DE3010414A1 - Verfahren zur wiederaufbereitung von dialysat oder filtrat in einer kuenstlichen niere - Google Patents

Description

• Verfahren zur Wiederaufbereitung von Dialysat oder
• Filtrat in einer künstlichen Niere Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Wiederaufbereitung von Dialysat oder Filtrat in einer künstlichen Niere, so daß sich die Möglichkeit ergibt, eine künstliche Niere ohne ständige äußere Zufuhr von Dialysierlösung oder Substitutionslösung zu betreiben.
• Es sind künstliche Nieren nach zwei Verfahrenstypen bekannt, und zwar nach dem Prinzip der Dialyse einerseits und nach dem Prinzip der Filtration andererseits. In beiden Fällen wird das Blut des zu behandelnden Patienten normalerweise in ein@m äußeren (extracororalen) Blutkreislauf durch die 3ehandlunsapparatur geleitet, deren Hauptelement ein mit semimerneablen Menbranen bestückter Dialysator bzw. ein semipermeable Membranen enthaltendes Filter ist Bei der Hämodialyse fließt im Gegenstrom zum Blut auf der gegenüberliegenden Seite der Membran eine Dialysierlösung, und der Stoffaustausch durch die Membran erfolgt im wesentlichen durch Diffusionskräfte aufgrund des Konzentrationsgefälles für die verschiedenen Substanzanteile auf beiden Seiten der Membran. Die für eine Behandlung benötigte Menge Dialysierlösung liegt in der Größenordnung von 150 - 250 Liter.
• Bei der Hämofiltration wird in der Hauptsache ein konvektiver Stofftransport durch die Membran bewirkt, indem ein Druckgradient angewandt wird, so daß in Abhängigkeit von der iolekularen Durchlsssiskeit der Membran aus dem an der Membranen oberfläche fließenden Blut ein Filtrat erhalten wird, ans aus Wasser und darin gelösten Substanzen bis zu einer bestimmten Molekülgröße besteht. Die bei einer Behandlung entzogene Filtratmenge beträgt Je nach Methode (Postdilution/Prädilution) 20 - 80 Liter. Eine annähernd gleichgroße Menge Substitutionslösung muß dem Patienten wieder zugeführt werden.
• Die Bereitstellung der genannten relativ großen Flüssigkeitsmengen stellt ein wesentliches Problem für den Betrieb von künstlichen Nieren dar. Daraus haben sich bereits in der Vergangenheit Bestrebungen ergeben, Regenerationssysteme zu entwickeln, die es erlauben, eine künstliche Niere ohne ständige äußere Flüssigkeitszufuhr zu betreiben. Bekannt ist das sogenannte REDY-System, z. B. beschrieben in der Zeitschrift Niere und Hochdruckkrankheiten", 5. Jg. (1976), 1. Beiheft.
• Bei dem bekannten System findet ein Adsorptionsverfahren Anwendung, unter Ausnutzung der Tatsache, daß Harngifte wie Kreatinin, Harnsäure und andere organische Stoffe sehr wirkungsvoll an Aktivkohle und anderen Adsorbentien gebunden werden.
• Eine Ausnahme bildet jedoch der Harnstoff, für den kein genügend wirksames Adsorbens bekannt ist. Hier wendet man daher eine enzymatische Spaltungsreaktion mittels Urease an, wobei aus Harnstoff Ammoniumionen freigesetzt werden. Zur Elimination der Ammoniumionen werden Ionenaustauscher (Zirkonphospat) eingesetzt.
• Das bekannte System hat Jedoch eine Reihe von Nachteilen, u.a.
• zeigt sich eine erhebliche Verschiebung des pH-Wertes sowie ein Anstieg der Na+ -Konzentration durch Freisetzung von Na+-Ionen aus dem Ionenaustauscher, was beim Patienten zu einer Hypernatriämie mit entsprechenden Nebenwirkungen, hauptsächlich von Seiten des Zentralnervensystems, und Blutdruckkomplikationen führen kann. Bei ffberschreitung der begrenzten Kapazität des Ionenaustauschers tritt ein Durchbruch von NH4+-Ionen auf, was Vergiftungserscheinungen zur Folge hat. Die genannten Schwierigkeiten und Nachteile haben dazu geführt, daß dieses System heute nur noch in wenigen Ausnahmefällen Anwendung findet.
• Ziel der Erfindung ist es, ein Regenerationssystem für das bei einer künstlichen Niere auftretende Dialysat oder Filtrat zu schaffen, bei dem die Kapazität der Harnstoffelimination nicht begrenzt ist. Gleichzeitig sollen die sich wiederholenden Kosten für den nur jeweils für eine Behandlung verwendeten (Wegwerf-) Austauscher vermieden oder erheblich reduziert werden. Die übergeordnete Zielsetzung ist, eine künstliche Niere zu schaffen, die mit einem Minimum an externer Versorgung auskommt, was eine wichtige Voraussetzung für den mobilen Einsatz derartiger Geräte darstellt.
• Zur Lösung dieser Aufgaben sieht die Erfindung ein Verfahren vor, bei dem der Harnstoff in an sich bekannter Weise enzymatisch gespalten wird, die notwendige Abtrennung der Ammoniumionen Jedoch nach dem Prinzip der Elektrodialyse unter Verwendung einer selektiv für Ammoniumionen durchlässigen Membran erfolgt.
• Weitere Kennzeichen und Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Ansprüchen angegeben.
• Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispieles beschrieben. Es zeigt: Fig. 1 - rein schematisch die Anordnung und das Zusammenwirken der für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in diesem Beispiel notwendigen Funktionseinheiten, Fig. 2 - eine spezielle Variante des Membranaufbaues der Elektrodialyseeinheit.
• In Fig. 1 ist mit 1 ein Dialysator mit einer semipermeablen Membran 2 bezeichnet, wobei die semipermeable Membran einen Blutraum 1a und einen Dialysierlösungsraum 1b gegeneinander abgrenzt. Der Blutraum wird von dem Blut des zu behandelnden Patienten mit einer Durchflußgeschwindigkeit von typisch 200 ml/min durchströmt. Auf der gegenüberliegenden Seite der Membran 2 fließt die Dialysierlösung, z.B. mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 500 ml/min. Zur Förderung der Dialysierlösung, im Gegenstrom zum Blut, dient eine Pumpe 3.
• Die harnpflichtigen Substanzen, die im Dialysator aus dem Blut in die Dialysierlösung übergehen, werden mit Ausnahme von Harnstoff praktisch vollständig in der Adsorptionseinheit 4 absorbiert. Ein bekanntes, für diese Zwecke besonders geeignetes Adsorbens stellt die Aktivkohle dar, wobei eine relativ geringe Menge von ca. 100 g für die bei einer Behandlung anfallenden Substanzmengen bereits ausreichend ist Der Harnstoff wird enzymatisch gespalten, vorzugsweise unter Anwendung des Enzyms Urease, das auf einer geeigneten Trägersubstanz in bekannter Weise immobilisiert wird9 wobei als Trägersubstanz auch Aktivkohle in Betracht kommt. Die Trägersubstanz mit dem Enzym kann, wie in Fig. 1 angedeutet, in der Adsorptionspatrone 4 zusätzlich enthalten sein, SeB. als Zwischenschicht 5 Sie kann aber auch in einem von der Adsorptionseinheit 4 unabhängigen Enzymreaktor untergebracht werden.
• Eine spezielle Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß das Enzym auf der kathodenseitigen Membran der Elektrodialyseeinheit immobilisiert ist, wie es Fig. 2 zeigt. Die Schicht 5 in Fig. 2 kann jedoch Urease auch als lösliches Enzym hinter einer Dialysemembran enthalten.
• Zur Abtrennung der bei der enzymatischen Harnstoffspaltung freigesetzten Ammoniumionen dient die Elektrodialyseeinheit 6 mit einem zentralen Kompartiment, das von der aufzubereitenden Flüssigkeit durchströmt wird, sowie mindestens je einem Anodenraum 7 und Kathodenraum 8, wobei diese Ràumedurch Membranen abgegrenzt sind. Die in den Anoden- und Kathodenräumen freigesetzten Gase werden über die Leitungen 10 u.11 abgeleitet.
• Einzelheiten des mechanisch-konstruktiven Aufbaues der Elektrodialyseeinheit können im übrigen hier außer Betracht bleiben, da sie dem Stand der Technik entsprechend nach Bedarf ausführbar sind.
• Die Membran 9 zwischen dem von der aufzubereitenden Flüssigkeit durchströmten Kompartiment und dem Kathodenraum 8 weist gemäß der Erfindung eine für Ammoniumionen erhöhte Permeabilität auf.
• Aufgrund dieser Selektivität wird die Wirkung der Elektrodialyse im wesentlichen auf die Elimination der Ammoniumionen konzentriert.
• Verglichen mit einer unspezifisch auf alle Ionenarten wirkenden Elektrodialyse wird dadurch der Wirkungsgrad um ein Mehrfaches erhöht. Außerdem bleiben die übrigen Kationen, deren Verbleiben in der behandelten Flüssigkeit größtenteils erwünscht ist, von dem Vorgang im wesentlichen unbeeinflußt.
• Die von Ammoniumionen befreite Dialysierflüssigkeit kann anschließend dem Dialysator über die Rückleitung na wieder /es zugeführt werden. In bestimmten Fällen ist jedoch erwünscht, die Zusammensetzung der Dialysierflüssigkeit zusätzlich zu beeinflussen. Hierzu ist in weiterer Ausgestaltung der Erfindung eine Korrektureinheit 13 vorgesehen, die der Dialysierflüssigkeit aus einem Vorratsbehälter 14 Substanzen zufühmn kann, an denen ein Defizit besteht. Die Zufuhr kann zeitlich konstant oder programmgesteuert erfolgen oder nach dem Prinzip der selbsttätigen Regelung, wobei im letzteren Fall die von einem Sensor 15, z.B. einer ionenselektiven Elektrode, ermittelte Substanzkonzentration über einen Regler 16 eine Fördereinrichtung 17 so beeinflußt, daß innerhalb gewisser Toleranzen ein vorgegebener Sollwert der Substanzkonzentration aufrechterhalten wird. Für mehrere Substanzen sind mehrere derartige Regelkreise erforderlich.
• Die Gesamtbilanz für verschiedene Stoffe, die in der Dialysierflüssigkeit enthalten sein sollen, z.B. der Kationen Na+, K+, Ca++ usw., kann auf verschiedene Weise beeinflußt werden, und zwar einerseits durch eine unterschiedliche Vorbeladung der Adsorptionseinheit 4 mit solchen Stoffen oder Ionen. Durch verschiedene Zusammensetzung des Membranmaterials in der Elektrodialyseeinheit 6, u.a. durch den Zusatz weiterer Carrier, können unterschiedliche Permeabilitätsprofile eingestellt werden, so daß neben den Ammoniumionen auch andere Ionen nach Bedarf zusätzlich entfernt werden. Der gleiche Effekt ist auch durch gleichzeitigen Einsatz mehrerer Membranen unterschiedlicher Selektivität erreichbar. Eine weitere Beeinflussungsmöglichkeit bietet die Korrektureinheit 13.
• Das in Fig. 1 gezeigte Schema gilt sinngemäß auch für die Anwendung bei einer künstlichen Niere nach dem Prinzip der Hämofiltration, wobei Jedoch die aufbereitete Flüssigkeit über ein Sterilfilter dem Blutkreislauf des Patienten zugeführt wird. Die Reihenfolge der Durchströmung der verschiedenen Bestandteile des Flüssigkeitskreislaufes ist im übrigen nicht auf die in Fig. 1 dargestellte Form beschränkt, da die Funktion hiervon weitgehend unabhängig ist.
• Die Membran 9 der Elektrodialyseeinheit weist erfindungsgemäß eine erhöhte Permeabilität für Ammoniumionen auf. Diese Selektivität ist dadurch erreichbar, daß die Membran entsprechende Zusätze von NH4+-selektiven Liganden enthält, z.B.
• + die als Carrier für NH4 wirkenden Substanzen Nonactin und andere zyklische Makrotetrolide (Mo-, Di-, Tri- und Tetn#nactine).
• Ein selektiver Carrier für K+ ist Valinomycin, neutrale Trägermoleküle vom Typ der Dioxakorksäure- und Dioxaazelainsaiuediatn#de sind für Na+ und Ca++bekannt. Weitere Trägermoleküle aus den Gruppen der Podanden, z.B. Krakenmoleküle, Carrier-Antibiotika, Träger-Peptide, z.B. Antamanid, Goronanden, z.B. Kronenäther, Kryptanden, z.B. Kryptate,und geladenen Liganden, z.B. lipophile quarternäre Amine wie Trioctylmethylammoniumchlorid, kommen in Betracht. Herstellungsverfahren und Eigenschaften solcher Membranen sind von der Technologie der ionenselektiven Elektroden her bekannt. Eine Veröffentlichung in der Zeitschrift Analytical Chemistry 48 (1976), 1031 (Morf.E., P. Wuhrmann, W. Simon: Transport Properties of Neutral Carrier Ion Selective Membranes) beschreibt die Transporteigenschaften von Membranen mit neutralen Carriern. Diese und andere Messungen und deren maßstäbliche Ubertragung auf die Verhältnisse des hier vorliegenden Problems zeigen, daß die vorgesehene Elimination von NH4+-Ionen technisch realisierbar ist.
• Unter der Voraussetzung, daß pro Behandlung etwa 30 g Harnstoff zu entfernen sind, beträgt die zu transportierende elektrische Ladung etwa 54 Ah, entsprechend einanStrom von ca. 10 A bei einer Behandlungsdauer von 5 - 6 Std. Bei einer zulässigen Stromdichte von 2 mA/cm2 beträgt dann die erforderliche Membranfläche 0,5 m2. Für den Leistungsbedarf ergibt sich eine Größenordnung von 100 W.
• Die beschriebene Anordnung ist auch zur ausschließlichen Entfernung von NH4+- und anderen Ionen geeignet, ohne Enzyme einzusetzen, z.B. zur therapeutischen Unterstützung im Coma hepaticum.
• L e e r s e i t e

Claims (9)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Wiederaufbereitung von Dialysat oder Filtrat in einer künstlichen Niere mit einer Adsorptionsvorrichtung und einer Vorrichtung zur Ionentrennung mittels Elektrodialyse sowie Mitteln zur enzymatischen Harnstoffspaltung, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Harnstoff spaltung freigesetzten Ammoniumionen durch eine selektiv für Ammoniumionen durchlässige Membran (9) abgeschieden werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für Ammoniumionen durchlässige Membran Nonactin und/oder andere zyklische Makrotetrolide und/oder Valinomycin enthält.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die für Ammoniumionen durchlässige Membran andere elektrisch neutrale oder geladene Carrier allein oder in Kombination mit Nonactin und andere zyklische Makrotetrolide und/oder Valinomycin sowie Weichmacher enthält.
4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Membranen der Elektrodialyseeinheit zusätzlich Trägermoleküle für die Ionen Na+, Ca++, Cl sowie Sulfate und Phosphate enthält.
5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Harnstoff spaltende Enzym an der für Ammoniumionen durchlässigen Membran immobilisiert ist.
6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch sich gekennzeichnet, daß das Harnstoff spaltende Enzym in löslicher oder immobilisierter Form zwischen der kathodenseitigen Membran der Elektrodialyseeinheit und einer dieser vorgelagerten semipermeablen Membran befindet.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Harnstoff spaltende Enzym auf Aktivkohle immobilisiert ist.
8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Adsorptionsvorrichtung (4) mit Substanzen, die nicht oder nur begrenzt eliminiert werden dürfen, vorbeladen ist.
9. 9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Korrektureinheit (13) vorgesehen ist, die der aufzubereitenden Flüssigkeit programmgesteuert oder nach dem Prinzip eines geschlossenen Regelkreises aufgrund von Meßwerten Substanzen zuführt.