CH641814A5 - Derives acetyleniques de l'androst-4-ene, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. - Google Patents

Derives acetyleniques de l'androst-4-ene, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. Download PDF

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CH641814A5
CH641814A5 CH749079A CH749079A CH641814A5 CH 641814 A5 CH641814 A5 CH 641814A5 CH 749079 A CH749079 A CH 749079A CH 749079 A CH749079 A CH 749079A CH 641814 A5 CH641814 A5 CH 641814A5
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formula
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carbon atoms
action
subjected
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CH749079A
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Jean Georges Teutsch
Roger Deraedt
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Roussel Uclaf
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    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
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Description

L'invention apour objet les composés de formule:
641814
OH
(!'•)
I
dans laquelle Ri représente un radical alcoylerenfermantde 1 à 3 atomes de carbone, R' représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique ou d'un hémiester de l'acide carbonique, renfermant l'un et l'autre jusqu'à 18 atomes de carbone, Rî représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical arylerenfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoylerenfermantde7 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de fluor ou de brome, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1 (2) et 6(7), àcondition que si Ri représente un radical méthyle et si le cycle B est saturé, X ne représente pas un atome de chlore, de fluor ou debrome lorsque Y représente un atome d'hydrogène etne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente un atome de fluor.
Les composés exclus ci-dessus delaportéede l'invention ont été décrits précédemment dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n° 3 010957etlebrevetfrançaisn° 1 349 113,brevetsqui d'ailleursillustrentl'état antérieur delatechniquesous-jacent à la présente invention.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer les produits de formule (I):
dans laquelle Ri, R2, X, Y et les pointillés ont ladéfinition ci-dessus et R représente un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
R représente de préférence le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatiquesaturé ou insaturé et notamment lereste d'un acide alcanoïque tel que, par exemple, l'acide acétique, propio-nique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, le reste d'un acide hydroxyalcanoïque, tel que, par exemple, l'acide hydroxyacétique; le reste d'un acide cycloalcoylcar-boxy lique ou (cy cloalcoyle) alcanoïque, tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyleoucyclohexyleacétiqueoupropionique, lereste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoïque, tel que l'acide phényle acétique ou phényle propionique; le reste d'un amino acide, tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspar-tique ou le reste de l'acide formique.
R' peut avoir les significations indiquées ci-dessus pour R et,
en outre, représenter le reste acyle d'un hémiester de l'acide carbonique renfermantjusqu'à 18 atomes de carbone et, notamment, un reste alcoxycarbonyle ou alcénylcarbony le éventuellement substitué, ou un reste cycloalcoxycarbonyle, tels qu'un resteméthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, cyclohexylmè-thoxycarbonyle, dicyclohexylméthoxycarbonyle, vinyloxy-carbonyle ou isopropényloxycarbonyle.
Ri représente de préférence un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R2 représente un radial alcoyle saturé, il s'agit, de préférence, du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3 -diméthyle butyle ou 2,2-diméthylhexyle.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit, de préférence, du radical vinyle, isopropényle ou isobutényle ou encore du radical allyle ou 2-méthylallyle.
Lorsque R2 représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit, de préférence, du radical phényle ou du radical benzyle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer, de préférence, les composés de formule (I' ) pour lesquels Ri représente un radical méthyle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés deformule (I' ) pourlesquels le cycle A porteune insaturation éthylénique en 1 (2) et ceux pour lesquels le cycle B est saturé.
L'invention atout spécialement pour objet les composés de formule(I')pour lesquels Yreprésenteun atomed'hydrogène, ceux pour lesquels X représente un atome d'hydrogène ainsi que ceux pour lesquels R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à4atomesdecarboneetnotam-ment le radical méthyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule (Ia):
OH
OR
*C =C-CK.
dans laquelle R' est défini comme précédemment.
Bien entendu, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les composés de formule (I' ) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment, uneactivité antiinflammatoire, principalementpar voie topique, remarquable.
Les composés de formule (I ' ) peuvent être utilisés dans le traitement des réactions inflammatoires; ils sontsurtout intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales comme par exemple, les œdèmes, les deomatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires.
L'invention a doncpour objet les composés de formule (I '), à titre de médicaments, notamment à titre de médicaments destinés à la voie topique.
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citertout particulièrement les composés des exemples 2 et 3.
Les médicaments de l'invention, peuvent être utilisés par voiebuccale, rectale, parentéraleetdepréférenceparvoie locale en application topiquesur la peau et lesmuqueuses. Ils peuvent êtreprescritssousformedecomprimés, de comprimés enrobés, decachets, de capsules, degranulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, et de préférence sous forme de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols.
4
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20
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65
Ces médicaments sont présentés, de préférence, sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des composés définis ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.
La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et4applicationsparjourd'unepommade renfermant de 0,1 % à 5% de produit de l'exemple 2.
L'inventionaégalementpourobjetunprocédédeprépara-tion des composés de formule (I ' ), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
OH
HO
i i dans laquelle Ri, R.2, Y, X et les traits pointillés sont définis comme précédemment, à l'action d'un agent d'estérification pouvantintroduireleradicalacyleR' en position 17seulement, R' conservant la même signification que précédemment.
L'invention a notamment pour objetun procédétel que défini ci-dessus, pour lequel l'agent d'estérification utilisé répond à laformule:
RO
2
dans laquelle R conserve la même signification que précédemment, Xi , X2, X3 identiques ou différents représententun atome d'hydrogène ou un groupementnitro, étant entendu qu'au moins un des groupements X t, X2 et X3 représente un groupement nitro.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'agent d'estérification utilisé répond à laformule:
NO
NO
RO
NO
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et il est formé in situ par action de l'acide picrique sur un composé de formule RHal, dans laquelle R conserve sa signification précédente et Hai représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
L'invention a également pour objet un procédé tel que défini ci-dessus pour lequel l'agent d'estérification utilisé répond à la formule:
Hal-R'i dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et R' 1 représente le radical acyle d'un hémiester de l'acide carbonique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone.
Dans un mode de réalisation préféré de ce procédé de l'invention, on opère en présence d'un agent basique qui peut être, notamment, un hydrure alcalin ou lapyridine.
L'invention a également pour objetun procédé de préparation des composés de formule (I' ), tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III):
OH
(III)
Y
dans laquelle Ri, R2, X et Y sont définis comme précédemment et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12atomes de carbone, à l'action d'un agent d'estérification, pour obtenir le composé correspondant de formule (IV):
(IV)
aie
Y
dans laquelle Ri, R2, ale, X, Yet R' sont définis comme précé-dement, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le composé 11 ß-OH correspondant, que l'on soumet soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide, soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons À4-6, soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A'-4-6, pour obtenir lecomposédeformule(I') correspondant.
Dans des conditions préférées d'exécution du procédé ci-dessus:
- L'estérification est effectuée dans les conditions déjà évoquées, avec l'un ou l'autre des agents d'estérification précéde-ment décrits, ou encore avecun acide organique carboxylique ou un dérivé fonctionnel comme, par exemple, un halogénure ou un anhydride, dans des conditions classiques;
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- l'agent de réduction est un borohydrure de métal alcalin;
- l'agent d'hydrolyse acide est, de préférence, l'acide chlor-hydrique, sulfurique, acétique, citriqueou paratoluène sulfo-nique;
- l'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons À4-6 est, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinonecommela2,3-dichloro5,6-dicyanobenzoqui-none ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone;
- mais, on peut, également, pourcréer lesystèmede liaison A4-6, utiliser la voie biochimique, au moyen, par exemple, delà bactérie « Arthrobacter Simplex»;
- pour libérer la fonction cétone et créer le système de doubles liaisons AIA6,onutilise,depréférence, un dérivé de la p-benzo-quinone comme lechloranile ou la 2,3-dichloro 5,6-dicyano-benzoquinone, laréaction ayant lieu au sein dubenzène.
Les produits de formule (II), utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, peuvent être préparés par un procédéselon lequel l'onsoumetun composé deformule (V):
io,
C=CK2
(IIB)
i5 Les produits (V) utilisés au départ répondent de préférence à la formule(V'):
(v)
dans laquelle Ri, Yet les traits pointillés conservent lamême signification queprécédemment et dans laquelle ou bien Zet V forment un pont époxy en 9ß, 11 ß- ou bien Z représente un radical OH en 11 ß et Vun atome d'hydrogène en 9a, àl'action d'un composé de formule (VI):
HC=CR2 (VI)
dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, en présence d'un alcoolate tertiaire pour obtenir un com-posédeformule(IlA):
Z Pv
OH
dans laquelle Ri, Z et V conservent la même signification que 30 précédemment.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de préparation des composés de formule (II), on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme, par exemple, le terbutylate ou le teramylate de sodium, 35 de potassium ou de lithium.
Les produits de formule(II) peuvent également être préparés parunevarianteduprocédédepréparation décrit ci-dessus, selon laquelle l'on soumet un composé de formule (VII):
(VII)
C~ CR
"* A 2 danslaquelleKreprésenteunefonctioncétonebloquéesous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule (VII I):
(HA)
o:
CH.
60
que l'on soumet, dans le cas où Z et V forment ensemble un pont époxy, à l'action d'un composé de formule:
H-Xi
65
danslaquelleXi représenteun atome de chlore, de fluor ou de ^ brome, pour obtenir le composé de formule (IIb) correspondant:
&
'1
(VIII)
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dans laquelle Lreprésente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, Ri, X et Y conservant dans les formules (VII) et (VI 11) la même signification que précédemment, à l'action d'un composé deformule(IX):
TOCR2
(IX)
dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pourobteniruncomposédeformule(X): 10
(Ht,)
S cs2
is - soitàl'actiond'unagentcapabledelibérerlafonctioncétone et de créer le système de doubles liaisons À1 A6, pour obtenir le composédeformule(IlE):
20
(X)
25
ou un composé de formule (Xï):
30
0=0H.
(ru,)
35
C=CR,
40
(21)
puis soumet le composé de formule (X) ou de formule (XI): 45
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule(IIc):
50
"C = CE £
55
60
i
Y
(lie)
65
- soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4-6 pour obtenir le composédeformule(IlD):
Dans la variante du procédé de préparation des composés de formule (II) décrite ci-dessus, le produit de départ utilisé répond de préférence à une formule (VII) ou à une formule (VIII), dans laquelle X représente un atome d'hydrogène.
Danslavarianteduprocédédécrite,lorsqueKreprésenteun groupement cétal, il s'agit, de préférence, d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, notamment, l'éthylènecétal ou le propylènecétal ou bien un dialkyl-cétal, par exemple, le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque K représente un groupement cétone bloqué sous forme d'oxime, il s'agit, de préférence, d'un groupement NOH ouNOalci,alci représentant un radical alcoylerenfermantde 1 à4atomesde carbone.
L représente, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou n-propyle, Hai représente, de préférence, un atome de brome.
L'agent d'hydrolyse acide, ainsi que les agents capables de libérer la cétone en 3 et de créer les systèmes de doubles liaisons A4 6 et A1-4 6, sont ceux qui ont été cités précédemment.
Les composés de formule (II) sont, pour certains, décrits danslademandefrançaisen°2 380 781.
Les composés de formules (V), (VI I) et (VIII) utilisés comme produits de départ du procédé de préparation des produits de formule (II) sont des produits connus d'une façon générale. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets français 1 359 611,1 222 424ou dans les brevets américains USP3 010 957 et3 072 684.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés, comme décrit ci-après dans la partie expérimentale, selon le procédé décrit pour la préparation des composés de formule (X) ou (XI), à partir des composés 17-oxo correspondants, eux-mêmes décrits dans le brevet US 3 055 917.
La3-éthoxy 11 ß-hydroxy 6-méthyl androsta3,5-dièn 17-one estun produitnouveaudontlapréparation est donnée plus loin dans lapartie expérimentale.
Les exemples suivantsillustrentl'invention.
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Exemple 1
1 lß-hydroxy 17a(prop-l-ynyl) 17ß-val6royloxy-androsta 1.4-dièn3-one.
On ajoute 0,79 ml de chlorure de valéroyle et 0,6 cm3 de Pyridine àune solution renfermant 1,68 gd'acidepicriquedans 20 m3 de chlorure de méthylène.
On agite la solution obtenue pendant 1 Ominutes à la température ambiante etajoute2 gde 1 lß, 17ß-dihydroxy 17a(prop-1 -ynyl) androsta 1,4-dièn 3-one.
On agite le mélange réactionnel pendant 68 heures à la température ambiante.
On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, extrait au chlorure de méthylène et lave avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On sèche et évapore à sec le produit obtenu. On obtient ainsi 2,9 g de produit que l'on Chromatographie sur silice, éluant benzène-acétate d'éthyle 1,1. On isole 1,7 gde produit quel'on purifie parrecristallisation dans le méthanol. On obtient 941 mg de produit recherché fondant à 194°C.
Exemple 2
17ß-ac0toxy 1 lß-hydroxy 17a(prop-l-ynyl)androsta 1,4-dièn 3-one.
En opérant comme à l'exemple 1 à partir de 1,68 gd'acide picrique,0,47 cm3dechlorured'acétyle,etde2 gde 1 lß, 17ß-dihydroxy 17a (prop-1 -ynyl) androsta 1,4-dièn 3-one, et en maintenant l'agitation pendant 5 jours, on obtient 1,57 g de produitqueronrecristallisedansl'étherisopropyliquepour obtenir 1,033 gdeproduitrecherchéfondantà239°C.
Exemple 3
1 lß-hydroxy 17ßpropionyloxy-17a(prop-l-ynyl) androsta l,4-dièn-3-one.
EnopérantcommeàFexemple 1 àpartirde2 gde 1 lß, 17ß-dihydroxy 17a(prop-l-ynyl)androsta l,4dien-3-one, de 1,68 gd'acide pricriqueetdeO,58 cm3 de chlorure de propio-nyleet en maintenant l'agitation pendant 92 heures on obtient 1,35g d'un produit que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir997 mg de produit recherché fondant à 214°C.
Exemple 4
17ß-butyryloxy 1 lß-hydroxy 17a(prop-l-ynyl)androsta 1,4-dien 3-one.
En opérant comme à l'exemple 1 àpartirde 1,68 gd'acide picrique, 0,686 cm3 de chlorure debutyryleet2 gde 1 lß, 17ß-dihydroxy 17a(prop-1 -ynyl) androsta 1,4dien 3-one, on maintient l'agitation pendant 4 jours, on obtient 1,205 g d'un produit que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène-étherisopropylique pour obtenir 1,12 g du produit recherché fondant à 205°C.
Exemple 5
1 lß-hydroxy l7ß-(3-methyl-1 -oxo butyloxy) 17a-(prop-l-ynyl) androsta 1,4-dien 3-one.
Enopérantcommeàl'exemple 1 àpartirde 1,68 gd'acide picrique, 0,819 cm3dechlorured'isovaleryleetde2gde 1 lß, 17ß-dihydro 17a(prop-1 -ynyl) androsta 1,4-dien 3-one, et en maintenantl'agitation pendant4jours, on obtient 1,44 gd'un produit que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylèneétherisopropyliquepourobtenir 1,240 gdeproduit recherché fondant à 214° C.
Exemple 6
1 lß-hydroxy 17ß-(0thoxycarbonyloxy) 17a-(prop-l-ynyl) androsta 1,4,6-trièn-3-one
Stade A: Estérification
A une suspension de 240 mg d'hydrure de sodium (à 5 5%
dans l'huile minérale) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, sous gaz inerte, l,84gde3-éthoxy 11-oxo 17ß-hydroxy 21 -méthyl pregna3,5-diène 20-yne et porte au reflux pendant 30minutes.0nrefroidità0°c,ajoute 1 cm3dechloroformiate d'éthyle, maintient à 0° C pendant 3 0 minutes, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche et évapore à sec. On utilise le produit tel quel pour le stade suivant.
Stade B: Réduction
On ajoute 2 g de borohydrure de potassium et 2 g de phénol à une solution de 2,5 gdeproduitobtenuaustadeAdans40 cm3 de diméthylformamide à 10% d'eau. On agite pendant 22 heures,ajoute 1 gdeborohydruredepotassiumetl gdephénol, puis maintient l'agitation pendant 24 heures.
On verse sur500 cm3 de mélange eau-glace, agite pendant 2 heures, essore, lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate desodium et enfin à l'eau, sèche et obtient le produit attendu.
Stade C: Formation de la triénone
On ajoute une solution du produit ci-dessus dans 30 cm3 de benzène à une solution de 5 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyanoben-zoquinone dans 70 cm3 de benzène. On agite à 20°C pendant 30 minutes, verse sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave avecune solution de thiosulfate de sodium 0,5N, puis avecune solution debicarbonatede sodium, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle(7,3) et obtient le produit attendu brut qui est recristallisé dans l'éther isopropy-lique.0nobtient260 mg de produit. F = 140°C.
Analyse: C25 H30 Os = 410,49
Calculé: C 73,14; H 7,37%
Trouvé: C 72,9; H 7,5%
[aJo = -80° ±2,5°(C = 0,7%CHCb)
Par estérification directedela 1 lß, 17ß-dihydroxy 17<x-(prop-1 -ynyl) androsta 1,4,6-trièn 3-one par le chlorofor-miate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium, on obtient également le produit attendu identique à celui obtenu ci-dessus.
Préparation 1:
1 lß, 17ß-dihydroxy 21-méthyl pregna4,6-dien 20-yne 3-one.
StadeA:3-éthoxy 1 lß, 17ß-dihydroxy21-n^thylpregna 3,6-diène20-yne.
0nrefroidità0°c,70 cm3 d'une solution 0,75 Mdebromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne. On fait barboter du propyne pendant deux heures et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3,45 gde3-éthoxy 1 lß-hydroxy androsta-3,5-diène 17-oneet 14 cm3 de tétrahydrofuranne sec. Onmaintientlasolutionréactionnelleà20°C-25°C pendant 45 minutes. On verse dans une solution froide de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avecune solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le sol vant sous pression réduite et obtient le produit recherché, utilisé tel quel dans le stade suivant.
Stade B: 1 lß, 17ß-dihydroxy 21 -méthyl pregna4,6-dièn 20-yne 3-one.
Ondissout4gde3-éthoxy 1 lß, 17ß-dihydroxy 21 -méthyl pregna3,5-diène20-ynedans 100 cm3 d'acétone. On ajoute 5 cm3 d'eau distilléeetajoute4,8 gde2,3-dichloro5,6-dicyano-benzoquinone. On agite à la température ambiante pendant une heure. On verse dans une solution saturée debicarbonate de
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sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avecune solution 0,5 M de thiosulfate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec et obtient 3,8 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant: ben-zène-acétated'éthyle50/50).0nisoleleproduitderf=0,25que l'on purifieparrecristallisation dans l'étherisopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à200°C.
Analyse: C22 H28 O3 = 340,466
Calculé: C 77,6; H 8,29%
Trouvé: C 77,8; H 8,3°/o
Préparation 2:
1 lß, 17 ß-dihydroxy 21 -méthyl pregna 1,4,6-trièn 20-yne
3-one.
On verse sous agitation et sous courant d'azote une solution renfermant3,7 gde3-éthoxy 1 lß, 17ß-dihydroxy 21 -méthyl pregna3,5-diène 20-yneet 50 cm3 debenzène dans une solution renfermant6,8gde2,3-dichloro5,6-dicyanobenzoquinone. Après avoir agitépendant25 minutes, on lave avecune solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux, puis avec une solution 0,5 M dethiosulfate de sodium, puis sèche laphase organique sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,75 g d'un produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzèneacétate d'éthyle 50-50). On isole 1,2 gdeproduitrf=0,20quel'onrecristallisedansle mélange étherisopropylique-acétone-chlorure de méthylène. On obtient ainsi 819 mg de produit recherché fondant à 216°C.
Analyse: C22 H26 O3 = 338,45
Calculé: C 78,07; H 7,74%
Trouvé: C 77,9; H 7,7%
Préparation3:
1 lß, 17ß-dihydroxy21-ph0nyl pregna 1,4-dien 20-yne3-one.
On introduit, sous agitation et àlatempérature ambiante, 2,91 g de terbutylate de potassium et 2,75 cm3dephénylacéty-lènedans 100 cm3dedioxanne.Onmaintientl'agitationpen-dant une heure et introduit 3 gde 1 lß-hydroxy androsta 1,
4-dien 3,17-dione (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet américain US P3 010 957)et30 cm3dedioxanne. Après avoir agité la suspension ainsi obtenue pendant 2 heures, on ajouteune solution aqueuse d'acide acétique, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, la sèche sur sulfatedesodium.Onobtient4,25 gdeproduitbrut que l'on chromatographiesursilice(éluant:benzène-acétated'éthyle 6-4). On isole 1,265 g d'un produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans un mélange dechlorure de méthylène et d'éther iso-propylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 262°C.
[<x]2d° = -210 ±2° (C = 0,7%, CHCb)
Préparation 4:
1 lß, 17ß-dihydroxy21-trifluorom0thylpregna 1,4-dien 20-yne3-one.
On agite à -70°C sous atmosphère d'azote, une solution renfermant 2, 1 g de 11 ß-hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione, 35 cm3detétrahydrofuranneanhydreet3,5 cm3 d'hexaméthyl-phosphotriamide. On faitbarboterun courant de tri fluoromé-thylacétylène. On ajoute goutte à goutte, une solution renfermant 3,4 g de terbutylate de potassium à 96%, 70 cm3 de tétrahy-drofuranneet3,5 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide. On verse le produit obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, sèche la phase organique et évapore le sol vant. On Chromatographie le produit
641814
obtenu sur silice (éluant: benzèneacétate d'éthyle 6-4). On isole ainsi 2,7 g d'un produit que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropy lique et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi2,248 g du produit recherché, fondant à254-255°C. [a]o = -6,5° ± 1,5°(C = 0,75%, CHCh)
Préparation 5:
11 ß, 17ß-dihydroxy 6a, 21 -diméthyl pregna 1,4-dièn 20-yne 3-one.
On fait barboter du propy ne pendant 1H30 dans une solution renfermant 200 cm3detétrahydrofuranneet 10,3 gdeter-butylate de potassium à 96%. On agite pendant quelques heures après arrêt dubarbotageetajoute 20 cm3 d'héxaméthylphos-photriamide. On amèneà — 15°C et introduit à cette température, une solution renfermant 5,75 gde 1 lß-hydroxy 6a-méthyl androsta 1,4-dien 3,17-dione dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français 1 359 611. On maintient sous agitation à — 15 °C pendant 4 heures. On verse dans unesolution aqueuse d'acide chlorhy-drique, extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche. On obtient 6,05 g d'un produit que l'on purifie parune Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène - acétone 8-2), puis par une seconde Chromatographie sur silice (éluant: benzène - acétate d'éthyle 6-4). On recristallise dans l'éther isopropy lique et obtient ainsi 1,105 g du produit recherché. PF. = 196°C. [a]o = -14° ±2° (C = 0,5%, CHCb)
Préparation 6:
1 lß, 17ß-dihydroxy6,21-diméthylpregna4,6-dièn20-yne 3-one.
On fait barboter à 0°C sous agitation et sous courant d'azote dans une solution de 1,15 M de bromure d'éthylemagnésium dans le tétrahydrofuranne, un courant de propyne. On laisse revenir à la température ambiante et agite encore pendant une heuretrenteminutes.Onajoute6,3 gde3-éthoxy 1 lß-hydroxy 6-méthy 1 androsta 3,5-dièn 17-one (produit dont la préparation est donnée ci-dessous à lapréparation 10. On maintient à nouveau sous agitation pendant une heure trente minutes.
On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, glace et extrait à l'éther. On lave laphase organique avec une solution aqueuse debicarbonate de sodium et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. On isole4,7 g d'un produit que l'on dissout dans une solution renfermant 100 cm3 d'acétoneet5 cm3 d'eau. On ajoute 2,5 gde2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium extrait au chloruredeméthylène,lavelaphaseorganiqueau thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite. On Chromatographie le produit obtenu sursilice(éluant:benzène-acétated'éthyle: 1 -1 ) et obtient 2,95 g de produit recherché.
Spectre R.M.N.:(CDCl3)60MHz CH3 = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz Hà270Hz
H éthylènique à 3 52 Hz.
Analyse: C23 H30O3 = 354,47
Calculé: C 76,76; H 8,57%
Trouvé: C 76,6; H 8,7%
Préparation 7:
1 lß, 17ß-dihydroxy 21 -phényl pregna4-en 20-yne 3-one.
On ajoute, goutte à goutte, à 0°C, 7,2 cm3 de phénylacétylène dans une solution renfermant 40 cm3 d'une solution 1,3 M de n-butyl lithium dans l'hexane et 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite 3 gde3-éthoxy 1 lß-hydroxy
9
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androsta3,5-dièn 17-oneet agite à la température ambiante, pendant 17 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On chromatographiesur silice le produit obtenu (éluant: benzène-acétate d'éthyle: à 0,2% de triéthy lamine). On isole le produit de rf = 0,3 5 que l'on traite pendant30minutesparunesolution renfermant 125 cm3 d'alcool méthylique et 25 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants et purifie le produit obtenu par Chromatographie. On obtient ainsi 1,1 g de produit recherché.
[a]b° = -4° ±2 °(C = 0,7%CHCb)
Préparation 8:
1 lß, 17ß-dihydroxy 9cc-fluoro 21 -méthyl pregna 1,4-dien 20-yne 3-one.
StadeA: 17ß-hydroxy9ß, 1 lß-öpoxy 21 -méthyl pregna 1,4-dien 20-yne 3-one.
On introduit 15,6 g de terbutylate de potassium à 0,6% dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne. Onfait barboter du propyne dans la solution obtenue pendant une heure trente minutes. On ajoute ensuite unesolutionrenfermant4 gde9,llß-äpoxy androsta 1,4-dien 3,17-dione, préparé selonleprocédé indiqué danslebrevetfrançais 1 222 424,dans40 cm3detétrahydrofu-ranne. On maintient sous agitation pendanttrois jours. On ajoute30 cm3d'unesolutiond'acidechlorhydrique6 N et agite pendant 30 minutes. On verse dans l'eau, extrait àl'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et porte à sec sous pression réduite. On obtient, ainsi, 4,5 g d'un produit quel'on utilise tel quel ci-après.
Stade B: 1 lß, 17ß-dihydroxy9a-fluoro 21-méthyl pregna 1,4-dien 20-yne 3-one.
On verse, à -40°C, sur le produit obtenu au stade A, en solution dans 45 cm3 de diméthylformamide, un complexe de 45 cm3 d'acide fluorhydrique etde diméthylformamide. On laisse revenir à la température ambiante et maintient sous agitation pendant 48 heures. On verse dans une solution renfermant de l'eau, de la glace et de l'ammoniaque. On essore et rince jusqu'à neutralité. On obtient ainsi 3,5 g de produit. On extrait les liqueurs mères à l'éther pour obtenir 1,1 g de produit. On rassemble les deux lots ainsi obtenus et les purifie par chromato-graphiesursilice(éluants:benzène-acétated'éthyle6-4,puis chlorure de méthylène-acétone 8-2); et recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. On obtientainsi 1,115 gduproduitrecherchéfondantà220°C. [cc]d = -2,5° ±2°(C = 0,5%CHCb)
Analyse: C22 H27 O3 F = 358,45
Calculé: C 73,71; H 7,59; F 5,29%
Trouvé: C 73,5; H 7,7; F 5,0%
Préparation 9:
Préparation du 3-éthoxy 1 la-hydroxy androsta3,5-diène 17-one.
Onchauffeà50°C43 g del lß-hydroxy androst4-ène 3,17-dione préparé selon lebrevetdes Etats-Unis d'Amérique 3 072 684,215 cm3d'éthanolet43 cm3 d'une solution 0,26 M d'orthoformiated'éthyle. On ajouteensuite 5,2 cm3 d'unesolu-tionde0,48 gd'acideparatoluènesulfoniquedans50 cm3 d'éthanol. On maintient lasolution obtenue 5 minutes à 50°C et ajoute 8,6 cm3 detriéthylaminepuis larefroidit à 20°C. On ajoute ensuite258 cm3 d'eau. On refroiditlemélange réactionnel pendant une heure à 0°C + 5°C, filtre, lave avec un mélange éthanol-eau-pyridine(50-50-0,5)et obtientainsi 40,1 g du produitrecherché quel'on utilisetel quel.
Préparation 10:
Préparation du 3-éthoxy 1 lß-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dien 17-one.
On met en suspension 1,80 gde 1 lß-hydroxy 6a-méthyl androst-4-ène3,17-dionedansunesolutionrenfermant 10 cm3 d'éthanol et2 cm3 detriéthoxyméthane. On agite la suspension à50°Csouscourantd'azote.OnajouteO,25 cm3d'unesolution renfermant480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol, après 5 minutes, on ajoute0,4 cm3 detriéthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte àgoutte. On essore le précipité obtenu, le lave à l'aide d'un mélange éthanoI-eau7-3etlesèche.Onobtientainsi 1,66 gdeproduitde Rf = 0,55 (benzène-acétate d'éthyle 1-1).
Préparation 11:
3-éthoxy 11-oxo ^-hydroxy21-méthylpregna3,5-diène 20-yne
On faitbarboter du propyne secpendant2heures dans 132 cm3 d'une solution 1,15 Mdebromured'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne à 0°C. On laisse revenir à 20°C en maintenant le barbotage, puis introduit en 40 minutes une solution de20 gde3-éthoxy 1 l,17-dioxoandrosta-3,5-diène(décrit danslebrevetUS.3 055 917)dans80 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On agitependant 1 heure, versesurunesolution glacée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On lave les cristaux à l'éther isopropylique renfermant quelques gouttes de pyridine et obtient 17,7 g de pro-duitattendu. F.= 172°C.
Exemple 7
Exemple de compositions pharmaceutiques
On a préparé une pommade pour application topique répon-dantàlaformule:
Produitdel'exemple2 1 g
Excipient q.s.p. 100 g
Détail de l'excipient lanoline et vaseline
Etude de l'activité dermique des produits des exemples 2 et 3 dénommés ci-après produit Aetproduit B.
L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'œdème au croton.
Test de l'œdème au croton:
La technique employée est inspirée de celle deTONELLI et al.(Endocrinology 196577. p. 625):unœdèmeestprovoqué chez la souris par application d'huile de croton sur une oreille.
- Chezlasourisdupremierlot, on applique lasolution d'huile de croton sur l'oreille droite.
- Chez la souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit étudié.
- On applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.
Au bout de six heures, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation.
Il a été constaté qu'à la dose de 0,2 mg/kg les produits A et B présententune nette activité antiinflammatoire.
10
s io
15
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25
30
35
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45
50
55
60
B

Claims (18)

  1. 641814
    ->
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I ' ):
    OR
    OH
    I
    Y
    dans laquelle Ri représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R' représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique ou d'un hémiester de l'acide carbonique, renfermant l'un et l'autre jusqu'à 18 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoro-méthyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de fluor ou de brome, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à condition que si Ri représente un radical méthyle et si le cycle B est saturé, X ne représente pas un atome de chlore, de fluor ou de brome lorsque Y représente un atome d'hydrogène et ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente un atome de fluor.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, de formule (I):
    OH
    EO
    dans laquelle Ri, R2, X, Y et les traits pointillés ont la définition indiquée à la revendication 1 et R représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique refermant de 1 à 18 atomes de carbone.
  3. 3. Composés de formule (I') selon la revendication 1 ou 2, pour lesquels Ri représente un radical méthyle.
  4. 4. Composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
  5. 5. Composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 4, pour lesquels le cycle B est saturé.
  6. 6. Composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène.
  7. 7. Composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 6, pour lesquels X représente un atome d'hydrogène.
  8. 8. Composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 7, pour lesquels R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et, notamment, le radical méthyle.
  9. 9. Composés selon la revendication 1, de formule (Ia):
    OH
    •C=C-CH
    dans laquelle R' est défini comme à la revendication 1.
  10. 10. Médicament contenant, comme principe actif, l'un des composés selon la revendication 1, seul ou en mélange avec un excipient.
  11. 11. Médicament selon la revendication 10, dans lequel le principe actif est l'un des composés selon l'une des revendications 2 à 9.
  12. 12. Médicament selon la revendication 10 ou 11, sous forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie topique.
  13. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
    OH
    HO
    0
    ( I
    \
    r dans laquelle Ri, R2, Y, X et les traits pointillés sont définis comme dans la revendication 1, à l'action d'un agent d'estéri-fication pouvant introduire le radical acyle R' en position 17 seulement, R' conservant la même signification que dans la revendication 1.
  14. 14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent d'estérification utilisé répond à la formule
    A2
    dans laquelle R conserve la même signification que dans la revendication 2, Xi, X2, X3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement nitro, étant entendu qu'au moins un des groupements Xi, X2 et X3 représente un groupement nitro.
  15. 15. Procédé de préparation selon la revendication 13,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    641814
    caractérisé en ce que l'agent d'estérification utilisé répond à la formule
    Hal-R'i
    5
    dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome et R' i représente le rèste acyle d'un hémiester de l'acide carbonique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone.
  16. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I')
    selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on io gQ_ c soumet un composé de formule (III):
    OH"
    ''C= C-B,
    (IV)
    CsC-IL
    alcO
    C=C-R,
    dans laquelle Ri, R2, ale, X, Y et R' sont définis comme à la revendication 1, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le composé 1 lß-OH correspondant, que l'on soumet ensuite à l'action d'un agent d'hydrolyse acide.
  17. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III):
    R" OH
    C=C-IL
    i Y
    dans laquelle Ri, R2, X et Y sont définis comme à la revendication 1 et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'estérification, pour obtenir le composé correspondant de formule (IV):
    dans laquelle Ri, R2, ale, X, Y et R' sont définis comme à la revendication 1, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le composé 1 lß-OH correspondant que l'on soumet à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A46.
  18. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I') selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III):
    (III)
    25
    dans laquelle Ri, R2, X et Y sont définis comme à la revendication 1 et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'estérification, pour obtenir le composé correspondant de formule (IV):
    alcO'
    OH
    *C=C-R.
    (III)
    35
    (IV)
    dans laquelle Ri, R2, X et Y sont définis comme à la revendication 1 et aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'estérification, pour obtenir le composé correspondant de formule (IV):
    45
    50
    aie
    (IV)
    (III)
    dans laquelle Ri, R2, ale, X, Y et R' sont définis comme à la revendication 1, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction, pour obtenir le composé 1 lß-OH correspondant que l'on soumet à l'action d'un agent capable de libérer la fio fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A'A6.
    Laprésenteinventionconcernede nouveaux dérivés acétylé-«s niques de 1 'androst-4-ène, leurs procédés de préparation ainsi que les médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
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