DE3037101A1

DE3037101A1 - Cephalosporinantibiotika

Info

Publication number: DE3037101A1
Application number: DE19803037101
Authority: DE
Inventors: David George Hubert Princes Risborough Buckinghamshire Livermore; Christopher Earle Ealing London Newall; Cynthia Hilda Gerrards Cross O'Callaghan
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-10-02
Filing date: 1980-10-01
Publication date: 1981-04-16
Also published as: ZA806084B; JPS5657790A; IT1143007B; FR2466468A1; GB2062624A; CH645906A5; AU538653B2; NL8005440A; IT8049784A0; AU6288180A; GB2062624B; BE885487A; FR2466468B1

Description

CE 296
14/10/We

GLAXO GROUP LIMITED, London, Großbritannien

Cephalosporinantibiotika

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Japhalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften,

Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf "Cephaiti" nach J. Airier. Chera. Soc., 1962, j84, 3400 benannt, wobei die Bezeichnung "Cephem" sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporinantibiotika werden in großem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden und sind insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen verwendbar,die durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind, sowie bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber Gram-positiven als auch Gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität aufweist und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen an Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.

So wird z.B. in der G3-PS 1 399 086 eine neue Klasse an Cephalospo-

130016/0873

rinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-(iC-verätherte Oxyimino)-acylamido-gruppe enthalten, wobei die Oxyiminogruppe syn—Konfiguration besitzt. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe ant.ibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen in Verbindung mit einer besonders hohen Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen Gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.

Das Auffinden dieser Verbindungskiasse regte weitere Forschungen auf dem gleichen Gebiet an, um Verbindungen aufzufinden mit verbesserten Eigenschaften beispielsweise gegenüber speziellen Organismenklassen., insbesondere Gram-negativen Organismen.

In der GB-PS 1 496 757 werden Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-Acylamidogruppe der Formel

iGc.CO.NH- _A (A)

^N)_m C (CH₂)_nCOOH 1

C A

aufweisen (worin R eine Thienyl-odes: Furylgruppe bedeutet; R und R in großem Umfang variieren können und z.B. Wasserstoffatome umfassen und m und η jeweils 0 oder 1 sind derart, daß die Summe von m und η O oder 1 ist), wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen von syn-and anti-Isomeren mit zumindest 90 % des syn-Isomeren sind. Die -^r.-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder einen weiten Bereich möglicher Substituenten enthalten einschließlich beispielsweise der Pyridiniummethylqruppe. Diese Verbindungen zeigten/ daß sie eine besonders gute Aktivität gegenüber Gram-negativen. Organismen besitzen. Die Patent

13001a/0873

schrift beschreibt auch Esterderivate der vorstehenden Verbindungen, <5.ie durch Veresterung einer oder beider Carboxylgruppen, die in der 4-Stellung oder in der vorstehenden 7-Seitenkette vorliegen, gebildet werden.

Andere Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen bei weiteren Versuchen entwickelt, um Antibiotika mit verbessertem breiten antibiotischen Wirkungsspektruni und/oder hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen zu erhalten. Derartige Entwicklungen umfaßten Abänderungen nicht nur hinsichtlich der 7ß-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So werden z.B. in der GB-PS 836 813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, in denen die 7ß-Acylamidoseitenkette eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino oder blockierte hydroxy imino ■)-acetamidogruppe ist. Die blockierte Hydroxyiminogruppe kann z.B. eine Methoxyiminogruppe sein. In derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch irgendeinen einer großen Anzahl an Resten dort beschriebener nuklecphiler Verbindungen z.B. durch die Pyridiniumgruppe,substituiert sein kann. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen,die lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der in dieser Patentschrift beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Die BE-PS 853 545 beschreibt . Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7ß-Acylamidoseitenkette vorwiegend eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiniino-acetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung breit definiert ist analog der vorstehend genannten BE-PS 836 813. Die in der Patentschrift speziell veranschaulichten Verbindungen umfassen eine Verbindung,bei der ^^e 3-Stellung durch eins-Pyridiniummethylgruppe subsituiert ist.

130016/0873

Die südafrikanische PatentbeSchreibung 78/1870 beschreibt Cephalosporinantioiotika, bei denen die 7ß-Acylamidoseitenkette u.a. eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(gegebenenfalls substituierte aikoxyimino)-acetamido-gruppe ist und die 3-Stellung z.B. durch die Gruppe -CH₂Y substituiert sein kann, worin Y den Rest eines Nukleophilen darstellt. Die Patentbeschreibung enthält u.a. zahlreiche weitere Beispiele , Bezugnahmen auf Verbindungen, bei denen die vorstehend genannte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyimino- oder eine Alkoxycarbonylalkoxyimino- z.3. eine Carboxymethoxy-/ Äthoxycarbonylmethoxy-, oder t-Butoxycarbonylmethoxyiminogruppe ist. Im Hinblick auf die 3-Stellung wird auf den Pyridiniummethylsubstituenten unter zahlreichen anderen Möglichkeiten Bezug genommen. Die südafrikanische PatentbeSchreibung 78/2168 offenbart in ganz allgemeiner Form Cephalosporin-1-oxide der in der vorstehend genannten Patentbeschreibung beschriebenen Sulfide.

Die südafrikanische Patentbeschreibung 78/1630 beschreibt 3-Acetoxymethyl-cephalosporinantibiotikn., bei denen die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) ersetzt sein kann durch eine 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe und die Oxyiitiinogruppe eine Alkylgruppe^substituiert durch eine Carboxygruppe (oder ein Salz oder C, ,-Alkylester hiervon), eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe ist. Die Patentbeschreibung beschreibt die Herstellung dieser Verbindungen durch Acylierung einer 7-Aminocephalosporinverbindung mit einer geeigneten Carbonsäure (oder einem funktioneilen Derivat hiervon). Bei den letztgenannten Materialien kann irgendein Carboxysubstituent der Alkoxyiminogruppe u.a. durch eine Gruppe geschützt sein, die einfach durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbar ist.

Es wurde nur? gefunden- daß durch eine geeignete Auswahl einer geringi-n Anzahl spezieller Gruppen in der 7-ß-Steilung in Kombination mit einer Pyridiniummethylgruppe in der 3-Stellung Cepha-

130016/0873

losporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (wie nachfolgend eingehender beschrieben wird) gegenüber einem breiten Bereich an üblicherweise anzutreffenden pathogenen Organismen erzielt werden können.

Die vorliegende Erfindung schafft Cephalosporinantibiotik^ der allgemeinen Formel (I)

Λ'-

S N

Wr-L- C.CO.NH

0.CH₂COOR ^C0°

^worin R ein Waserstoffatom oder eine C₁ .-Alkylgruppe, (vorzugsweise eine geradkettige Alky!gruppe, d- h. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe) bedeutet/ und deren nicht-toxische Salze und nichttoxische metabolisch labile Ester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind syn-Isomere. Die syn-±somere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe

-O. CH₉COOR

im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert.
Vorliegend wird die syn-Konfiguration. strukturell als

130016/0873

C.CO.NH I!

O. CH COOR

bezeichnet.

Es versteht sich, daß, da die erfindungsgemäßen Verbindungen zur geometrischen Isomerie befähigt sind, eine Mischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfaßt auch Solvate (einschließlich der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfaßt auch Salze von Estern der Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen (z.B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) auftreten und es versteht sich, daß derartige tautomere Formen z.B. die 2-Iminothiazolinylfojon in den Bereich der Erfindung fallen, überdies können die vorstehend dargestellten Verbindungen der Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Verbindungen vorliegen. Bedeutet z.B. die Gruppe R keine C._ .-Alkyl.gruppe, so kann die 4-Carboxylgruppe protoniert sein und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert. Derartige alternative Formen fallen in den Bereich der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches vvirkungsspektrun. Gegenübex Gram-negativen Organismen ist dia Aktivität ungewöhnlich hoch- Dieoe hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ß-Lactamase -bildende · Gram-negative Stämme.

130016/0873

Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich an Gram-positiven und Gra.anegativen Organismen gebildet werden.

Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Aktivität gegenüber einem weiten Bereich an Organismen besitzen einschließlich zahlreicher Individuen von Enterobacteriaceae wie Stämme von Escherichia coli,Klebsiella pneumonias, Salmonella fcyphimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence-Spesies, Proteus mirabilis und insbesondere Indol-positiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii. Sie besitzen auch eine gute Aktivität gegenüber Haemophilus influenzae und Pseudomonas aeruginosa. Die erfindungsgeraäßen Verbindungen,bei denen Reine C,_₄-Alkylgruppe bedeutet, zeigen auch eine gute Aktivität gegenüber Staphylococcus-Organismen wie Staphylococcus-aureus-Stämmen.

Nicht-toxische Basensalzderivate können aus den Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung der CarboxyIfunktion in der 4-Stellung und/oder derjenigen, die in der 7-Seitenkette vorliegt, in dem Fall, wenn R ein Wasserstoffatom ist, gebildet werden. Es versteht sich, daß, wenn R eine C_1-,-Alkylgruppe bedeutet und die Verbindung der Formel (I) in Form eines Bascnsalzes vorliegt, diese Verbindung der Forr.el (I) in Assoziation mit einem geeigneten Anion vorliegt. Diese Salzderivate umfassen anorganische Basensalze wie Alkalimetallsalze (z.E. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (z.B. Calciumsalze);Aminosäuresalze (z.B. Lysin- und Argininsalze) ; organische Basensalze iz.3. Procain-, Phenäthylbenzylartiia-, Dibenzyläthylendiamin-, Ethanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze ). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze/z.B.solche, die mit Chlorwasserstoffsäure.. Bromwasserstoffsäure,Schwefelsäure und Salpetersäure, Phosphorsäure , Ameissns-ure und Trifluoressigsäure gebildet werden. die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen,, die z.B.

130016/0873

mit einem Polystyrolharz oder einem quervernetzten Polystyroldivinylbenzolcopolymerenharz,enthaltend Amino-oder quaternäre Aminogruppen oder SuIfonsäuregruppen, oder mit einem Harz/ enthaltend Carboxylgruppen/ wie z.B. einem Polyacrylsäureharz gebildet werden. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können infolge der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung bei therapeutischen Verwendungen eingesetzt werden. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer speziellen Anwendung z.B. flir die Verwendung bei Depotpräparaten erwünscht sind, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen gebildet werden.

Biese und andere Salzderivate wie die Salze mit Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der Stammverbindungen der Formel (I) z.B. bei den nachstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden.

Nicht-toxische metabolisch labile Esterderivate können aus Verbindungen der Formel (I) durch Veresterung der CarboxylfunktiDn in der 4-Steilung und/oder derjenigen, die in der 7-Seitenkette vorliegt, in dem Fall, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, gebildet werden.Diese Esterderivate umfassen Acyloxyalkylester_/ s.B. niedrig-AlkanoyIoxymethy1- oder ~äthylester wie Acetoxymethyl- oder -äthyl- oder PivaloyIoxymethylester. Zusätzlich zu den vorstehenden Esterderivaten umfaßt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente,d.h. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die *?-^rie. die metabolisch labilen Ester in-vivo in die antibiotische Stammverbindung überführt werden.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung3n umfassen (6R,7R)-7-/(Z)- 2-(2-

130016/0873

Amir.othiazol-4 ~yl)-2- (carboxymethoxyimino) -acetamido/-3- (1-pyridiniummethyl) -ceph-S-em^-carboxylat, (6R,7R) -7-/"(Z) -2- {2-Amir.othiazol-4-yl) -2- (äthoxycarbonylmethoxyimino) -acetamido./-3- (1-pyridiniummethyl)-ceph-3-eia-4-carboxylat und (6R,7R)-7-/"(Z)-2-(2-Amino+" hi azo 1—4—yl) -2— (methoxycarbonylmethoxyimirio) -acetamido/-3-(1-pyridiniumraethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat sowie ihre nichttcxischen Salze und nicht-toxischen metabolisch labilen Ester.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atiiuingstrakts und der Harnwege verwendet werden.

Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform, der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotisehen Verbindung der'allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben definiert und oder eines nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters hiervon bereitgestellt, das umfaßt (A) die Acylierung einer Verbindung der Formel

(ID

130018/08 7 3

ßtortn B ^iS oder _^S —9O (c6- oder ß-) bedeutet; und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-emverbindung isi^ oder eines Salzes z.B. eines Säureadditionssalzes (beispielsweise gebildet mit einer Mineralsäure, wie Chlorwassserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure oder p-Toluoi-sulforxSäure) oder eines N-Silylderivates hiervon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel COOR in der 4-S teilung /.worin R ein Wasserstoff atom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe, z.B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols bedeutet (wobei dieser Alkohol, dieses Phenol,Siianol oder Stsi-nanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoff atome enthält)/ und einern assoziierte^- Anion Y wie einem Halogenid-, z.B. Chlorid-oder Bromid-oder Trifluoracetatanion mit einer Säure der Formel

A.

SN *

\=1— c. COOH

Il

₂ (HD

0. CH₂COOR

2
(worin R eine Carboxyl-blockierende Gruppe^s.B. wie vorstehend für R beschrieben, bedeutet; und R"¹ sine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeutet) oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel;
B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)

13 0016/0873

(worin B, R und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert

sind; R eine Carboxy!-blockierende Gruppe bedeutet; und Q eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Äquivalent hiervon bedeutet) mit einem Alky übungsmittel, das dazu dient,die Gruppe Q in eine Gruppe COOR umzuwandeln/ worin R eine C, .-Alkylgruppe bedeutet; wonach erforderlichenfalls und/oder gewünschtenfalls in dem jeweiligen Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

2 3

i) die Umwandlung eines δ -Isomeren in das gewünschte λ -Isomere

ii) die Reduktion einer Verbindung, worin B ^S -—^0 bedeutet, zur Bildung einer Verbindung, worin B ^S bedeutet,

iii) die Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz oder eine nicht-toxische metabolisch labile Esterfunktion und

iv) die Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/ oder N-schützender Gruppen.

Es versteht sich, daß die Verbindung der vorstehenden Formel (V) in geeigneten Fällen zusanmen mit ein oder mehreren Ionen mit geeigneter Ladung verwendet werden kann, ur. sicherzustellen, daß das Molekül als Ganzes eine ausgeglichene Ladung besitzt.

Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, bei der (B) ^S ist und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-verbindung darstellt.

Die Umsetzung sollte in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (II) verwendet wird. !

Es versteht sich, daß bei den vorstehenden Verfahren (A) und (B) '

2 4 '

die Carboxy!-blockierenden Gruppen R bzw.R C, ₄-Alkylgruppen

13001670873
- - ORIGINAL INSPECTED

S N

C.CO.NH

I!

CH₂COOR

(worin R , B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert

4 4a
sind? R und R unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxy1-blokkierende Gruppe bedeuten können; und X einen austauschbaren Rest eines Nukleophilen,z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brcm oder Jod bedeutet); oder
eines Salzes hiervon mit Pyridin;

oder (C) wenn eine Verbindung der Formel (I) , worin R eine C-.-Alkylgruppe bedeutet? erwünscht ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel

o.cH₀q

COOR-

CH₂ N

130016/0873-

darstellen können, wobai in diesem Fall die geeignete Gruppe in dem Endprodukt beibehalten werden kann/ wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R eine C, .-Alkylgruppe bedeutet, erwünscht ist.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure(III) oder ein Salz hiervon mit einem Halo genier ungsmittel z.B., Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, oder Oxalylchlorid umsetzt.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalcgeniden können in wäßrigen und nicht-wäßrigen Reaktionsmedien, zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +5O⁰C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Ketone wie wäßriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete Säure-bindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthyiamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane wie niedrig-1,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid, oder Propylenoxid),die .den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Die Säuren der Formel (III) ihrerseits können als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I ) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung von Säuren (III) werden wünschenswerterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels beispielsweise eines Carbodiimide wie NiN-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-dimethylaminopxopylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung Kie Carbonyidilmidazol; odtr eines Isoxazoliumsalzes wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchloratj durchgeführt."

130016/0873

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säuren der Formel (III) durchgeführt werden wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat wie einem niedrig-Alkylhalogenformiat) . Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-p- salfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ gebildet werden beispielsweise xinter Verwendung von 1 -Hydroxybenzotriazoi in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie vorstehend erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester im ^vorhinein gebildet werden.

Die Acylierungsreaktionen mit freien Säuren oder ihren vorstehend genannnten Amid-bildenden Derivaten werden wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium z.B. mit Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril durchgeführt.

Gewünschtenfalls können die vorstehenden Acylierungsreaktionen in Gegenwart ei^es Katalyatorn wie 4-Dimethylaminopyridin ausgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können z.B. Säure-Chloride zweckmäßig in Form ihrer Hydrochloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden.

Pyridin kann als em Nukleophiles wirken, um zahlreiche Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) auszutauschen. Die Leichtigkeit des Austausches steht in Beziehung mit dem pK

der Säure KX, aus der sich der Sübstituent ableitet. Somit neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im all-

130016/0873

geitiejnen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten.

Der Austausch von. X durch Pyridin kann zweckmäßig durchgeführt werden, indem man d.ie Reaktanten in Lösung oder Suspension hält. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 10 Moläquivalenten Pyridin durchgeführt.

Nukleophile Austauschreaktionen können zweckmäßig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, bei denen der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe z.B. wie nachstehend erörtert, bedeutet.

Acyloxygruppen

Verbindungen der Formel (IV) , worin X eine Acetoxygruppe bedeutet, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nukleophilen Austauschreaktion mit Pyridin.Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure z.B. Chloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure darstellt.

Austauschreaktionen an · den Verbindungen (IV) mit X-Substituenten dieser Klasse, insbesondere in dem Fall, bei dem X eine Acetoxygruppe bedeutet^ können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. Reaktionen dieses Typs werden eingehender in der GB-PS 1 132 621 und 1 171 603 beschrieben.

Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure, einer Halogenameisensäure, wie Chlorameisensäure oder einer Carbamidsäure ableiten.

Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, in der X eine Acetoxy- oder substituierte Acetyoxygruppe bedeutet, ist es im,

• . 130016/0873

4a allgemeinen erwünscht, daß die Gruppe R in der Formel (IV) ein Wasserstoff atom sein sollte und B ^S darstellen sollte. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhaft in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH von 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7 durchgeführt.

Das vorstehend beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure darstellt, kann wie in der GB-PS 1 241 657 beschrieben, durchgeführt werden.

Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe bedeutet, dann wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 30 bis 110°C,vorzugsweise 50 bis 90⁰C durchgeführt.

Halogene

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, können auch zweckmäßig als Ausgangsmateriklien bei der nukleophilen Austauschreaktion mit Pyridin verwendet werden. Werden Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse verwen-

4a
det, bedeutet R vorzugsweise eine Carboxy 1-blockierende Gruppe. Die Umsetsung wird zweckmäßig in einem nicht-wäßrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorzugsweise polarer Natu^ umfaßt; wie haiogenierte Kohlenwasserstoffe z.B. Methylenchlorid oder Dichloräthan, Äther z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester z.B. Sthylacetät, Nitrile z.B. Acetonitril, Amide z.B. Formamid,Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Ketone z.B. Aceton. Gewünschtenfalls kann Pyridin selbst auch als Lösungsmittel dienen. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der BG-PS -ΐ32β 531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extreni basisch sein.Im Falle von Reaktionen, die an Verbindungen

4 4a der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R und R Carboxyl-

1 300 1 S/0S73

blockierende Gruppen darstellen,kann das 3-Pyridiniumniethy!produkt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet werden, das gewünschtenfalls einer oder mehreren lonenaustauschreaktionen unterzogen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X ein HaIogenatom, wie vorstehend beschrieben/ ist, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -10 bis +60⁰C, vorzugsweise von +10 bis +30⁰C durchgeführt.

Bei dem vorstehenden Verfahren C kann das Alkylierungsmittel z.B. ein Diazo-φ. .)-alkan wie Diazomethan, ein C, .-Alkanol und ein reaktives Derivat hiervon z.B. ein C_1-.-Alkylhalogenid wie Methyloder Äthyljodid sein. TiLrd ein Alkylhalogenid verwendet, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base z.B. eines tertiären Arsins wie Triäthylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat durchgeführt. Q bedeutet vorzugsweise die Gruppe COOH.

Wird ein C._₄-~Alkanol verwendet, so kann dieses mit einer Säure (nämlich worin Q COOH bedeutet) der Formel (V) in Gegenwart von Kupplungsmitteln z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin,umgesetzt werden.

Die Alkylierung**reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel— medium umfassend z.B. ein Amidlösungsmittei wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Ketone wie Aceton, Ester wie fithylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Dichloräthan. Nitrile wie Acetonitril, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylather oder Mischungen hiervon, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis +50⁰C durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die z.B. unverändertes CephaloL^orinausgangsmateriai und andere Substanzen enthalten kann, durch zahlreiche Verfahren einschließlich der Um-

130018/0873

kristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an Ionenaus tauscher harz en) oder makroretikulären Harzen abgetrennt werden.

Gemäß den erfindungsgemäßen Vorfahren erhaltene 4 -Cephalosporinesterderivate können in die entsprechenden 4 -Derivate bei-

2
spielsweise durch Behandlung des A -Esters mit einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin übergeführt werden.

Ein Ceph-2-em-reaktionsprodukt kann auch oxydiert werden, um das entsprechende Ceph-3-fern-1-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Persäure 2_;Β» Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure; das erhaltene Sulfoxid kann g^wünschterifalls anschließend wie nachstehend beschrieben reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wird eine Verbindung erhalten, in der B ^S —^O bedeutet, kann diese in das entsprechende Sulfid übergeführt werden, z.B. durch Reduktion des entsprechenden Äcyioxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalz^s, hergestellt in situ, durch Umsetzung mit z.B. Äcetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion z.B. mit Hilfe von Natriumdithioiiit. oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel zB. Essigsäure* Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt wird.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von +20 bis +50⁰C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel [Z) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats hiervon mit einem

130018/0 873

geeigr>3ten Veresterungsmittel wie einem Acyloxyalkylhalogenid (s.E. Jodid) zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton hergestellt werden, woran sich erforderlichenfalls eine Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen anschließt.

Die Basensal^e der Verbindungen der Formal (I) können durch Umsetzung einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base gebildet werden. So können z.B. Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des jeweiligen 2-Äthylhexanoat-, Acetat- oder Hydrogencarbcnatsalzes gebildet werden.

Säureadditionssalze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats hiervon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wird eine Verbindung der Formel (I) als Mischung von Isomeren erhalten, kann das syn-Isomere beispielsweise auch nach herkömmlichen Methoden wie die Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die ihnen entsprechenden Säurehalogenide und Anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren 1 enthaltend zumindest 90 % des syn-isomeren_r bevorzugt verwendet.

Säuren der Formel (III .) können hergestellt werden durch Verätherung einer Verbindung der Formel

130018/0873

(VI)

(worin R wie vorstehend definiert ist) oder eines Salzes hiervon durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

T, CH₂COOR² (VII)

2
(worin R wie vorstehend definiert ist und T ein Halogenatoxn wie Chlor, Brom oder Jod; eine SuIf at gruppe; oder eine Sulfonatgruppe wie ein Tosylat bedeutet ). Die Trennung der Isomeren kann entweder vor oder nach der Verätherung durchgeführt werden. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer B?;.se z.B. Kalium-tert.-butoxid durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem Ν,Ν-disubstituierten Amid wie Dimethylformamid bewirkt, wobei ausreichend Base zur Bildung eines Dianions zugegeben wird„ Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oxyiminogruppe i¹⁰- wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert.

Die Säuren der allgemeinen .Formel (ΙΙϊ) können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

130018/0073

BAD ORIGINAL

ft«

Ll

CO.COOR⁶ (VIII/

(worin R wie vorstehend definiert ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet) mit. einer Verbindung der Formel

H^KOCH ,COOR² (IX)

^ 2

(worin R' wie vorstehend definiert ist) ,woran sich die Entfernung

irgendeiner Carboxyl-blockierenden Gruppe R und erforderlichenfalls die Trennung der syn- und anti-Isomeren anschließt.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze nach herkömmlichen Methoden z.B. wie vorstehend beschrieben übergeführt werden.

Bedeutet X ein Halogen (nämlich Chlor-, Brom- oder Jod)-atom in der Formel (IV) , können die Ceph-3-em-ausgangsverbindungen in herkömmlicher Weise hergestellt werdet/ z.B. durch Halogenierung eines 7ß-geschützten Aminc-S-methyl-ceph-S-em-'i-carbonsäureester-Iß-oxids/ Entfernung der 7ß-Schutζgruppe, Acylierung der erhaltenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe z.B. analog zu dem vorstehenden Verfahren (A) und anschließende Reduktion der 1S-Oxidgruppe später in d°r Reaktionsfolge. Dies wird in der GB-PS 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em~verbindungen können durch Acylierung der entsprechenden 7ß-Aminoverbindung hergestellt werden.

Bedeutet X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe können derartige

130016/0873

Ausgansmaterialien hergestellt werden z.B. durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure z.B. analog zu dem vorstehenden Verfahren (A).Verbindungen der Formel (IV) , worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-HyCLroxymethy Iv erb indungen, die z.B. durch.'Hydrolyse geeigneter 3-Acetoxyraethy!verbindungen wie z.B. in den GB-PS'en 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben, hergestellt werden.

Die Ausgangsmatarialien der Formel (II) können auch in üblicher Weise hergestellt werden z.B. durch nukleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit Pyridin wie z.B. in der GB-PS 1 028 563 beschrieben.

Eine weitere Methode für die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfaßt die Abspaltung dor Schutzgruppe bei einer entsprechenden geschützten 7ß-Aminoverbindung in herkömmlicher Weise z.B. unter Verwendung von PCI5.

Es sollte sich verstehen, daß bei einigen der vorstehendexi Umwandlungen es erforderlich sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während einer der vorstehend erwähnten Reaktionsfolgen erforderlich sein, die NH_?-Gruppe des Aminothiazoly!teils z.3. durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierungi, Protonierung oder eine andere herkömmliche Methode zu schützen. Die Schutzgruppe kann hiernach in irgendeiner geeigneten Weise entfernt werden, die kein Aufbrechen der gewünschten Verbindung hervorruft, z.B. im Falle einer Tritylgruppe unter Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder unter Verwendung einer Mineralsäure z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen derartiger Säuren vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Wasser oder im Fall einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

130016/0873

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung erforderlicher Ausgangsmaterialien verwendete Carboxylblockierende Gruppen sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge zweckmäßig bei der letzten Stufe abgespalten werden können. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmäßig sein, nicht-toxische metabolisch labile Carboxyl-blockierende Gruppen wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Äcetoxymethyl- oder -äthyl- oder Pivaloyioxymethylgruppen) zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Andere Beispiele für blockierende Gruppen, die in dem Endprodukt beibehalten werden können, umfassen natürlichCj_₄~Alkylgruppea, die die freie Carboxylfunktion in der 7-Seitenkette verestern.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste repräsentativer blockierter Carboxylgruppen in der GB-PS 1 399 086 enthalten .ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-(niedrig-alkoxyccrbonyjlgruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; t-Butoxycarbonyl; und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxyl-blockierende Gruppe(n) können anschließend durch irgendeine der in der Literatur be schriebenen Methoden entfernt werden. So ist beispielsweise die Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso wie es die Enzym-katalysierten Hydrolysen sind, anwendbar.

Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar sind, umfassen: (6R,7R) -7-/"(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- {benzyloxycarbonylmethoxyimino) -acetamido/-3- (1 -pyridiniummethyl) -ceph-S-em^-carboxylathydro chlor .ids alz.

) 1788 (3-Lactam) ,- 1750 (Ester) und 1740 cm"¹ (Säure)]

13QQ1S/Q873

max
und

(6R, 7R)-7-/"(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(p-nitrobenzYloxycarbonylmethoxyimino)-acetamido/^- (1-pyridiniummethyi)-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochloridsalz

I^ -46,1° (c 1,0 Dimethylsulfoxid)7.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. "Petroläther" bedeutet einen.Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 bis 6O⁰C.

Herstellung 1

(Z) ^-Met-hoxycarbonylmethoxyimino^- (2-tritylaminothiazol-4-y]3-essigsäure

Man behandelte eine gerührte Lösung von 7 g Natrium-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2~tritylaniinoLhiazol--4~yl)-acetat in 80 ml Dimethylformamid bei 0⁰C unter Stickstoff mit 463 mg Natriumhydrid (80 %ige Dispersion). Nach 2,5 Stunden bei O⁰C wurde die Lösung auf -30 bis -40⁰C abgekühlt und man gab 4,74 g Methylbromacetat in 20 ml Dimethylformamid während 20 Minuten zu. Die Mischung wurde dann bei -30 bis -40⁰C mit 7,75 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure behandelt, sich auf 20⁰C erwärmen gelassen und zwischen Wasser und Äthyiacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, der in wenig Äthylacetat gelöst und tropfenweise mit Petroläther versetzt wurde. Der erhaltene feste Stoff wurde gesammelt und getrocknet, um 5,3 g Titelverbindung zu ergeben T(CDl₃) 3,36 (Thiazol) , 5,30 (CH₂), 6,28 (COMe).

Herstellung 2

(6R,7P)-3-Acetoxymethyl-7-_</T(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido/-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz

Man kühlte eine gerührte Lösung von 276 mg t-Butyl-(6k,7R)-3-acetoxymethy 1-7-/1 Z) -2- (t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-tritylaminofchiazol-4-yl) -acetamido_7-ceph~3-em"4~carboxylat (beschrier ben in Beispiel 3 der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/163C) in

130016/ÖB73

0/5 ml Ameisensäure auf 1O⁰C. Man gab eine 10 %-ige Lösung konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ir Ameisensäure{0,9 ml) zu. Die löschung wurde 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Dabei wurde der Feststoff luit wenig Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden zu 60 rül Diisopropyläther zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurds mit Diisopropyläther und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet/ um 110 mg Titelverbindung zu ergeben. ΰ&1τ\ + 49/0 (c 1,0, DMSO); R_f 0,4 (Cellulose, 1-Propanol-Wassser, 7-3).

Beispiel 1

(6R.7R)-7-Z~(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (carboxymethoxyimino) - acetamido_7-3- (1-pyridiniuitimethyl·) -ceph-3-em-4-carboxylat

MarUerwärmte eine Mischung von 2,01 g (6R/7R)-3-Acetoxymethyl-7-^f{Z)· 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (carboxymechoxyimino) -acetamidqJ-ceph-S-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz, 0,95 g Natriumbicarbonat und 2,25 ml Wasser auf 50⁰C.bis eine Auflösung stattfand. Man gab 0,75 ml Pyridin zu und erwärmte die Lösung auf 80⁰C. Man gab 7,5 g Natriumjodid zu und rührte die Lösung 40 Minuter bei 8O⁰C, kühlte ab und verdünnte mit 100 ml Aceton. Die Mischung wurde abfiltriert und der Feststoff wurde mit Aceton und Äther gewaschen' um 2,5 g eines orangefarbenen Produkts zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Eisessig angesäuert. Die Mischung wurde durch einen Kies Igurkuchen .filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert und filtriert, um 1,7 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben. Di»3ser Feststoff wurde in 25 ml Wasser gelöst und durch eine Kolonne von 200 g Amberlite XAD-2 Harz eluiert, wobei man zuerst Wasser und dann 25 % Äthanol in Wasser als Eluierungslösung verwendete. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Aceton trituriert _f um 0,28 g Titelverbindung als Monoacetonsolvat zu ergeben. ßc]_O + 20,0° (c 1,0, Wasser);^ _max (Ätha-

130016/0873

-31-nol) 236 nm, (E^1% 299), λ . 250 nm, (eJ* 286) und A

cm "="* inf. "^{u iim}' ^|ja1cm *"^υ/ """ '* inf. 291 nm, (E^ 150) .

Beispiel 2

(6R,7R) -7-/"(Z)-2" {2-Aminothiazol-4-yl)-2-(äthoxycarbonylmethoxy imino)-acetamido,/-3- (i-pyridiniummethyl)-ceph—3-em-4-carboxylat- dihydrochloridsalz

Man löste 690 mg Phosphorpentachlorid iu 30 ml Methylenchlorid und kühlte die tösung auf -10⁰C ab.Man gab 1,55 g (Z)-2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure zu und rührte die Lösung 25 Minuten bei -5⁰C. Die Lösung wurde auf -10⁰C abgekühlt und man gab 0,92 ml Triethylamin und anschliessend 10 ml Wasser unter Rührten zu.Die Temperatur wurde 5 Minuten durch Kühlen bei 0⁰C gehalten. Die untere Phase wurde zu 1,09 g (6R,7R)-7-Amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochloridsalz in 15 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 15 ml Acetonitril, enthaltend 2,1 ml Triäthylamin und vorgekühlt auf -20°C, zugegeben. Die Zugabe erfolgte derart, daß die Temperatur der Reaktionsmischung -10⁰C nicht überschritt. Nach 45 Minuten bei-5 -10⁰C wurde di^ Mischung während einer Stunde auf 21 °C erwärmt. Man gab 1 ml Methanol zu und dampfte das Methylenchlorid ab. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Salz enthaltendem Wassfcr verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit weiteren 50 ml Wasser und Salz gemischt. Das sich abscheidende Material wurde gesammelt und mit Diisopropyläther und Diäthyläther trituriert,um 1,49 g eines braunen Feststoffes zu ergeben. 1,40 g dieses Feststoffes wurden in 5 ml Ameisensäure gelöst und man gab 0,49 ml 11N-wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu. Nach 1,25 Stunden bei 21⁰C wurde die Lösung filtriert und der Filterkuchen mit Ameisensäure ausgelaugt- Das Filtrat wurde zu einem gummiartigen Material eingedampft, das mit Aceton tritutiert wurde, um 970 mg

21
Titelverbindung zu ergeben. &cjt - 21,3° (c 1,41, Dimethylsulf-

oxid) ; k (pH 6 Puffer) 253 nm (E' ^%„ 251) und A . - 282 nm .j ο max ι cm Iuj. ·

(E'- iiO).

130016/0873

Beispiel 3

(6R,7R)-7-/"{Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimi no)-acetamido/-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph -S-em^-carboxylat-di- hydrochloridsaiz

Man gab 1,55 g (Z)-2-Methoxycaibonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yI)-essigsaure zu einer gerührten Suspension von 0,69 g Phosphorpentachlorid und 15 ml Methylenchlorid bei -20⁰C. Die Temperatur wurde bei weniger als -5⁰C während etwa 20 Minuten gehalten und dann auf etwa -2O⁰C,als man 0,8 ml Triethylamin unter heftigem Rühren und anschließend 5 ml Wasser zugab, gesenkt. Nach etwa 2 Minuten ließ man sich die Phasen trennen. Die organische Phase wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 1,13 g (6R,7R)-7-Amino-3-{1 -pyridiniummethyl) -ceph-S-'em^-carbonsauredihydrochloridsalz , 12 ml N,N-Dimethy!acetamid und 12 ml Acetonitril, enthaltend 2,1 ml Triäthylamin und vorgekühlt auf etwa -25⁰C, zugegeben. Nach etwa 45 Minuten ließ man die Temperatur auf etwa 0⁰C,als man 1 ml Methanol zugab, ansteigen. Man verringerte das Volumen der erhaltenen Mischung im Vakuum und verteilte zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser. Die Phasen wurden getrennt und .die wäßrige Phase wurde mit Äthylacütat gewaschen. Das sich abscheidende Material wurde gesammelt und mit Diäthyläther trituriert. Der erhaltene Peststoff wurde mit Methanol gelöst und dann in Diisopropyläther ausgefällt. Man gab 1,2 g Feststoff zu 6 ml gerührter und eiswassergekühlter Ameisensäure, woran sich eine Zugabe von 0,42 ml 11N-Chlorwasserstoffsäure anschloß. Nach einer Stunde war die Temperatur auf 5⁰C angestiegen und die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Volumen des Filfcrats vermindert und tropfenweise zu 80 ml·gerührtem Diisopropyläther zugegeben. Das entstandene gummiartige Material wurde in Metnanol gelöst und zu gerührtem Diisopropyläther zugegeben» Der erhaltene Feststoff wurde mit Aceton behandelt, um 0,87 g Titelverbindung zu ergeben. IkJ^ -28°, (c 1,3

Dimethvlsulfoxid) ; A, - (pH 6 Puffer) 236 nm (e]% 278). λ

ΐ$ int. 1cm

255 nt". (E|*_m rZa.O) -und 288 nm (E.j_cm177)

16/0873

Pharmazeutische Formulierungen

Die erfindungsgemäßen antibiotisehen Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden und die Erfindung umfaßt daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße antibiotische Verbindung angepaßt für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten.Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosenbehältern erforderlichenfalls unter Zugabe eines Konservierungsmittels dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.

Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform fürdie Zubereitung mir einem geeigneten Träger z.B.sterilem pyogenfreien Wasser vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen', daß bei der Zubereitung des Pulvers mit Wasser der pH der erhaltenen wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist.Alternativ Kann die Base in. dem Wasser vorliegen, mit dem das Pulver zubereitet wird. Die Base kann z.B. eine anorganische Base wie Natriumcarbonat , Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein*

130016/0873

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Supposltorien formuliert werden, die z.B. übliche Suppositoriengrundstoffe wie Kakaobutter oder andere Glyzeride enthalten.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch beispielsweise als intramammäre Präparate in entweder lang wirkenden oder rasch freisetzenden Grundstoffen formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können von 0,1 % aufwärts z.B. 0,1 bis 99 % Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten.

Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält vorzugsweise jede Einheit 50 bis 1500 mg aktiven Bestandteil. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.Beispielsweise sollten normalerweise bei der Behandlung des erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg/Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung ausreichend sein. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgsmäßen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika beispielsweise Penicillin oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgende' Formulierung veranschaulicht_#wie die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen zubereitet werden können.

Formulierung - für die Injektion Formulierung je Ampulle

(6R,7R)-7-^"(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyiraino) -acetamido/-3- (1 -pyridiniumniethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat 1,00 g

wasserfreies Natriumcarbonat 122 mg

... 130016/0873

Methode

Das sterile Cephalosporinantibiotikum wird unter aseptischen Bedingungen mit sterilem Natriumcarbonat gemischt. Es erfolgt unter
aseptiachen Bedingungen unter einem Mantel von sterilem Stickstoff eine Abfüllung in die Glasampullen. Die Ampullen werden unter Verwendung von Kautschukscheiben oder -stöpseln, die durch Alumir.iumaußenabdichtungen in Position gehalten werden, verschlossen, um
hierdurch einen Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen zu verhindern. Das Produkt wird durch Auflösen in Wasser
für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung zubereitet.

130016/0873

Claims

Dr. F. Zurnstefn sen. - Dr E A-ssmertn - Cr. R. „<cenigsöerger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DSpl.-ing. F. KJingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 800O München 2 · Bräuhausstraöa 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53Λ1 · '"'ägramms Zumpat · Telex 529979 CE 296 14/10/We Patentansprüche

1. Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel'

C.CO.NH

Il N

0.CH₂COOR

COO

(worin R ein Wasserstoffatom oder eine C. ,-Alky!gruppe bedeutet) und deren nicht-toxische Salze und nicht-toxische metabolisch labile Ester.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine geradkettige C. ,-Alky!gruppe bedeutet.

3.Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

4. (6R/7R) -7-/"(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (carboxvmethoxyimino) acetamidoy-3~ (1-pyridiniumjnethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze.

130016/0873 ORIGINAL INSPECTED

5. (6R/7R)-7-Z"{Z)-2- (2-Aminothiazol-4~yl)-2- {äthoxycarbonyImethoxyimino) -acetamido_7-3- (1 -pyridiniummethyl) -ceph-S-em-^carboxylat und dessen nicht-toxische Salze.

6. (6R,7R) -7-/"(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (methoxycarrjonylmethoxyimino) -acetamidoy-S- (1 -pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxlat und dessen nicht-toxische. Salze.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt

(A) die Acylierung einer Verbindung der Formel

(H)

/worin B ^S oder ^S -^O ((£- oder ß-) bedeutet; und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-verbindung ist7 oder eines Salzes oder eines N-Silylderivats hiervon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel

1 1

-COOR in der 4-Steiiang (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet) und einem asoziierten Anion Y mit einer Säure der Formel

130016/0873

R-λ

s w

Ii

0.CH₀COOR'

(III)

2 3

(worin R eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet und R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe darstellt) oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsiuittel;
(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

A.

N J

C.CO.NH

Il

O. CH₂COOR

fJ ^CH₉X

(IV)

,(worin R , B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert

4 4a

sind; R und R unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten; und X einen austauschbaren Rest eines Nukleo philen darstellt) oder eines Salzes hiervon mit Pyridin; oder (C) wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R eine- C, ₄~Alkylgruppe bedeutet, erwünscht ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel

130016/0873

¹ 5 (V)

cooir ^v ^J

(worin B, R und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert

sind; R eine Carboxy1-blockierende Gruppe bedeutet; und Q eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Äqvivalent hiervon bedeutet) mit einem Alkylierungsmittel, das dazu dient, die Gruppe Q in eine Gruppe COOR umzuwandeln, worin R eine C, ,-Alkylgruppe bedeutet; wonach erforderlichenfalls und/oder gewündchtenfalls in dem jeweiligen Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

2 3

i) die Umwandlung eines 4 -Isomeren in das gewünschte 4 -Isomere

ii) die Reduktion einer Verbindung,worin B yS -^O bedeutet, um eine Verbindung, worin B *ys bedeutet, zu bilden

iii) die Umwandlung einer.Carbbxyl-Gruppe in ein nicht-toxisches Salz oder eine nicht-toxische metabolisch labile Esterfunktion .und

iv) die Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-schützender Gruppen.

1T0 01 6/0873

8. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine antibiotische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthält.

9. Methode zur Bekämpfung einer bakteriellen Infektion bei einem warmblütigen Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge zumindest eines Cephalosporinantibiotikums gemäß Anspruch 1 an dieses Lebewesen umfaßt.

130016/0873