem erfindungsgemässen Verfahren, durch die die Ausgangsmaterialien der Formel II in die gewünschten Endprodukte der Formel I übergeführt werden. Bei dieser Reduktion der Tetrahydropyridine der Formel II bilden sich die l,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine der Formel I.
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Diese Reduktion der Verbindungen der Formel II nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann durch irgendein dem Fachmann bekanntes Reduktionsverfahren vorgenommen werden. Insbesondere wird diese Reduktion durch Umsetzen mit einem Hydrid durchgeführt, wie Natriumborhydrid, Dibo-ran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid. Die Reduktionsreaktionen mit Hydriden werden im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels vorgenommen, beispielsweise Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther, Tetrahydrofuran oder Diäthylen-glycoldimethyläther, und Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Das Reaktionsgemisch kann gewünschtenfalls mit schwachen Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, versetzt werden, wodurch die Reduktion günstig abläuft. Ein bevorzugtes Reduktionsverfahren besteht beispielsweise in der Behandlung eines 1,4,5,6-Tetrahydropyridins mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, sowie in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure. Die Menge an eingesetztem Reduktionsmittel kann innerhalb eines breiten Bereiches schwanken. Im allgemeinen verwendet man das Reduktionsmittel gegenüber dem Tetrahydropyridin in einem Überschuss, normalerweise in einem Überschuss von etwa 1 bis etwa 10 Mol. Man kann jedoch auch mehr oder weniger Reduktionsmittel einsetzen. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von unter etwa 180°C durchgeführt, die genaue Temperatur ist jedoch nicht kritisch. Die Reaktanten werden vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 20°C miteinander vermischt. Nach dem Zusammenbringen der Reaktanten kann man die Temperatur erhöhen, und zwar vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 150°C. Die Reduktion ist normalerweise innerhalb von etwa 1 bis 4 Stunden beendet. Zur Gewinnung des Produkts kann man das Reaktionsgemisch alkalisch stellen, indem man beispielsweise eine wässrige Base zugibt, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch lässt sich anschliessend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahieren, beispielsweise mit Diäthyläther, Äthylacetat oder Dichlormethan.
Die Reduktion eines Tetrahydropyridins kann wahlweise auch durch Hydrieren erreicht werden. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem nicht reagierenden Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Methanol, Wasser oder N,N-Dimethylformamid. Das jeweils verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch. Vorzugsweise sollte jedoch ein Lösungsmittel gewählt werden, in dem das Tetrahydropyridin wenigstens teilweise löslich ist. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators vorgenommen, wie Raneynickel, Platinoxid, Platin oder Palladium, die sich auf einem geeigneten Träger befinden, wie Kohle oder Bariumsulfat. Die besonderen Reaktionsbedingungen sind für das Verfahren nicht kritisch, die Hydrierung wird im allgemeinen jedoch bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 200°C und einem Wasserstoffdruck von etwa 1,4 bis etwa 7 kg/cm2 durchgeführt. Der zur Umsetzung jeweils verwendete besondere Katalysator kann in gewissem Ausmass das erhaltene jeweilige Piperidinisomer bestimmen. Verwendet man als Katalysator beispielsweise Platinoxid, dann liegt das entstandene Piperidin überwiegend in Form des trans-Isomeren vor. Wird die Hydrierung dagegen beispielsweise in Anwesenheit von Palladium-auf-Kohle durchgeführt, dann erhält man das Piperidin vorwiegend als cis-Isomer. Gemische aus eis- und trans-1,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidinen können gewünschtenfalls durch jede hierzu übliche Technik getrennt werden, beispielsweise durch Destillation, Gasflüssigchromatographie, Flüssig-festchromatographie oder Kristallisation.
Die Reduktion der 1,4,5,6-Tetrahydropyridine der Formel II nach den erfindungsgemässen Verfahren muss sorgfältig
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durchgeführt werden, wenn in dem Molekül Alkenylgruppen vorhanden sind. Wenn also in den Ausgangsmaterialien der Formel II der Rest R2 und/oder der Rest Ra die Bedeutung einer Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoff atom en aufweist, dann muss die Reduktion nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter Auswahl von solchen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die zu keiner Überführung der Alkylengruppe in einer entsprechenden Alkylgruppe führen. Reduktionsmittel, die eine isolierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung normalerweise nicht reduzieren, sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die nach dem einen erfindungsgemässen Verfahren hergestellten l,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine der Formel I sind, wie bereits erwähnt wurde, selbst wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen der Rest Ri eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, können durch Entmethylierung oder Debenzylie-rung, wie bereits erwähnt wurde, in die entsprechenden Verbindungen der Formel IV umgewandelt werden, welche in der 1-Stellung unsubstituiert sind. Diese in der 1-Stellung nicht-substituierten Piperidinderivate der Formel IV können als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von weiteren Piperidin-derivaten herangezogen werden.
Die Entmethylierung eines Piperidinderivates der Formel I, in welchem Ri eine Methylgruppe ist, unter Bildung des entsprechenden in der 1-Stellung unsubstituierten Piperidins der Formel IV kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das l-Methyl-3-,4-disubstituierte-4-arylpiperidin mit einem Halogenformiat behandelt, wonach man ein Carbamat erhält, das durch Behandeln mit einer Base zu einem sekundären Amin führt. Diese Umsetzungsart ist in J. Med. Chem. 15, 208 (1972) näher beschrieben. Hierzu wird beispielsweise ein Halogenformiat, wie Phenylchlorformiat, Äthylbromformiat oder Benzylchlorformiat, mit einem tert.-Amin sowie einem entsprechenden 1-Methylpiperidin zu einem Carbamat umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem nicht reagierenden Lösungsmittel vorgenommen, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton oder Äthylacetat. Die Temperatur wird normalerweise bei unter etwa 200°C gehalten, und die Umsetzung ist innerhalb von etwa 1 bis 5 Stunden praktisch beendet. Das als Reaktionsprodukt erhaltene Carbamat kann durch einfaches Eindampfen des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels isoliert werden, und eine weitere Reinigung des Produkts ist im allgemeinen nicht erforderlich. Das Carbamat wird unter dem Einfluss einer geeigneten Base, wie wässrigem Natriumhydroxid oder wässrigem Kaliumcarbonat, in das 3,4-Disubstituierte-4-arylpiperidin überführt. Zum Auflösen des Carbamats wird das Reaktionsgemisch normalerweise mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel versetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Äthanol oder Methanol, und Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse ist im allgemeinen innerhalb von etwa 12 bis 36 Stunden beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150°C arbeitet. Das Reaktionsprodukt wird durch durch Extrahieren des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Äthylacetat, isoliert. Das 3,4-Disubstituierte-4-arylpiperidin kann durch bekannte Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Chromatographie, Kristallisation oder Destillation.
Das 3,4-Disubstituierte-4-aryIpiperidin der Formel II lässt sich in Stellung 1 alkylieren. Hierzu kann man das Piperidin beispielsweise mit Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Alkinylhalogeniden oder substituierten Alkylhalogeniden alkylieren. Geeignete Alkyliermittel dieser Art sind Isooctyljo-did, 3-Hexenylbromid, 5-Octinyljodid, Cyclopropylmethyl-chlorid, Benzoyläthylbromid, 3-Hydroxy-3-phenylpropylbro-mid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 4-Nitrobenzylbromid, 3-Phe-nyl-3-propenyljodid, 3-Methyl-4-(methylthio)benzyljodid, 3-
(4-Äthoxyphenyl)propyljodid, Phenylthiomethyljodid, Phen-oxymethyljodid, (2-Thiophen)-methyljodid, 2-(3-Furyl)äthyl-jodid oder 3-[2-(4-MethyI)-furyl]propylchlorid.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Piperidinverbindungen der Formel I herstellt, in welchen R4 eine Methoxygruppe ist, dann können diese in solche Piperidinverbindungen der Formel I umgewandelt werden, in welchen R4 eine Hydroxygruppe ist. Es wird also durch eine anschliessende Umsetzung das mit einem 3-Methoxy-phenylsubstituen-ten versehene Piperidinderivat der Formel I in ein mit einem entsprechenden 3-Hydroxyvenylsubstituenten versehenes Piperidinderivat übergeführt werden. Die Überführung der Methoxygruppe in die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Mitteln wie Bromwasserstoffsäure und Essigsäure oder mit Bortribromid. Derartige Ätherspaltverfahren sind bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf US-PS 3 324 139 verwiesen. Das entsprechende 3-Hydroxyphenylpi-peridin der Formel I ist ein Analgeticum und ferner ein Zwischenprodukt zur Herstellung anderer Piperidine. So kann man beispielsweise den 3-Hydroxyphenylsubstituenten mit Ci-Ci2-AIkanoylgruppen oder mit Pyridinoylgruppen acylieren, wobei sich die Verbindungen der Formel II bilden. Typische Acyliermittel sind beispielsweise Säurehalogenide, insbesondere Säurebromide und Säurechloride, Säureanhydride unter Einschluss gemischter Anhydride und Ketene. Einzelbeispiele für geeignete Acyliermittel sind Acetylchlorid, 5 -Methylocta-noyljodid, Laurylchlorid, 4-Pyridinoylchlorid oder 3-N-Oxo-pyridinoylbromid. Die Acylierungsreaktion ist bekannt, und sie wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Chloroform, sowie in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, vorgenommen.
Die Herstellung von Piperidinsalzen erfolgt nach zur Herstellung von Aminsalzen üblicher Weise. Säureadditionssalze der Piperidine werden insbesondere hergestellt durch Umsetzen des Piperidins mit einer geeigneten Säure mit einem pKa-Wert von weniger als etwa 4 und im allgemeinen in einem nicht reagierenden organischen Lösungsmittel. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es können auch organische Säuren verwendet werden, wie Eissgsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chloressigsäure. Als Lösungsmittel werden normalerweise Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Äthylacetat verwendet. Quaternäre Salze lassen sich im allgemeinen genauso herstellen, indem man das Piperidin mit einem Alkylsulf at oder einem Alkylhalogenid umsetzt, wie Methylsulfat, Methyljodid, Äthyl-bromid oder Propyljodid.
Zu den neuen Piperidinen der Formeln I, III bzw. IV gehören auch deren Salze. Spricht man daher von einem 1,3,4-Trialkyl-4-arylpiperidin, dann fallen hierunter das cis-Isomer, das trans-Isomer, Gemische aus eis- und trans-Isomeren und Salze dieser Verbindungen.
Beispiele für neue Verbindungen der Formel I bzw. IV sind folgende:
l,3,4-Trimethyl-4-phenyIpiperidin l,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin
1.3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin l-Äthyl-3-methyl-4-n-propyl-4-(3-isopropoxyphenyl)-piperidin
1 -n-Propyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin
1.4-Dimethyl-3-(2-propenyl)-4-phenylpiperidin l-CyclopropyImethyI-3-methyl-4-n-propyl-4-(3-methoxy-phenyl)piperidin l-Cyclopentylmethyl-3-äthyI-4-(2-propenyI)-
4-(3-äthoxyphenyl)piperidin l-(2-Cyclopentyläthyl)-3-(3-butenyl)-4-äthyI-
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4-(3 -acetoxyphenyl)piperidin
1.3-Dimethyl-4-(2-propenyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin
3.4-Dimethyl-4-phenylpiperidin 3-Methyl-4-äthyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin l-n-Butyl-3-n-propyl-4-äthyl-4-phenylpiperidin-hydrochiorid
1,3 -D imethyl-4-äthenyl-4-phenyl-piperidin-hydrojodid l-Isopropyl-3-äthyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrobromid l-Cyclopropylmethyl-3-n-butyl-4-äthyl-4-phenyl-piperidinpicrat
1, l-Dimethyl-3,4-diäthyl-4-phenylpiperidiniumjodid l,3,4-Trimethyl-l-äthyl-4-phenylpiperidiniumbromid
Die neuen Piperidine der Formeln I bzw. III bzw. IV sind im allgemeinen wertvolle Pharmaceutica. Es besteht gegenwärtig ein starker Bedarf an starken narkotischen Antagonisten zur Behandlung narkotischer Suchterscheinungen. Die trans-l,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine sind starke narkotische Antagonisten, die gleichzeitig auch eine Analgesie hervorrufen. Die cis-l,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidine eignen sich insbesondere als narkotische Agonisten, die eine leichte physische Abhängigkeit verursachen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden sie zu Tabletten oder zu einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten Träger, wie Wasser, formuliert. Die zu verabreichende Wirkstoffdosis wird im allgemeinen durch das Körpergewicht und die jeweiligen Einzelbedingungen bestimmt. Liegt der Wirkstoff beispielsweise in Form einer Tablette vor, dann kann diese Tablette gekerbt sein, wenn man kleinere oder aufgeteilte Dosen verwenden möchte. Für eine subkutane Verabfolgung kann sich der Wirkstoff in einem geeigneten Träger befinden, beispielsweise einer Suspension aus Aceton in Wasser.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
trans-l,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin
A. Eine Lösung von 150 g 2,3-Dimethyl-3-phenyl-l-pyrro-lin in 325 ml Methyläthylketon wird tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa 0,5 Stunden mit 94,87 g Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 25°C werden über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden tropfenweise 575 ml Wasser zugesetzt, worauf man das wässrige Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 25°C gekühlt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird nicht isoliert, sondern in Form des Salzes für die nachfolgende Verfahrensstufe B verwendet.
B. Das oben erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 50%igem wässrigem Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 11 alkalisch gestellt. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 160,5 g 2-ExomethyIen-l,3-dimethyl-3-phenyl-pyrrolidin. Diese Verbindung siedet bei einem Druck von 0,05 Torr bei 66 bis 74°C.
C. Eine Lösung von 2-Exomethylen-l,3-dimethyl-3-phenyl-pyrrolidin in 4000 ml Diäthyläther wird so lange mit einer 50%igen Lösung von Tetrafluorborsäure in Äthylakohol versetzt, bis die ätherische Lösung bei der Prüfung mit Kongorotindikatorpapier sauer reagiert. Das l,2,3-Trimethyl-3-phenyl-
1-pyrroliniumtetrafluorborat kristallisiert aus, wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Es schmilzt bei 143 bis 144°C.
Analyse für C13H18NBF4 :
C H N
Berechnet: 56,75% 6,60% 5,09%
Gefunden: 57,79% 6,80% 5,79%
D. Eine Lösung von 17 g l,2,3-Trimethyl-3-phenyl-l-pyrroliniumtetrafluorborat in 400 ml Dichlormethan wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch versetzt man dann über eine Zeitspanne von 2,5 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt und 12 Stunden gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck erhält man l,2,3-Trimethyl-3-phenyl-l,2-methy-lenpyrrolidiniumtetrafluorborat in Form eines Feststoffes. Diese Verbindung schmilzt bei 151 bis 155°C.
Analyse für C14H20NBF4:
C H N
Berechnet: 58,15% 6,97% 4,84%
Gefunden: 58,02% 7,12% 5,01%
Nach den oben angegebenen Verfahrensstufen A, B, C und D werden folgende weitere l,2,3-Trisubstituierte-3-aryl-1,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborate hergestellt: l,2-Dimethyl-3-äthyl-3-phenyl-l,2-methylenpyrrolidinium-tetrafluorborat.
Analyse für C15H22NBF4:
C H N
Berechnet: 59,42% 7,32% 4,62%
Gefunden: 59,23% 7,48% 4,37%
l,2,3-Trimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2-methylenpyrro-lidiniumtetrafluorborat; Smp. 98 bis 101°C.
Analyse für C15H22NOBF4:
C H N
Berechnet: 56,45% 6,95% 4,39%
Gefunden: 56,17% 7,14% 4,39%
l,2-Dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2-methylenpyrrolidiniumtetrafluorborat, Smp. 121 bis 124°C.
Analyse für C17H26NOBF4:
C H N
Berechnet: 58,80% 7,55% 4,03%
Gefunden: 58,77% 7,69% 4,21%
E. l,2,3-Trimethyl-3-phenyl-l,2-methylenpyrrolidiniumte-trafluorborat wird über eine Zeitspanne von 45 Minuten in einem Ölbad auf 180°C erhitzt. Hierbei erhält man 1,3,4-Trimethyl-3-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridiniumtetrafluorbo-rat als kristallinen Rückstand.
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F. Der nach obigem Verfahren erhaltene kristalline Rückstand wird in Äthylalkohol gelöst, worauf man das Reaktionsgemisch mit 20%igem wässrigem Natriumhydroxid versetzt, bis das Gemisch alkalisch reagiert. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man l,3,4-Trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin in Form eines Öls. Dieses öl siedet bei einem Druck von 0,5 Torr bei 76 bis 80°C.
Analyse für C14H19N:
C H N
Berechnet: 83,53% 9,51% 6,96%
Gefunden: 83,47% 9,42% 6,74%
Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden folgende weitere l,3,4-Trisubstituierte-4-aryI-l,4,5,6-tetrahydropyri-dine hergestellt:
l,3-Dimethyl-4-n-propyI-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin. Sdp. 90—95°C bei 0,15 Torr
Analyse für C16H23N:
C H N
Berechnet: 83,79% 10,11% 6,11%
Gefunden: 83,86% 9,86% 5,93%
l,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyl)-l,4,5,6-tetra-hydropyridin. Sdp. 118 —125 °C bei 0,1 Torr
Analyse für C16H23NO:
C H N
Berechnet: 78,32% 9,45% 5,71%
Gefunden: 78,10% 9,24% 5,72%
l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl-l,4,5,6-Tetrahydropyridin. Sdp. 124 bis 135°C bei 0,1 Torr
Analyse für C17H25NO:
C H N
Berechnet: 78,72% 9,71% 5,40%
Gefunden: 78,48% 9,80% 5,43%
G. Eine Lösung von 50 g l,3,4-Trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin in 2600 ml. Tetrahydrofuran, die 38 g Natri-umborhydrid enthält, wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad auf 5°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann derart mit 578 ml Eisessig versetzt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 5 und 10°C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zunächst 0,5 Stunden bei 10"C gerührt und dann 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf etwa 25°C abgekühlt und dann zur Einstellung des pH-Wertes auf
11.5 mit 25-prozentigem wässrigem Natriumhydroxid versetzt. Das alkalische Reaktionsgemisch wird mit Diäthylähter extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch man 47 g praktisch reines trans-1,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin erhält. Die Verbindung siedet bei einem Druck von 0,15 Torr bei 90 bis 92°C.
Analyse für C14H21N:
C H N
Berechnet: 82,70% 10,41% 6,89%
Gefunden: 82,47% 10,11% 7,03%
Beispiel 2
trans-l,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid Eine Lösung von 42 g l,3,4-Trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin in 450 ml Äthylalkohol, die 4,0 g Platinoxid enthält, wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 kg/cm2 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert, worauf man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Das dabei als Rückstand erhaltene öl wird in Diäthyläther gelöst, worauf man in die Lösung gasförmigen Bromwasserstoff einleitet. Das kristalline Salz wird durch Filtrieren gesammelt und aus 100 ml Isopropyläther, 300 ml Isopropylalkohol und 350 ml Äthylalkohol umkristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wodurch man 31,3 g zu 80% reines trans-l,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin-hydro-bromid erhält. Smp. 242 bis 245 °C.
Analyse für Cj4H22NBr:
C H N
Berechnet: 59,16% 7,80% 4,93%
Gefunden: 59,29% 8,06% 5,09%
Beispiele 3 bis 7 Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden aus den entsprechenden l,3,4-Trisubstituierten-4-aryl-l,4,5,6-tetrahydropyridinen folgende l,3,4-Trisubstituierte-4-aryl-piperidine hergestellt. Jede der erhaltenen Verbindungen wird zur Umwandlung in das entsprechende Brom wasserstoffsalz mit Bromwasserstoffgas behandelt.
trans-l,4-Dimethyl-3-äthyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Schmelzpunkt bei über 230°C unter Zersetzung.
Analyse für Ci5H24NBr:
C H N
Berechnet: 60,40% 8,11% 4,70%
Gefunden: 60,34% 8,12% 4,47%
trans-l,4-Dimethyl-3-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydro-bromid. Schmelzpunkt bei 2560 C unter Zersetzung.
Analyse für Ci6H26NBr:
C H N
Berechnet: 61,54% 8,39% 4,49%
Gefunden: 61,74% 8,47% 4,44%
trans-l-Cyclopropylmethyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid. Smp. 165,5 bis 167,5°C.
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Analyse für CigHboNBr:
C H N
Berechnet: 64,77% 8,58% 3,98%
Gefunden: 64,50% 8,82% 3,86%
Beispiel 8 eis-1,3,4-Trimethyl-4-phenylpiperidin Eine Lösung von 56,0 g l,3,4-Trimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin in 900 ml Eisessig, die 3,6 g 0,5%iges Palladium-auf-Kohle enthält, wird bei Raumtemperatur 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3,5 kg/cm2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die wässrige alkalische Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, worauf man die Ätherextrakte mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man cis-l,3,4-Trime-thyl-4-phenylpiperidin, das durch Umsetzen mit Brom Wasserstoff in das Hydrobromid überführt wird. Schmelzpunkt 230 bis 232°C.
Analyse für Ci4H22NBr:
C H N
Berechnet: 59,16% 7,80% 4,93%
Gefunden: 59,34% 7,59% 5,09%
Beispiele 9 bis 14 Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden aus den entsprechenden l,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidi-nen folgende l,3,4-Trisubstituierte-4-aryI-l,4,5,6-tetrahydro-pyridine hergestellt. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden jeweils in ihre Hydrobromide überführt.
cis-l,4-Dimethyl-3-äthyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 196 bis 199°C.
Analyse für CisKbtNBr:
C H N
Berechnet: 60,40% 8,11% 4,70%
Gefunden: 60,17% 7,90% 4,70%
cis-l,4-Dimethyl-3-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydro-bromid. Smp. 208 bis 211 °C.
Analyse für CiöH26NBr:
C H N
Berechnet: 61,54 % 8,39 % 4,49 %
Gefunden: 61,53% 8,10% 4,46%
cis-l-Pentyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 162 bis 164°C.
Analyse für C2oH34NBr:
C H N
cis-l-Cyclopropylmethyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid. Smp. 249,5 bis 251,5°C.
Analyse für Ci9H3oNBr:
C H N
Berechnet: 64,77% 8,58% 3,98%
Gefunden: 64,98% 8,64% 3,92%
Beispiel 15
cis-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 2-Methyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-l-pyrrolin zum entsprechenden Exomethylenzwischenprodukt umgesetzt. Die dabei erhaltene Verbindung siedet bei einem Druck von 0,2 Torr bei 130 bis 150°C.
Analyse für C16H23NO:
C H N
Berechnet: 78,32% 9,45% 5,71%
Gefunden: 78,16% 9,19% 5,45%
Die obige Exomethylenverbindung wird mit Tetrafluorborsäure zu l,2-Dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-l-pyrrolinium-tetrafluorborat umgesetzt. Diese Verbindung schmilzt bei 113 bis 114°C.
Analyse für C16H24NOBF4:
C H N
Berechnet: 57,69% 7,25% 4,20%
Gefunden: 57,71% 6,98% 4,14%
Die obige Tetrafluorboratverbindung wird mit Diazomethan zu l,2-Dimethyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2-methy-len-pyrrolidiniumtetrafluorborat umgesetzt. Diese Verbindung schmilzt bei 121 bis 124°C.
Analyse für C17H26NOBF4:
C H N
Berechnet: 58,80% 7,55% 4,03%
Gefunden: 58,77% 7,69% 4,21%
Die obige Methylenverbindung wird auf etwa 180°C erhitzt, wodurch das l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridiniumtetrafluorborat entsteht. Durch Behandlung dieser TetrahydropyridiniumVerbindung mit Natriumhydroxid erhält man l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin. Diese Verbindung siedet bei einem Druck von 0,2 Torr bei 134 bis 135°C.
Analyse für C17H25NO:
C H N
Berechnet: 78,72% 9,71% 5,40%
Gefunden: 78,48% 9,80% 5,43%
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Berechnet: 65,21 % 9,30 % 3,80 % Gefunden: 65,28% 9,17% 3,92%
Eine Lösung von 81 g l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-meth-oxyphenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridin in 650 ml Äthylalkohol,
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die 8,0 g 5-prozentiges Palladium-auf-Kohle enthält, wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 3,5 kg/cm2 gerührt. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte Produkt in Form eines Öls. Aus diesem öl wird dann das Hydrobromid nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wodurch man 44 g cis-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrobromid erhält. Schmelzpunkt 167 bis 169,5°C.
Analyse für CnlftsNOBr:
C H N
Berechnet: 59,65% 8,24% 4,09%
Gefunden: 59,88% 8,46% 4,00%
Beispiel 16 trans-3,4-Dimethyl-4-phenylpiperidin Eine Lösung von 32,3 g trans-l,3,4-Trimethyl-4-phenylpi-peridin in 300 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von Phenylchlorformiat in 75 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 10 Stunden gerührt und dann 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der nach Eindampfen der Reaktionslösung zur Trockne unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit 360 ml 50-prozentigem wässrigem Kaliumhydroxid und 2000 ml Äthanol versetzt, worauf man das Ganze mit 1450 ml Wasser verdünnt. Das alkalische Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels von den Extrakten unter vermindertem Druck erhält man 23 g trans-3,4-Dimethyl-4-phenylpi-peridin. Diese Verbindung siedet bei einem Druck von 1,5 Torr bei 78 bis 84°C.
Analyse für C13H19N:
C H N
Berechnet: 82,48% 10,12% 7,40%
Gefunden: 82,60% 10,34% 7,59%
BeispielE17 bis 22 Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren werden aus den entsprechenden l,3,4-Trisubstituierten-4-arylpiperidi-nen folgende 3,4-Disubstituierte-4-arylpiperidine hergestellt:
cis-3-Methyl-4-äthyl-4-phenylpiperidin
Analyse für C14H21N:
C H N
Berechnet: 82,70% 10,41% 6,89%
Gefunden: 82,88% 10,11% 6,81%
cis-3-Methyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin
Analyse für C15H23N:
C H N
Berechnet: 82,89% 10,67% 6,44%
Gefunden: 82,84% 10,42% 6,24%
trans-3-Methyl-4-äthyl-4-phenylpiperidin.
Sdp. 100 bis 105°C bei 4 Torr
Analyse für C14H21N:
C H N
Berechnet: 82,70% 10,41% 6,89%
Gefunden: 82,48% 10,23% 7,15%
trans-3-Methyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin.
Sdp. 133 bis 140°C bei 5 Ton-
Analyse für C15H23N:
C H N
Berechnet: 82,89% 10,67% 6,44%
Gefunden: 82,91% 10,61% 6,15%
trans-3,4-DimethyI-4-(3-methoxyphenyl)piperidin.
Sdp. 150 bis 155 °C bei 3 Torr
Analyse für C14H21NO:
C H N
Berechnet: 76,67% 9,65% 6,39%
Gefunden: 76,92% 9,91% 6,61%
trans-3-Methyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin. Sdp. 145 bis 150°C bei 5 Torr
Analyse für C15H20NO:
C H N
Berechnet: 77,21% 9,94% 6,00%
Gefunden: 77,26% 9,71% 5,75%
Beispiel 23
cis-l-Äthyl-3,4-dimethyl-4-dimethyl-4-phenylpiperidin Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das so erhaltene cis-l-Äthyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid hatte einen Schmelzpunkt von 224-226°C.
Analyse für CisH24NBr:
C H N
Berechnet: 60,40% 8,11% 4,70%
Gefunden: 60,64% 7,83% 4,97%
Beispiel 24-32 Nach den in Beispiel 1 bzw. Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsverfahren wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
trans-l-n-Propyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydro-bromid. Smp. 214,5 bis 217°C.
Analyse für Ci6H26NBr:
C H N
Berechnet: 61,54% 8,39% 4,49%
Gefunden: 61,57% 8,56% 4,54%
trans-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-pheny]piperidin-hydrobromid. Smp. 197 bis 199°C.
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Analyse für CnlfeNBr:
C H N
Berechnet: 62,96% 8,08% 4,32%
Gefunden: 62,83% 8,30% 4,47%
trans-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-hydrochlorid. Smp. 186 bis 188°C.
Analyse für CisIfeNOCl:
C H N
Berechnet: 69,77% 9,11% 4,52%
Gefunden: 69,54% 8,95% 4,75%
cis-l-Cyclobutylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin-hydrobromid. Smp. 250 bis 252°C.
Analyse für CisEbsNBr:
C H N
Berechnet: 63,90% 8,34% 4,14%
Gefunden: 64,09% 8,38% 4,34%
Beispiel 33
Anhand dieses Beispiels wird die Umwandlung eines Piperi-dinderivates der Formel I, in welchem der Substituent R4 in der 3-Stellung des Phenylkernes ein Methoxyrest ist, in einer Substituenten R4 in der Bedeutung Hydroxygruppe erläutert.
9,2 g eines 3-Methoxyphenylpiperidines der Formel I in 100 ml Essigsäure, die 100 ml 48 %ige wässrige Bromwasserstoffsäure enthält, werden 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 25°C werden 200 ml Wasser zugegeben, worauf man das wässrige Gemisch durch Zusatz von Ammoniumhydroxid basisch stellt. Das alkalische Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Produkt. Dieses öl wird in Diäthyläther gelöst, und durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in diese Lösung erhält man das entsprechende 4-(4-Hydroxy-phenyl)-piperidin-hydrochlorid.
Beispiele 34 bis 37 Nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise stellt man aus dem entsprechenden l,3,4-Trisubstituierten-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin folgende weitere Verbindung her:
eis-1,3 -Dimethyl-4-äthyl-4-(3 -hydroxyphenyl)piperidin-hydrobromid. Smp. 228 bis 232°C.
Analyse für CisH24NOBr:
C H N
Berechnet: 57,33% 7,70% 4,46%
Gefunden: 57,54% 7,53% 4,24%
trans-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-hydrochlorid. Smp. 179 bis 181 °C.
Analyse für C17H26NOCI:
C H N
Berechnet: 69,02% 8,86% 4,73%
Gefunden: 68,80% 9,07% 4,99%
trans-1,3,4-Trimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-hydro-chlorid. Smp. 185 bis 187°C.
Analyse für C14H22NOCI:
C H N
Berechnet: 65,74% 8,67% 5,48%
Gefunden: 65,73% 8,69% 5,35%
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin.
Smp. 159 bis 164°C.
Analyse für C13H19NO:
C H N
Berechnet: 76,06% 9,33% 6,82%
Gefunden: 75,87% 9,23% 6,86%
Beispiel 38
Nach den in den Beispielen 1, 8,16, beschriebenen Verfahren werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:
trans-l-Cyclopropylmethyl-3-methyl-4-äthyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid. Smp. 228 bis 230°C.
Analyse für CisH28NBr:
C H N
Berechnet: 63,90% 8,34% 4,14%
Gefunden: 63,65% 8,50% 4,35%
cis-l-Cyclopropylmethyl-3-methyl-4-äthyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid. Smp. 193 bis 195 °C.
Analyse für CisH28NBr:
C H N
Berechnet: 63,90% 8,34% 4,14%
Gefunden: 64,17% 8,43% 4,13%
cis-l,3-Dimethyl-4-äthyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-picrat. Smp. 130 bis 135 °C.
Analyse für C22H28N4O8:
C H N
Berechnet: 55,46% 5,92% 11,76%
Gefunden: 55,26% 6,14% 11,67%
trans-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-phenylpiperidin-hydro-bromid. Smp. 254 bis 257 °C.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625787
Analyse für Ci6H2öNBr:
C H N
Berechnet: 61,54% 8,39% 4,49%
Gefunden: 61,61% 8,16% 4,38%
trans-1,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin-hydrobromid. Smp. 222 bis 229 °C.
Analyse für CnHasNOBr:
C H N
Berechnet: 59,65% 8,24% 4,09%
Gefunden: 59,82% 7,94% 4,29%
trans-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-hydrobromid. Smp. 261 bis 262°C.
Analyse für Ci6H26NOBr:
C H N
Berechnet: 58,54% 7,98% 4,27%
Gefunden: 58,28% 7,71% 4,04%
eis-1 -Cyclopropylmethyl-3-methyl-4-n-propyl-4-phenyl-piperidin-hydrobromid. Smp. 217 bis 221 °C.
Analyse für Ci9H3oNBr:
C H N
Berechnet: 64,77% 8,58% 3,98%
Gefunden: 64,48% 8,45% 3,84%
cis-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-hydrobromid. Smp. 167 bis 169,5°C.
Analyse für CnRbsNOBr:
C H N
Berechnet: 59,65% 8,24% 4,09%
Gefunden: 59,88% 8,46% 4,00%
cis-l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin-hydrobromid. Smp. 222 bis 224 °C.
Analyse für CiôHbôNOBr:
C H N
Berechnet: 58,54% 7,98% 4,20%
Gefunden: 58,83% 8,09% 4,02%
Beispiel 39
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde das cis-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin hergestellt. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 207 bis 210°C.
Analyse für C17H26NOCI:
C H N
Berechnet: 69,02 % 8,86 % 4,73 %
Gefunden: 68,89 % 8,72 % 4,75 %
Beispiel 40
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde das cis-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-piperidin hergestellt. Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 197 bis 199°C unter Zersetzung.
Analyse für CistfcsNOCl:
C H N
Berechnet: 69,77% 9,11% 4,52%
Gefunden: 69,55 % 8,81% 4,47%
Beispiel 41
cis-l,3,4-Trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin wird zu cis-l,3,4-TrimethyI-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin demethy-liert. Diese Verbindung wird mit Bromwasserstoffgas in das entsprechende Hydrobromid überführt. Schmelzpunkt 200 bis 203°C.
Analyse für Ci4H22NOBr:
C H N
Berechnet: 56,01% 7,39% 4,67%
Gefunden: 56,22% 7,21% 4,59%
Beispiel 42
l,3,4-Trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyridin wird mit Palladium-auf-Kohle unter Bildung von cis-1,3,4-Trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin reduziert. Diese Verbindung wird mit Bromwasserstoffgas zum entsprechenden Hydrobromid umgewandelt. Schmelzpunkt 148,5 bis 150,5°C.
Analyse für CisH24NOBr:
C H N
Berechnet: 57,33% 7,70% 4,26% Gefunden: 56,97% 7,56% 4,26%
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
B

Claims (13)

  1. 625 787
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbin-dungen der Formel I
    1/
    r ch -e a
    /\ /*' I
    X/= /\
    v i
    r in welchen
    Ri eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetrahydropyridin der Formel II
    /'V4
    II I \/ „
    ii,
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    8 « h
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    m r
  2. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-l-Cyclopropylmethyl-3-methy]-4-äthyl-4-phenylpiperidin herstellt, indem man das 1-Cyclopropylme-thyl-3-methy]-4-äthyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin mit s Palladium-auf-Kohle in Eisessig in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
  3. 4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidin herstellt, indem man das 1-Cyclopropylmethyl-
    lo 3,4-dimethyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridin mit Palladium-auf-Kohle in Eisessig in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
  4. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die trans-Isomeren der Verbindungen der For-
    ls mei I herstellt, indem man das Tetrahydropyridin der Formel II mit Platinoxid in Äthylalkohol in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
  5. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-l-Cyclopropylmethyl-3-n-propyl-4-
    20 methyl-4-phenylpiperidin herstellt, indem man das 1-Cyclo-propylmethyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenyl-l,4,5,6-tetrahy-dropyridin mit Platinoxid in Äthylalkohol in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
  6. 7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeich-
    25 net, dass man das trans-l-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-
    (3-methoxyphenyl)-piperidin herstellt, indem man das 1-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin mit Platinoxid in Äthylalkohol in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert.
    m 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-phenyl-piperidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben herstellt.
  7. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphe-
    35 nyl)-piperidin oder das l,3,4-Trimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin oder pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen herstellt.
  8. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbin-dungen der Formel III
    40
    (in)
    50
    55
    r ch • s s in welchem Y ein nicht nukleophiles Anion ist,
    m 0 oder 1 bedeutet, und
    Ri, Rî, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I eo aufweisen, reduziert, wobei sich die Verbindungen der Formel I bilden, die in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen isoliert werden.
  9. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die cis-Isomeren der Verbindungen der Formel I 65 herstellt, indem man das Tetrahydropyridin der Formel II mit Palladium-auf-Kohle in Eisessig in einer Wasserstoffatmo-sphäre reduziert.
    0
    . 0 - C - Rc / \ /
    il t
    V/
    /\
    V
    I
    r in welchen
    Ri eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist,
    rî ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    3
    625787
    R.3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, und
    R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-11 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
    >==•
    •——».
    N
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    (0).
    m in welcher m 0 oder 1 ist, bedeutet, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II'
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    ii i
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    e HY)
    m in welcher Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
    m 0 oder 1 bedeutet, und 40
    die Reste Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel III, reduziert, wobei sich die entsprechenden Verbindungen der Formel I'
    in welchen
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetrahydropyridin der Formel II"
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    45
    50
    (!•)
    in welcher Ri" eine Benzylgruppe ist,
    Y ein nicht-nukleophiles Anion darstellt,
    m 0 oder 1 bedeutet, und
    R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV aufweisen, reduziert, wobei dann Verbindungen der Formel I"
    I
    R
    60
    r ch « a a bilden, und diese dann anschliessend unter Bildung der ent- 6s sprechenden Ester der Formel III acyliert.
  10. 11. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbin-dungen der Formel IV
    /\/<
    Il î
    \/ \/>
    /\ y d")
    i«
    625787
    4
    (iv)
    r ch ■ a s erhalten werden, und man diese zu den Verbindungen der Formel IV debenzyliert.
  11. 12. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinverbin-dungen der Formel IV
    i-Y'
    X/>
    /\
    v
    «
    h in welchen
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist und
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydropyridin der Formel II'"
    /\
    y î
    reduziert, und diese zu der Verbindung der Formel IV deme-thyliert.
  12. 13. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-n-Propyl-4-methyl-4-phenylpiperidin herstellt.
  13. 14. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen der neuen Piperidinverbindungen der Formel I
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    in welcher Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
    m 0 oder 1 bedeutet, und
    R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, zu einer Piperidinverbindung der Formel I
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    in welchen
    Ri eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, und
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Tetrahydropyridin der Formel II
    40
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    55 in welchem
    Y ein nicht-nukleophiles Anion ist,
    m 0 oder 1 bedeutet, und
    Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zu der . ' 60 Piperidinverbindung der Formel I reduziert, und diese
    \ i ' ) anschliessend durch Umsetzung mit einer organischen Halogenverbindung, einem Ester der Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure in die quaternären Ammoniumsalze überführt.
    65
    ch,
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