DE3044568C2 - - Google Patents

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Richard Everett Averill Park N.Y. Us Philion
Donald Frederick East Greenbush N.Y. Us Page
Chester Joseph Castleton N.Y. Us Opalka Jun.
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Description

Die Erfindung betrifft 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, die als cardiotonische Mittel nützlich sind, sowie ihre Herstellung.
In den US-PS 40 04 012 und 40 72 746 sind als cardiotonische Mittel 3-Amino-(oder -Cyano)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone beschrieben und als Zwischenverbindungen die entsprechenden 3-Carbamylverbindungen, welche alternativ als 1,2-Dihydro- 2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinamide bezeichnet werden, die durch Reaktion mit einem Reagens, das zur Umwandlung der Carbamylgruppe in die Aminogruppe fähig ist, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhypohalit, in die entsprechenden 3-Aminoverbindungen überführt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Verbindungen ist das 3-Amino-5- (4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon, das allgemein unter dem Namen Amrinon und alternativ als 5-Amino-[3,4′-bipyridin]- 6(1H)-on bezeichnet wird. Eine beschriebene Methode zur Herstellung der 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, die alternativ als 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitrile bezeichnet werden, ist die Reaktion von α-(Pyridinyl)-β-(dialkylamino)- acrolein mit α-Cyanoacetamid. In der US-PS 40 72 746 sind 3-Q-5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone beschrieben, wobei Q Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino und NHAc ist, wobei Ac niedrig- Alkanoyl oder niedrig-Carbalkoxy bedeutet.
Die 3-unsubst.-5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone (Q=H) wurden durch Erhitzen der entsprechenden 3-Cyanoverbindungen mit wäßriger Schwefelsäure hergestellt, wobei zuerst die 3-Carbonsäuren, d. h. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinsäuren, gebildet werden, welche dann decarboxyliert werden. Für diese 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinsäuren wurde keine cardiotonische Aktivität gezeigt.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin
Q Wasserstoff, Amino, Cyano, niedrig-Alkylamino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Acylamino, Brom oder Carboxy bedeutet,
R Methyl oder Äthyl ist und
PY unsubstituiertes 4- oder 3- oder 2-Pyridinyl
bedeutet, sowie die Säureadditionssalze oder kationischen Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als cardiotonische Mittel, wie dies durch pharmakologische Standard-Auswertungsmethoden bestimmt wird. Die Verbindungen der Formel I, worin Q Carbamyl und Cyano ist und worin Q Wasserstoff ist, können in die entsprechenden Verbindungen, worin Q Amino bzw. Halogen ist, überführt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin Q Halogen ist, können in die entsprechenden 3-[Mono- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino]-Verbindung überführt werden. Bevorzugte Ausführungsformen sind solche der Formel I, worin Q Wasserstoff, Amino oder Cyano, PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, R₁ Wasserstoff und R Methyl oder Äthyl sind. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind
1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril (Formel I, worin Q=CN; R₁=H; PY=4-Pyridinyl und R=Methyl);
3-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin Q=NH₂; PY=4-Pyridinyl; und R= Äthyl);
3-Amino-5-(4-pyridinyl)-6-methyl-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin Q=NH₂; PY=4-Pyridinyl; und R= Methyl);
6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin PY=4-Pyridinyl; und R=Methyl); und
6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Formel I, worin PY=4-Pyridinyl; und R=Äthyl)
oder die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon. Von diesen besonders bevorzugten Ausführungsformen wurde gefunden, daß sie eine bedeutend höhere cardiotonische Aktivität haben als die entsprechenden, bekannten Des-alkylverbindungen, 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, das als Amrinon bekannt ist; 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Die Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, können durch ein Verfahren erhalten werden, das umfaßt
  • (a) Reaktion einer Verbindung der Formel III worin R₃ und R₄ jeweils niedrig-Alkyl sind, mit Malonamid zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, oder
  • (b) Reaktion entweder einer Verbindung der obigen Formel III oder der Formel IV mit α-Cyanoacetamid zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist;
    gewünschtenfalls teilweise Hydrolyse einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Erzielung einer entsprechenden Verbindung, worin Q Carbamyl ist;
    gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, mit einem Reagens, das die Umwandlung von Carbamyl zu Amino bewirkt, zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung, worin Q Amino ist;
    gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit 1 oder 2 Mol-Äquivalenten eines niedrig-Alkylierungsmittels zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylamino bzw. Di-(niedrig- alkyl)-amino ist;
    gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit einem niedrig-Acylierungsmittel zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Acylamino ist;
    gewünschtenfalls Hydrolyse einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q Carboxy ist;
    gewünschtenfalls Erhitzen einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Carboxy ist, mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q Nitro ist, wobei diese Verbindung, worin Q Nitro ist, anschließend reduziert wird, um eine Verbindung zu erhalten, worin Q Amino ist;
    gewünschtenfalls Erhitzen einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Cyano oder Carboxy ist, mit einer wäßrigen Mineralsäure zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin Q Wasserstoff ist;
    gewünschtenfalls Bromierung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, zur Erzeugung einer Verbindung, worin Q Brom bedeutet;
    gewünschtenfalls Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, mit Halogen zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung, worin Q Halogen ist; und
    Reaktion einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Q Halogen ist, mit einem niedrig-Alkylamin oder einem Di-(niedrig-alkyl)-amin zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylamino bzw. Di-(niedrig-alkyl)-amino ist; und
    gewünschtenfalls Überführung einer erhaltenen freien Base in ein Säureadditionssalz oder Überführung einer erhaltenen Verbindung in ein kationisches Salz davon.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-PY-2-[di-(niedrig- alkyl)-amino]-äthenyl-niedrig-alkyl-keton der Formel III
worin R₃ ind R₄ jeweils niedrig-Alkyl bedeuten und eines vorzugsweise Methyl ist und PY und R die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben, kann durch Umsetzung eines PY-methyl- niedrig-alkyl-ketons der Formel
PY-CH₂-C(=O)-R (II)
mit Di-(niedrig-alkyl)-formamid-di-(niedrig-alkyl)-acetal hergestellt werden. Diese Verbindungen der obigen Formel III oder deren Säureadditionssalze sind neue Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch eine cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der Herzkontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktive Komponente eine wirksame Menge eines erfindungsgemäßen cardiotonischen 2(1H)-Pyridinons der Formel I enthält oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder kationisches Salz davon.
Man kann die Herzkontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung erfordert, durch einen Prozeß erhöhen, der die Verabreichung einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen cardiotonischen 2(1H)-Pyridinons der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon an einen solchen Patienten umfaßt.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Alkyl" als Bedeutung von "niedrig-Alkyl" in niedrig-Alkylamino oder Di-(niedrig- alkyl)-amino als eine Bedeutung für Q bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche gerad- oder verzweigtkettig sein können, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergl.
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig-Acyl", z. B. wie in dem 3-(niedrig-Acylamino)-Substituenten in den Verbindungen der Formel I (Q=niedrig-Acylamino), bedeutet Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Acetoxy oder Propionoxy einschließlich der gerad- und verzweigtkettigen Reste, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl (n-Propanoyl), Butyryl (n-Butanoyl), Isobutyryl (2-Methyl-n-propanoyl), Caproyl (n-Hexanoyl), Hydroxyacetyl, α-Hydroxypropionyl, β-Hydroxypropionyl, α-Acetoxypropionyl, Propionoxyacetyl, β-Acetoxypropionyl und α-Acetoxybutyryl.
Die Verbindungen der Formeln I und III sind beide in der freien Basenform verwendbar und in Form der Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßige Anwendungsform; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d. h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die der freien Base (I) innewohnenden, guten cardiotonischen Eigenschaften durch Nebenwirkungen der Anionen nicht beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base anzuwenden; jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung solche, welche von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure, stammen und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinasäure und dergl., welche das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat, ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung (I oder III) werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet, oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich pharmazeutisch annehmbare Salze der basischen Verbindung I bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wurde, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustausch verwendet wird.
Andere pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel I sind solche kationischen Salze, stammend von starken anorganischen oder organischen Basen, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid, zur Erzeugung des entsprechenden 1- oder N-kationischen Salzes, z. B. des Natrium-, Kalium-, Trimethylammoniumsalzes, d. h. das kationische Ion ist an die 1- oder N-Stellung des 2(1H)- Pyridinonrings gebunden.
Die Molekularstrukturen der Verbindungen der Formeln I und III wurden bestimmt auf der Basis der Untersuchungen durch Infrarot-Spektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum und Massenspektrum sowie durch Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyse.
Die Erfindung soll im folgenden allgemein beschrieben werden, damit der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie danach arbeiten kann.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig- alkyl-ketons (III) durch Umsetzung von PY-methyl-niedrig- alkyl-keton (II) mit Dimethylformamid-di-(niedrig-alkyl)- acetal wird durchgeführt durch Vermischen der Reaktionskomponenten in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur, d. h. etwa 20 bis 25°C, durchgeführt oder durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer bis auf etwa 100°C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig Hexamethylphosphoramid, wegen der angewandten Methode zur Herstellung des PY-methyl-niedrig-alkyl-ketons, wie in Beispiel A-1 weiter unten angegeben ist. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl. Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses an Dimethylformamid-di-(niedrig-alkyl)-acetal, durchgeführt werden. Dieses Verfahren wird weiter unten in den Beispielen A-1 bis A-12 erläutert.
Die als Zwischenprodukte verwendeten PY-methyl-niedrig-alkyl- ketone (II) sind allgemein bekannte Verbindungen, welche durch bekannte Methoden hergestellt werden (z. B. wie angegeben in: Rec. trav. chim., 72, 522 [1953]; US-PS 31 33 077; Bull. Soc. Chim.,1968, 4132; Chem. Abstrs., 79, 8539h [1973]; Chem. Abstrs., 81, 120, 401a [1974]; J. Org. Chem., 39, 3834 [1974]; Chem. Abstrs., 87, 6594q [1977]; J. Org. Chem., 43, 2286 [1978]).
Die Reaktion des 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkyl- ketons (III) mit α-Cyanoacetamid zur Bildung des 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrils (I, worin Q=CN) wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen kondensierenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung eines Alkali-niedrig-alkoxids, vorzugsweise Natriummethoxid oder -äthoxid, in Dimethylformamid durchgeführt. Bei der Durchführung der Erfindung wurde die Reaktion in am Rückfluß siedendem Dimethylformamid unter Verwendung von Natriummethoxid durchgeführt. Alternativ können Methanol und Natriummethoxid oder Äthanol und Natriumäthoxid als Lösungsmittel bzw. basisches Kondensationsmittel verwendet werden; jedoch ist dann eine längere Erhitzungszeit erforderlich. Andere basische Kondensationsmittel und Lösungsmittel umfassen Natriumhydrid, Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid und dergl. in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äther, Benzol, Dioxan und dergl. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen B-1 bis B-5 erläutert.
Alternativ kann die Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxo- 5-PY-6-nicotinonitril durch Erhitzen eines 1-PY-2-(R₃R₄- amino)-äthenyl-niedrig-alkyl-ketons (III) in einem wäßrigen alkalischen Medium, z. B. wäßriger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, erfolgen, um den entsprechenden α-PY-β-R-β- oxopropionaldehyd (IV) zu bilden, und Reaktionen von (IV) mit α-Cyanoacetamid.
Alternativ kann das 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamid (I, Q=Carbamyl) direkt durch Reaktion von 1-PY-2-(R₃R₄-amino)-äthenyl-niedrig-alkyl-keton der Formel III mit Malonamid hergestellt werden.
Die partielle Hydrolyse von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R- nicotinonitril (I, Q=Cyano) zur Erzeugung von 1,2-Dihydro-2- oxo-5-PY-6-R-nicotinamid (I, Q=Carbamyl) wird durch Erhitzen desselben (I, Q=Cyano) mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt. Obgleich die Reaktion zweckmäßig und vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf einem Dampf- oder Ölbad bei etwa 90 bis 100°C durchgeführt wird, kann der Temperaturbereich für die Reaktion von etwa 70 bis 120°C variieren. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen C-1 bis C-5 näher erläutert.
Die Umwandlung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamid (I, Q=Carbamyl) zum 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q=Amino) wird durch Reaktion desselben (I, Q=Carbamyl) mit einem Reagens, das Carbamyl in Amino zu überführen vermag, z. B. ein Alkalimetallhypohalit oder Bleitetraacetat, durchgeführt. Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen einer wäßrigen Mischung, welche ein Alkalimetallhypohalit, vorzugsweise Natriumhypobromit oder -hypochlorit, und die Verbindung I (Q=Carbamyl) enthält, und anschließendes Ansäuern der Reaktionsmischung, vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure, durchgeführt. Die Reaktion kann von etwa 40 bis 100°C, vorzugsweise 70 bis 100°C, durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen D-1 bis D-5 beschrieben.
Alternativ kann das 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q=Amino) hergestellt werden durch Erhitzen von 5-PY-6-R- 2(1H)-pyridinon mit einer Mischung von Salpetersäure und Schwefelsäure zur Erzeugung von 3-Nitro-5-PY-6-R-2(1H)- pyridinon und direkte Reduktion der 3-Nitroverbindung zur Herstellung von 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q=Amino).
Die Umwandlung von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitril (I, Q=Cyano) in 5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q= Wasserstoff) wird durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung I (Q=Cyano), wie oben, mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise 50%iger Schwefelsäure, zunächst zur Bildung einer Verbindung der Formel I (Q=Carboxy), und dann wird das Erhitzen während eines längeren Zeitraums fortgesetzt, wonach die 3-Carbonsäure decarboxyliert wird unter Bildung von I (Q=Wasserstoff). Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen E-1 bis E-5 näher erläutert.
Die Reaktion von 5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q=Wasserstoff) mit Brom zur Erzeugung der entsprechenden 3-Brom- Verbindung (I, Q=Brom) wird durchgeführt durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, wobei ein bevorzugtes Lösungsmittel Essigsäure ist. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt oder durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur bis zu etwa 100°C.
Auf diese Weise kann durch Bromierung die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I mit Q=Br hergestellt werden.
Es kann irgendein inertes Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Dimethylformamid, Chloroform, Essigsäure und dergl. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen F-1 bis F-7 näher erläutert.
Die Reaktion von 3-Brom-5-PY-2(1H)-pyridinon (I, Q= Brom) mit einem niedrig-Alkylamin zur Erzeugung des entsprechenden 3-(niedrig- Alkylamino)-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinons (I, Q=niedrig-Alkylamino) wird durchgeführt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Autoklaven bei etwa 110 bis 180°C, vorzugsweise etwa 145 bis 165°C, und vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Dimethylformamid, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan und dergl. oder Mischungen davon. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen G-1, G-2, G-4, G-5, G-6, G-7 näher erläutert.
Ein alternatives erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von 3-[Mono-(niedrig-alkyl)-amino]-5-PY-6-R- 2(1H)-pyridinon umfaßt die Reaktion der entsprechenden 3-Aminoverbindung mit 1 Mol-Äquiv. eines niedrig-Alkylierungsmittels.
Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von 3-Dimethyl- amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q=Dimethylamino) wird durchgeführt durch Reaktion von 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)- pyridinon (I, Q=Amino) mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure. Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der 3-Aminoverbindung zum Rückfluß mit einem Überschuß von jeweils Formaldehyd, vorzugsweise in wäßriger Lösung, und Ameisensäure, wobei vorzugsweise mehr als der zweifache molare Überschuß von jedem verwendet wird, durchgeführt. Dieses Verfahren ist weiter unten in Beispiel G-3 näher erläutert.
Die Acylierung von 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (I, Q=Amino) zur Herstellung der entsprechenden 3-(niedrig-Acylamino)- Verbindung (I, Q=niedrig-Acylamino) wird durchgeführt durch Reaktion von I (Q=Amino) mit einem niedrig-Acylierungsmittel, z. B. einem niedrig-Acylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, einem niedrig-Acylanhydrid und dergl. vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors. Der Säureakzeptor ist eine basische Substanz, welche vorzugsweise frei wasserlösliche Nebenprodukte bildet, die von dem Reaktionsprodukt leicht abtrennbar sind, umfassend z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoxide, Kaliumalkoxide, Natriumamid und dergl. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt, d. h. ein Lösungsmittel, wie niedrig-Alkanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, oder eine Mischung der Lösungsmittel, z. B. eine Mischung von Wasser und Methylendichlorid oder Chloroform. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 150°C, vorzugsweise etwa 20 bis 25°C, durchgeführt. Dieses Verfahren wird weiter unten in den Beispielen H-1 bis H-6 näher erläutert.
Die Hydrolyse von 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitril (I, Q=Cyano) zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2- oxo-5-PY-6-R-nicotinsäure (I, Q=Carboxy) wird zweckmäßig durch Erhitzen dieses Nicotinonitrils auf dem Dampfbad mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise 50%iger Schwefelsäure, durchgeführt. Dieses Verfahren ist weiter unten in den Beispielen I-1 bis I-5 näher erläutert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Ausgangsverbindungen A. 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkyl-ketone A-1. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon
Eine Mischung, welche 20 g (4-Pyridinyl)-methylmethylketon [alternativ benannt als 1-(4-Pyridinyl)-2-propanon] und 30 cm³ Hexamethylphosphoramid enthielt, wurde mit 65 cm³ Dimethylformamid- dimethylacetal verdünnt, und die entstandene Mischung wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt. Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte sich ein einziger Fleck, was die Vervollständigung der Reaktion anzeigte. (Bei einem anderen Versuch schien die Reaktion nach 30 min bei Raumtemperatur beendet zu sein.) Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und einem Druck von etwa 20 nPa eingedampft, und es ergab sich ein kristalliner Rückstand von 24 g. Der Rückstand wurde durch kontinuierliche chromatographische Extraktion an Aluminiumoxid (etwa 150 g) unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Nach 1½ h wurde der Extrakt im Vakuum erhitzt, um das Chloroform zu entfernen, wobei ein hellgelbes, kristallines Material, 23,2 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon, alternativ bezeichnet als 4-Dimethylamino-2-(4- pyridinyl)-3-buten-2-on, verblieb.
Die obige Herstellung kann durchgeführt werden unter Verwendung anderer Lösungsmittel anstelle von Hexamethylphosphoramid, z. B. Dimethylformamid, Acetonitril oder anderen, oben angegebenen, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels; jedoch wurde Hexamethylphosphoramid zweckmäßig verwendet, da (4-Pyridinyl)-methylmethylketon zweckmäßig als Gemisch zusammen mit Hexamethylphosphoramid hergestellt wurde, wie aus folgender Herstellung hervorgeht:
Zu einer gerührten Lösung, welche 70 cm³ frisch destilliertes Diisopropylamin und 200 cm³ Tetrahydrofuran enthielt, wurden bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise während 20 min 210 cm³ 2,4 M n-Butyllithium in n-Hexan gegeben, und die Reaktionsmischung wurde etwa 35 min bei etwa 0 bis 5°C gerührt. Zu der kalten Lösung wurden tropfenweise während einer Zeitdauer von 10 min 90 cm³ trockenes Hexamethylphosphoramid (keine Temperaturänderung) gegeben, und die entstandene, hellgelbe Lösung wurde 15 min gerührt. Zu der kalten Lösung wurde bei 0°C eine Lösung von 50 cm³ 4-Picolin in 150 cm³ trockenem Tetrahydrofuran während 15 min gegeben, und das Rühren wurde 30 min bei 0°C fortgesetzt. Dann wurde eine Mischung, welche 50 cm³ trockenes Äthylacetat und 150 cm³ Tetrahydrofuran enthielt, während 15 min zugesetzt (die Temperatur stieg von 0° auf etwa 6°C), und die entstandene Mischung wurde 20 min bei 0°C gerührt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Rühren weitere 90 min fortgesetzt, wonach die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 25°C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, und es wurden 60 cm³ Essigsäure während einer Zeitdauer von etwa 30 min zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers im Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Mischung wurde mit 400 cm³ Wasser verdünnt, und die wäßrige Mischung wurde nacheinander mit zwei 250-cm³-Portionen von Isopropylacetat und drei 80-cm³-Portionen Chloroform extrahiert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt etwa 137 g eines Gemisches, das hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt und Hexamethylphosphoramid bestand. Es wurde ein weiterer Ansatz unter Verwendung derselben Mengen wie oben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß nach der Zugabe von 60 cm³ Eisessig die Mischung mit nur 200 cm³ Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit fünf 100-ml-Portionen Chloroform extrahiert wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, und das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert. Die verbleibende Mischung des gewünschten Ketons und Hexamethylphosphoramids wurde mit den obigen 137 g derselben Mischung vereinigt, und die vereinigte Mischung wurde bei vermindertem Druck destilliert und ergab die folgenden Fraktionen:
I. 63 g, Kp. 110 bis 112°C bei 5,3 nPa;
II. 59 g hellgelbes Öl, Kp. 113 bis 115°C bei 4 nPa; und
III. 69 g hellgelbes Öl, Kp. 115 bis 118°C bei 3,3 nPa.
Die Prüfung der Fraktion III durch NMR zeigte, daß sie aus einer 2 : 3-Mischung (Gewicht) von (4-Pyridinyl)-methylmethylketon und Hexamethylphosphoramid bestand. Die Säureadditionssalze von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einer Mischung von 5 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure zugesetzt wird, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis zu einem pH-Wert von etwa 2 bis 3, die Mischung nach teilweisem Verdampfen stark abgekühlt und das ausgefallene Salz, z. B. Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wird. Auch das Säureadditionssalz wird zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem zu Wasser unter Rühren molaräquivalente Mengen von jeweils 1-(4-Pyridinyl)- 2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon und die geeignete Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
A-2. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon
Eine 87,5 g (4-Pyridinyl)-methyläthylketon [alternativ als 1-(4-Pyridinyl)-2-butanon bezeichnet] und 160 cm³ Hexamethylphosphoramid enthaltende Mischung wurde mit 100 g Dimethylformamid-dimethylacetal verdünnt, und die entstandene Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 45 min gerührt. Das bei der Reaktion gebildete Methanol wurde im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert, und das verbleibende Material wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab zwei Fraktionen, eine bei 45 bis 80°C bei 0,66 nPa siedende und eine zweite bei 90 bis 95°C unter 0,66 nPa siedende Fraktion. Nach der TLC- Analyse zeigte sich vorherrschend nur ein Fleck für jede Fraktion, die beiden Fraktionen wurden vereinigt (135 g) und in 600 cm³ Chloroform aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit zwei 300-cm³-Anteilen Wasser gewaschen, und das Wasser wurde mit drei 100-cm³-Anteilen Chloroform rückextrahiert. Die vereinigte Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch kontinuierliche Extraktionschromatographie an 300 cm³ Aluminiumoxid unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert und ergab ein rotes Öl, das beim Stehen über Nacht in einem Eisbad kristallisierte. Das kristalline Material wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, es wurde Cyclohexan zugegeben und die Mischung gekühlt und ergab 64 g des entstandenen, gelben, kristallinen Produktes, 1-(4-Pyridinyl)-2- (dimethylamino)-äthenyläthylketon. Aus der Mutterlauge wurden durch kontinuierliche Extraktionschromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von unter Rückfluß siedendem Chloroform als Eluiermittel weitere 11 g kristallines Produkt erhalten.
Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyläthylketon wurde in einer Mischung mit Hexamethylphosphoramid folgendermaßen erhalten: Zu einer 200 cm³ Tetrahydrofuran und 70 cm³ Diisopropylamin enthaltenden Mischung wurden unter Stickstoff bei 0 bis 5°C 210 cm³ 2,4 N n-Butyllithium in n-Hexan gegeben, und die entstandene Mischung wurde 30 min gerührt. Dann wurden während 10 min 90 cm³ Hexamethylphosphoramid zugesetzt und dann das Gemisch 15 min gerührt. Dann wurde während einer Zeitdauer von 15 min eine Lösung von 48 cm³ 4-Picolin in 150 cm³ Tetrahydrofuran gegeben, und anschließend wurde 30 min bei etwa 0°C gerührt. Das Eis/Aceton-Bad, welches die Reaktionsmischung kühlte, wurde durch ein Trockeneis/Aceton- Bad ersetzt, und zu der Reaktionsmischung wurde im Verlauf von 20 min eine Mischung von 75 cm³ Äthylpropionat in einem gleichen Volumen Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 90 min auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 30 min auf etwa 35°C erwärmt. Die Mischung wurde dann in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt, und 60 cm³ Eisessig wurden während 30 min zugesetzt. Die entstandene, hellgelbe Suspension wurde mit 200 cm³ Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit drei 150-cm³-Anteilen Äthylacetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wurde mit Salzlösung rückgewaschen. Der Extrakt wurde im Vakuum erhitzt, um das Äthylacetat zu entfernen, und der Rückstand wurde wiederum in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum erhitzt, um das Äthylacetat zu entfernen, dann wurde der Rückstand im Vakuum bei 50°C während etwa 30 min erhitzt und ergab 100 g eines hellgelben Öls. Das hellgelbe Öl wurde mit entsprechenden Proben vereinigt, welche bei zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, und dann im Vakuum destilliert und ergab eine Fraktion von 256 g, Kp. 85 bis 105°C bei 0,66 bis 1,33 nPa. Das NMR-Spektrum dieser Fraktion zeigte, daß es sich um ein Gemisch von (4-Pyridinyl)-methyläthylketon und Hexamethylphosphoramid in einem molaren Verhältnis von 1 : 1,55 handelte, d. h. 35% oder 0,35×256=90 g dieses Ketons.
A-3. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n- propylketon
Eine 80 g (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon [alternativ als 1-(4-Pyridinyl)-2-pentanon bezeichnet] und 46 cm³ Hexamethylphosphoramid enthaltende Mischung wurde mit 250 cm³ Acetonitril verdünnt. Zu dem Gemisch wurden 90 cm³ Dimethylformamid- dimethylacetal gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 90 min erhitzt und dann unter Vakuum bei etwa 2,6 nPa zur Entfernung flüchtiger Materialien einschließlich Methanol, Acetonitril und Hexamethylphosphoramid destilliert. Der verbleibende Rückstand wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten, wäßrigen Waschflüssigkeiten wurden mit fünf 150-cm³-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Stehen in einer Tiefkühltruhe. Das kristalline Produkt wurde mit Cyclohexan aufgeschlämmt, filtriert und über Nacht bei 30°C getrocknet und ergab als gelbes, kristallines Produkt 97 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-propylketon, Fp. 48 bis 50°C.
Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon wurde in einem Gemisch mit Hexamethylphosphoramid folgendermaßen erhalten: Zu einer gerührten Lösung von 70 cm³ Diisopropylamin in 200 cm³ Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei etwa 0°C (Verwendung eines Eisbades) 210 cm³ 2,4 N n-Butyllithium während 20 min gegeben, und die entstandene Mischung wurde 30 min bei etwa 0°C gerührt, und zu dem Gemisch wurden unter Rühren während 10 min 90 cm³ Hexamethylphosphoramid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde weitere 10 min gerührt. Dann wurden 45 cm³ 4-Picolin in 140 cm³ Tetrahydrofuran tropfenweise während 15 bis 20 min zugesetzt. Die entstandene dunkle orange-braune Lösung wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann tropfenweise über einen Zeitraum von 18 min eine Lösung aus 68 cm³ Äthylbutyrat in 68 cm³ Tetrahydrofuran behandelt, wobei die Temperatur von -8° auf +8 bis 10°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Eisbad entfernt und 75 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde erneut gekühlt, und es wurden tropfenweise während 15 min 60 cm³ Eisessig zugesetzt. Ein hellgelber, fester Stoff schied sich ab und ergab eine Suspension. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt und mit zwei 200-cm³- Anteilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit drei 100-cm³-Anteilen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 107 g eines Gemisches, bestehend hauptsächlich aus (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon und Hexamethylphosphoramid. Die bei diesem Arbeitsgang erhaltene Mischung wurde mit entsprechenden Mischungen, die in zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, vereinigt, und die vereinigten Mischungen wurden unter Vakuum destilliert und ergaben als Hauptfraktion mit Kp. 80 bis 90°C bei 0,26 nPa ein Gemisch, bestehend aus 80 g (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon und 46 g Hexamethylphosphoramid.
Wenn man nach dem in Beispiel A-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten PY-methyl-niedrig-alkylketons (II) anstelle von (4-Pyridinyl)-methyläthylketon, so werden die entsprechenden 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkylketone der Beispiele A-4 bis A-17 erhalten.
A-4. 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon unter Verwendung von (3-Pyridinyl)-methylmethylketon.
A-5. 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon unter Verwendung von (2-Pyridinyl)-methylmethylketon.
A-6. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylisopropylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methylisopropylketon.
A-7. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-butylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-n-butylketon.
A-8. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylisobutylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methylisobutylketon.
A-9. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-tert.- butylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-tert.- butylketon.
A-10. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n-pentylketon unter Verwendung von (4-Pyridinyl)-methyl-n-pentylketon.
A-11. 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon unter Verwendung von (3-Pyridinyl)-methyläthylketon.
A-12. 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyl-n- hexylketon unter Verwendung von (2-Pyridinyl)-methyl-n- hexylketon.
Erfindungsgemäße Verbindungen B. 1,2-Dihydro-6-(methyl- oder äthyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile B-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitril alternativ als 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo- [3,4′-bipyridin]-5-carbonitril bezeichnet
Zu einem 23 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenylmethylketon und 11 g α-Cyanoacetamid, gelöst in 400 cm³ Dimethylformamid, enthaltenden Gemisch wurden unter Rühren 14 g Natriummethoxid zugesetzt, und das entstandene Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad unter leichtem Rückfluß während 1 h erhitzt. Die TLC-Analyse zeigte an, daß kein Ausgangsmaterial in dem Reaktionsgemisch enthalten war, welches dann im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer auf ein Volumen von etwa 80 cm³ eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde mit etwa 160 cm³ Acetonitril behandelt, und das entstandene Gemisch wurde auf einem Rotationsverdampfer unter Erwärmen bis zur Homogenität gerührt und dann abgekühlt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt, nacheinander mit Acetonitril und Äther gespült und über Nacht bei 55°C getrocknet und ergab 28 g eines braunen, kristallinen Produktes, nämlich des Natriumsalzes von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitril, wobei die Anwesenheit von Cyano durch IR- Analyse bestätigt wurde. Ein Anteil von 8 g dieses Natriumsalzes wurde in 75 cm³ heißem Wasser gelöst, die wäßrige Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Filtrat wiederum mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat mit 6 N Salzsäure durch tropfenweise Zugabe bis auf einen pH von 3 angesäuert. Die saure Mischung wurde mit Äthanol verdünnt und gekühlt; das kristalline Produkt wurde gesammelt, getrocknet, aus Dimethylformamid- Wasser umkristallisiert und getrocknet und ergab 3,75 g 1,2- Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, Fp. <300°C.
Säureadditionssalze von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nicotinonitril werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einer Mischung von 2 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nicotinonitril in etwa 40 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, die Mischung nach teilweiser Verdampfung stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. das Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalzes (Fp. <300°C) in wäßriger Lösung.
B-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril
Alternativ als 2-Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-[3,4′-bipyridin]-5- carbonitril bezeichnet, Fp. <300°C, 11,6 g, wurde analog der oben in Beispiel B-1 beschriebenen Methode hergestellt unter Verwendung von 20 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)- äthenyläthylketon, 8,4 g α-Cyanoacetamid, 16,2 g Natriummethoxid und 250 cm³ Dimethylacetamid (als Lösungsmittel anstelle von Dimethylformamid).
Analog dem in Beispiel B-2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten 1-PY-2-(dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkyl-ketons (III) anstelle von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)-äthenyläthylketon und des geeigneten α-Cyanoacetamids, können die entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile der Beispiele B-3 bis B-5 erhalten werden.
B-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)- äthenylmethylketon und α-Cyanoacetamid.
B-4. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)- äthenylmethylketon und α-Cyanoacetamid.
B-5. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril unter Verwendung von 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)- äthenyläthylketon und α-Cyanoacetamid.
C. 1,2-Dihydro-6-(methyl- oder -äthyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)- nicotinamide C-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinamid alternativ als 1,2-Dihydro-2-methyl-o-oxo- [3,4′-bipyridin]-5-carboxamid bezeichnet
Eine 9,0 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 45 cm³ konz. Schwefelsäure enthaltende Mischung wurde 30 min auf 100°C unter Verwendung eines Ölbades erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wurde zu 200 cm³ Eis gegeben und das entstandene Gemisch in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt. Zu der kalten Lösung wurden sorgfältig tropfenweise etwa 150 cm³ 28%iges Ammoniumhydroxid gegeben. Die entstandene, einen Niederschlag enthaltende Mischung wurde in einem Eis/Aceton- Bad während etwa 30 min gekühlt. Der Niederschlag wurde dann gesammelt, nacheinander mit Wasser und Acetonitril gespült, gut getrocknet und umkristallisiert, indem in 130 cm³ heißem Wasser (in der Siedehitze) gelöst wurde, 30 cm³ Essigsäure zugesetzt wurden, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Acetonitril verdünnt. Das Gemisch wurde etwa 30 min in Eis gehalten. Das entstandene kristalline Material wurde gesammelt und ergab 8,35 g eines gelbbraunen, kristallinen Materials. Dieses Material wurde mit demselben Material, das bei einem anderen Arbeitsgang erhalten wurde, vereinigt, und die vereinigten 13,5 g wurden in 500 cm³ Dimethylformamid in der Siedehitze gelöst, die heiße Mischung filtriert und das Filtrat in einem Eisbad gekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton gespült und 14 h bei 100°C über P₂O₅ getrocknet und durch IR- und NMR-Analyse wurde festgestellt, daß noch etwas Dimethylformamid enthalten war. Die 10,5 g lederfarbenes, kristallines Produkt wurden in 75 cm³ heißer Essigsäure gelöst, mit 50 cm³ Wasser behandelt und dann auf ein Volumen von 300 cm³ mit Aceton verdünnt. Das entstandene Gemisch, das einige Kristalle enthielt, wurde etwa 45 min in einem Eisbad gekühlt. Das entstandene, hellgelbbraune, kristalline Produkt wurde gesammelt, zuerst bei 55°C und dann bei 110°C getrocknet, um den letzten schwachen Geruch von Essigsäure zu entfernen, und ergab 9,2 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nicotinamid, Fp. <300°C.
Säureadditionssalze von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinamid werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nicotinamid in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
C-1a
1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid wurde auch direkt durch Reaktion von 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)- ethenylmethylketon mit Malonamid hergestellt: Zu einer gerührten Suspension, die 100 g 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)- ethenylmethylketon mit 132 g Malonamid in 900 ml Dimethylformamid enthielt, wurde während 5 Minuten ein Gemisch von 24 g Natriumhydrid dispergiert in 24 g Mineralöl zugesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde auf einem Dampfbad unter Stickstoff erhitzt, worauf nach etwa 15 Minuten eine Reaktion mit kräftiger Entwicklung von Dimethylamin und Ausfällung des Produkts mit resultierender Schaumbildung erfolgte. Das Erhitzen wurde unterbrochen und weitere 200 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Erhitzen des gerührten Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad wurde etwa 2,5 Stunden fortgesetzt, und anschließend wurde auf Zimmertemperatur gekühlt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde gesammelt, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet und ergab 35 g 1,2-Dihydro-6- methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid vom Fp. <300°C. Die chemische Struktur wird durch die folgenden NMR-Daten bestätigt:
C-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid alternativ 1,6-Dihydro-2-äthyl-6-oxo-[3,4′-bipyridin]- 5-carboxamid genannt
Ein Anteil von 40 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitril wurde zu 170 cm³ konz. Schwefelsäure gegeben, wonach die Temperatur auf etwa 70°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde in ein auf etwa 90°C vorerhitztes Ölbad getaucht und dann etwa 40 min zwischen 95 und 105°C gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wurde dann in ein 800 cm³ Eis enthaltendes Becherglas gegossen. Die Mischung wurde gerührt und dann in ein Eis/Aceton-Bad gegeben. Zu dem kalten Gemisch wurden tropfenweise unter Rühren 650 cm³ 28%iges Ammoniumhydroxid zugesetzt, wonach die Temperatur auf etwa 46°C anstieg. Zu dem Gemisch wurden unter Rühren etwa 300 cm³ Eis gegeben und das Rühren während etwa 15 min fortgesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit drei 150-cm³-Portionen Wasser gespült, 2 h an der Luft getrocknet, mit etwas Acetonitril aufgeschlämmt, filtriert und der Feststoff mehrere Tage bei 55°C getrocknet und ergab 39,5 g Produkt. Der Feststoff wurde gut mit 300 cm³ Wasser verrührt, filtriert und getrocknet und ergab 38 g kristallines Produkt, 6-Äthyl-1,2- dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid. Ein Anteil von 14,3 g dieses Produktes wurde weiter gereinigt, indem es in 40 cm³ heißer Essigsäure gelöst, die heiße Lösung filtriert und das Filtrat auf 180 cm³ mit absolutem Äthanol verdünnt wurde, wonach sich Kristalle bildeten. Die heiße Mischung wurde abkühlen gelassen. Das hellgelbbraune, kristalline Produkt wurde gesammelt und bei 110°C über P₂O₅ während etwa 15 h getrocknet und ergab 11,7 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo- 5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, Fp. <300°C.
Beim Arbeiten nach dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrils (I, Q=Cyano) anstelle von 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nicotinonitril, können die entsprechenden 1,2-Dihydro- 2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide der Beispiele C-3 bis C-5 erhalten werden.
C-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)- nicotinamid.
C-4. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)- nicotinamid.
C-5. 6-Äthyl-1,2-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxo- nicotinamid.
D. 3-Amino-6-(methyl- oder -äthyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone D-1. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 5-Amino-2-methyl-[3,4′-bipyridin]- 6(1H)-on genannt
Zu einer 13 g Natriumhydroxid in 250 cm³ Wasser enthaltenden Lösung wurden 12 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinamid gegeben, und das entstandene Gemisch wurde auf einem Dampfbad zwecks Auflösung erhitzt. Zu der Lösung wurden weitere 250 cm³ Wasser gegeben, und die entstandene Lösung wurde auf etwa 35°C unter Rühren gekühlt, wonach sich einige Kristalle abschieden. Die Mischung wurde in einem Eisbad stark gekühlt, und es wurden ihr tropfenweise insgesamt 4,0 cm³ Brom zugesetzt, wobei Auflösung eintrat, nachdem etwa 3 cm³ Brom zugesetzt waren. Das Gemisch wurde weitere 10 min in der Kälte gerührt und dann 45 min auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt, in einem Eisbad gekühlt und mit 6 N Salzsäure behandelt, bis der pH-Wert etwa 8 betrug. Das entstandene, kristalline Produkt wurde gesammelt, zweimal mit Wasser und einmal mit Aceton gespült und getrocknet und ergab 7,3 g Material. Die 7,3 g wurden mit 20 cm³ Wasser behandelt, und das unlösliche, amorphe Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, und das entstandene, kristalline Material wurde aus Dimethylformamid- Wasser umkristallisiert und ergab 3,8 g 3-Amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. <300°C.
Säureadditionssalze von 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 2 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon in etwa 40 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 3-Amino-6- methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalzes in wäßriger Lösung.
D-2. 3-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
Alternativ 5-Amino-2-äthyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on genannt, Fp. <300°C, 8,8 g, wurde analog dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von 10,0 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, 8,8 g Natriumhydroxid, 300 cm³ Wasser, 3,0 cm³ Brom und Umkristallisation aus Dimethylformamid-Isopropylalkohol.
Wenn man nach dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalente Menge des geeigneten 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamids (I, Q=Carbamyl) anstelle von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nicotinamid, so können die entsprechenden 3-Amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinone der Beispiele D-3 bis D-5 erhalten werden.
D-3. 3-Amino-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-4. 3-Amino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-5. 3-Amino-6-äthyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E. 6-(Methyl- oder -äthyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone E-1. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 2-Methyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on genannt
Eine Mischung aus 5,3 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nicotinonitril und 30 cm³ 85%iger Schwefelsäure wurde auf etwa 195°C erhitzt, 24 h leicht zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und zu Eis gegeben. Die wäßrige Mischung wurde durch Zugabe von konz. wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 gebracht. Der entstandene Niederschlag (Produkt plus Na₂SO₄) wurde mit Chloroform behandelt und die Chloroformlösung filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingeengt, und der entstandene, kristalline Rückstand wurde aus Methylendichlorid/Äther umkristallisiert und 4 h bei 75°C getrocknet und ergab 4,1 g 6-Methyl-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. 287 bis 288°C.
Säureadditionssalze von 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf ein pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt wird, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 6-Methyl-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
E-2. 6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 2-Äthyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)-on genannt
Eine 9 g 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 50 ml konz. Schwefelsäure enthaltende Mischung wurde 24 h bei 200°C unter Rühren erhitzt, auf etwa 40°C abgekühlt und in 200 ml Eis-Wasser abgeschreckt. Nachdem die wäßrige Lösung mit konz. Ammoniumhydroxid basisch gemacht worden war, wurde der abgeschiedene Feststoff gesammelt, aus 70 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und bei 60°C im Vakuum getrocknet und ergab 3 g 6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon, Fp. 226 bis 228°C. Eine zweite Ausbeute von 0,4 g, Fp. 225 bis 227°C, wurde durch Einengen des Filtrats auf etwa 20 ml erhalten.
Wenn man analog dem in Beispiel E-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nicotinonitril eine moläquivalente Menge des entsprechenden 1-R₁-1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(methyl- oder äthyl)-nicotinonitrils verwendet, so können die 1-R₁-5-PY- 6-(methyl- oder -äthyl)-2(1H)-pyridinone der Beispiele E-3 bis E-5 erhalten werden.
E-3. 6-Methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-4. 6-Äthyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-5. 6-Methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F. 3-Halogen-6-(methyl- oder -äthyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone F-1. 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 5-Brom-2-methyl-[3,4′-bipyridin]- 6(1H)-on genannt
Zu einer gerührten Lösung von 80 g 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon in 1 l Essigsäure, welche auf 65°C erhitzt ist, wurden tropfenweise während 25 min 69 g Brom in 50 cm³ Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um den kristallinen Niederschlag zu sammeln. Der Niederschlag wurde getrocknet und in 1500 cm³ Wasser suspendiert. Zu der stark gerührten Suspension wurden tropfenweise 25 cm³ 28%iges Ammoniumhydroxid zugesetzt, wonach sich ein weißer, cremiger Niederschlag abschied. Der Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum bei 90°C getrocknet und ergab 101 g 3-Brom-6-methyl- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. 252 bis 254°C. Eine Probe von 15 g wurde in 200 cm³ heißer Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Methanol verdünnt, und der entstandene, weiße, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, während 16 h im Vakuum bei 100°C getrocknet und ergab 9,8 g des Produkts, Fp. 252 bis 254°C.
Säureadditionssalze des 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinons werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren jeweils moläquivalente Mengen von 3-Brom- 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalzes in wäßriger Lösung.
F-2. 3-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon alternativ 5-Chlor-2-methyl-[3,4′-bipyridin]- 6(1H)-on genannt (Zwischenprodukt)
Eine 18,6 g 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und 200 ml Essigsäure enthaltende Mischung, die auf einem Dampfbad erhitzt wird, wird durch Einleiten von Chlor während 4 h behandelt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde, wird der Feststoff gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung wird mit 2 N wäßriger Kaliumhydroxidlösung neutralisiert und das Gemisch gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 3-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. Diese Verbindung hat, gewonnen als das Hydrochlorid, einen Fp. von 286 bis 288°C (Zers.).
Wenn man nach dem in Beispiel F-1 oder F-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon eine moläquivalente Menge des entsprechenden 6-(Methyl- oder -Äthyl)-5-PY-2(1H)-pyridinons und Brom oder Chlor verwendet, so können die entsprechenden 3-Brom- (oder Chlor)-6-(methyl- oder- äthyl)-5-PY-2(1H)-pyridinone der Beispiele F-3 bis F-7 erhalten werden.
F-3. 3-Chlor-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Zw.).
F-4. 3-Chlor-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Zw.).
F-5. 3-Chlor-6-äthyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Zw.).
F-6. 3-Chlor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Zw.).
F-7. 3-Brom-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon) (Zw. = Zwischenprodukt).
G. 3-[Mono- oder -Di-(niedrig-alkyl)-amino]-5-PY-6- (methyl- oder -äthyl)-2(1H)-pyridinone G-1. 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon alternativ als 2-Methyl-5-methylamino-[3,4′- bipyridin]-6(1H)-on bezeichnet
Eine Mischung, die 19 g 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon, 250 cm³ 70%iges wäßriges Methylamin, 60 mg Kupferbronze und 60 mg Kupfer(II)-sulfat enthielt, wurde 48 h bei 160°C im Autoklaven behandelt. Die kristalline Masse wurde mit warmem, wäßrigem Methanol aufgenommen und die Mischung filtriert und das Produkt gesammelt. Der Feststoff (6 g) plus einem weiteren Anteil (1 g), der durch Einengen der Mutterlauge und Verdünnen mit Methanol erhalten worden war, wurde in einer kleinen Menge Essigsäure gelöst, filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der entstehende, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 90°C getrocknet und ergab 5,1 g 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon, Fp. 270 bis 275°C (Zers.). Diese Herstellung kann auch, wie oben beschrieben, durchgeführt werden unter Verwendung einer moläquivalenten Menge von 3-Chlor-6-methyl- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon anstelle von 3-Brom-6- methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Säureadditionssalze von 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz, z. B. Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wird. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden zur Herstellung des Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalzes in wäßriger Lösung.
G-2. 3-Äthylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon
Alternativ als 5-Äthylamino-2-methyl-[3,4′-bipyridin]-6(1H)- on bezeichnet, Fp. <250°C, 1,6 g, wurde gemäß dem in Beispiel G-1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 16,5 g 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 110 cm³ Äthylamin, 15 cm³ Wasser, 30 mg Kupferbronze, 30 mg Kupfer(II)-sulfat, Behandeln im Autoklaven bei 150°C während 45 h und zweimaliges Umkristallisieren aus Acetonitril, hergestellt.
G-3. 6-Methyl-3-(dimethylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon alternativ 5-(Dimethylamino)-2-methyl-[3,4′-bipyridin]- 6(1H)-on genannt
Zu einer gerührten, 20 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon, gelöst in 200 cm³ Ameisensäure, enthaltenden Lösung wurden tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 5 min 20 cm³ einer 37%igen Formaldehydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h und 45 min unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum zur Trockene erhitzt und der Rückstand in Methylendichlorid aufgenommen. Die Methylendichloridlösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und ergab 14 g gelben, kristallinen Feststoff. Der Feststoff wurde in 250 cm³ heißem Methylendichlorid gelöst, die heiße Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat im Vakuum bis fast zur Trockene eingeengt und dann mit Acetonitril behandelt. Die entstandene Mischung des kristallinen Materials und Acetonitrils wurde gekühlt und der Feststoff gesammelt und getrocknet und ergab 10,5 g eines gelben, kristallinen Produktes, das eine Spur Verunreinigung (festgestellt durch TLC) enthielt. Der Feststoff wurde in Chloroformlösung gelöst und die Spur Verunreinigung durch Filtrieren der Chloroformlösung durch eine 6,35 cm Silikagelsäule entfernt. Das entstandene Produkt (10,5 g) wurde in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Isopropylalkohol verdünnt und im Vakuum eingeengt und stark gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und bei 80°C getrocknet und ergab 9,0 g 6-Methyl-3-(dimethylamino)- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, Fp. 223 bis 225°C.
Gemäß dem in Beispiel G-1 oder G-2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten 3-Brom- (oder -Chlor)-5-PY-6-(methyl- oder -äthyl)- 2(1H)-pyridinons und des geeigneten niedrig-Alkylamins oder Di-(niedrig-alkyl)-amins anstelle von 3-Brom-6-methyl-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, können die 3-[Mono- oder Di-(niedrig-alkyl)-amino]-5-PY-6-(methyl- oder -äthyl)-2(1H)- pyridinone der Beispiele G-4 bis G-7 erhalten werden.
G-4. 6-Äthyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
G-5. 6-Methylamino-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
G-6. 6-Äthyl-3-äthylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
G-7. 3-n-Hexylamino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
H. 3-(niedrig-Acylamino)-6-(methyl- oder -äthyl)-5-PY-2(1H)- pyridinone H-1. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon alternativ N-[1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)]-acetamid genannt
Eine 10,1 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 5,7 g Essigsäureanhydrid und 120 ml Pyridin enthaltende Mischung wird 1 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das abgeschiedene Produkt wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergab 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon (Fp. <300°C).
Säureadditionssalze von 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 5 g 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon in etwa 100 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis auf einen pH von etwa 2 bis 3 gegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz gesammelt wird, z. B. das Dimethansulfonat bzw. Sulfat bzw. Phosphat. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweils 3-Acetylamino-6- methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und der geeigneten Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugegeben werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
H-2. 3-[2-(Acetoxy)-propanoylamino]-6-methyl-2(1H)- pyridinon
Zu einer gerührten, 20,1 g 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon und 300 ml Pyridin enthaltenden Mischung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während einer Zeitdauer von etwa 1 Std. 16,5 g 2-Acetoxypropanoylchlorid gegeben, und das entstandene Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das sich abscheidende Produkt wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet, aus Methanol umkristallisiert, nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet und ergab 3-[2-(Acetoxy)-propanoylamino]-6-methyl-2(1H)-pyridinon.
Wenn man analog dem in Beispiel H-1 oder H-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 3-Amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon und/oder Essigsäureanhydrid oder 2-Acetoxypropanoylchlorid moläquivalente Mengen des entsprechenden 3-Amino-5-PY-6-(methyl- oder -äthyl)-2(1H)- pyridinons und/oder geeigneter niedrig-acylierender Mittel verwendet, so können die 3-(niedrig-Acylamino)-5-PY-6- (methyl- oder -äthyl)-2(1H)-pyridinone der Beispiele H-3 bis H-6 erhalten werden.
H-3. 3-Acetylamino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-4. 6-Methyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
H-5. 6-Äthyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
H-6. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
I. 1,2-Dihydro-6-(methyl- oder -äthyl)-2-oxo-5-PY-nicotinsäuren I-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinsäure Alternativ als 1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo- [3,4′-bipyridin]-5-carbonsäure bezeichnet
Ein Anteil von 30 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinonitril wurde unter Rühren zu einer heißen, 220 cm³ Wasser und 145 cm³ konz. Schwefelsäure enthaltenden Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h (etwa 122°C) zum Rückfluß erhitzt und dann über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde dann mit Wasser verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit Ammoniumhydroxid bis zum neutralen pH behandelt. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit drei 100-cm³-Portionen Wasser und mehrmals mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und bei 80°C getrocknet. Das kristalline Material wurde mit 200 cm³ Chloroform und 200 cm³ Methanol während 30 min aufgeschlämmt uind das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 150 cm³ eingeengt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und bei 95°C über P₂O₅ getrocknet und ergab etwa 24 g Produkt. Eine Probe von 10 g des Produkts wurde mit 200 cm³ Wasser zum beginnenden Sieden erhitzt, das Gemisch wurde gekühlt und der feste Stoff gesammelt und bei 80°C getrocknet und ergab 9 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nicotinsäure, Fp. <260°C.
Wenn man analog dem in Beispiel I-1 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch anstelle von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nicotinonitril eine moläquivalente Menge des entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxo-5-PY-6-(methyl- oder -äthyl)- nicotinonitrils verwendet, so können die 1,2-Dihydro- 2-oxo-5-PY-6-(methyl- oder -äthyl)-nicotinsäuren der Beispiele I-2 bis I-5 erhalten werden.
I-2. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure.
I-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsäure.
I-4. 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsäure.
I-5. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinsäure.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I oder deren Salze als cardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standard-Testverfahren demonstriert, z. B. daß eine beträchtliche Steigerung der kontraktilen Kraft in den isolierten Katzenvorhöfen (Atria) und papillären Muskelverfahren verursacht wird und eine bedeutende Steigerung in der cardialen kontraktilen Kraft beim anästhesierenden Hund-Verfahren mit niedrigen oder minimalen Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht wird. Detaillierte Beschreibungen dieser Testverfahren finden sich in der US-PS 40 72 746.
Beim Test durch die obenerwähnten Verfahren der isolierten Katzenvorhöfe und papillären Muskeln zeigen die Verbindungen der Formel I in Dosierungen von 3, 10 oder 30 µg/ml eine beträchtliche Steigerung, d. h. mehr als 25%, der papillären Muskelkraft und eine beträchtliche Steigerung, d. h. mehr als 25%, in der rechten Vorhofkraft, während nur ein geringer prozentualer Anstieg (etwa ein Drittel oder weniger als der prozentuale Anstieg der rechten Vorhofkraft oder papillären Muskelkraft) in der rechten Vorhoffrequenz verursacht wird. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I unerwarteterweise bedeutend aktiver sind als Cardiotonika, wenn sie nach diesem Verfahren getestet werden, im Vergleich mit den entsprechenden, bekannten 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen. Auch wurde gefunden, daß einige von ihnen, z. B. diejenigen, bei denen Q in Formel I Carbamyl und Brom ist, als Cardiotonika aktiv sind, während die entsprechenden 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen nur als Zwischenprodukte bekannt sind, nicht, daß sie cardiotonische Eigenschaften haben.
Die ausgeprägt höhere cardiotonische Aktivität der 6-(Methyl- oder -Äthyl)-Verbindungen gegenüber den entsprechenden, bekannten 6-unsubstituierten Verbindungen wird durch die folgenden Vergleiche der Testergebnisse erläutert, welche bei Anwendung des genannten Verfahrens der isolierten Katzenvorhöfe und papillären Muskeln erhalten wurde: Die prozentuale Steigerung der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon erwies sich als 96% bzw. 75% beim Test bei 10 µg/ml, verglichen mit den entsprechenden Steigerungen von 109±11,3% bzw. 49,9± 8,4% für 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (Amrinon), das bei 100 µg/ml geprüft wurde, d. h. mit einer zehnmal höheren Dosis. Die prozentualen Steigerungen bei der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 3-Amino-6-äthyl-5- (4-pyridinyl)-2(1H)-pyridin wurden mit 53% und 37% beim Test mit 3 µg/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 54,1±5,3% und 33,6±4,4% für 3-Amino-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, geprüft bei 30 µg/ml, d. h. mit der zehnfachen Dosis; die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 1,2-Dihydro- 6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril und 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril wurden mit 45% und 51% für die 6-Methyl-Verbindung und mit 107% und 79% für die 6-Äthylverbindung beim Test mit 3 µg/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 65% und 15% für das bekannte 6-Desalkyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nicotinonitril bei 30 µg/ml, d. h. mit der zehnfachen Dosis. Die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 1,2-Dihydro-6- methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril wurden mit 135% und 102% beim Test mit 10 µg/ml gefunden, während die entsprechende bekannte 6-Desmethyl-Verbindung bei 10 µg/ml inaktiv war. Die prozentuale Steigerung bei der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 6-Methyl-3-methylamino- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon wurde mit 68% und 41% beim Test mit 30 µg/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 64% und 39% für das bekannte 3-Methylamino- 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon beim Test mit 100 µg/ ml, d. h. mehr als das Dreifache der Dosis.
Beispiele für cardiotonisch-aktive Verbindungen der Formel I, worin Q Brom ist, während die entsprechenden, bekannten 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen nur als Zwischenprodukte und nicht als cardiotonische Mittel bekannt sind, sind: 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- nicotinamid; beim in vitro-Test des Katzenvorhof- und papillären Muskel-Test wurde gefunden, daß die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft 35% bzw. 22% bei 30 µg/ml und 87% bzw. 37% bei 100 µg/ml waren; 6-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, beim Test nach derselben Methode zeigte prozentuale Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft von 29% bis 7% bei 100 µg/ml und 89 bzw. 29% bei 300 µg/ml; und 3-Brom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon zeigte bei dem genannten in vitro-Test des Katzenvorhofs und der papillären Muskeln prozentuale Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft von 87% bzw. 99% bei 1,0 µg/ml und 107% bzw. 58% bei 10 µg/ml.
Die ausgeprägt höhere cardiotonische Aktivität der 6-(Methyl- oder -Äthyl)-Verbindungen der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, gegenüber den entsprechenden bekannten 6-unsubstituierten Verbindungen wird durch die folgenden Vergleiche der Testdaten erläutert, welche bei Anwendung des Tests am isolierten Katzenvorhof und papillären Muskeln erhalten wurden. Die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon wurden mit 115% und 48% beim Test mit 10 µg/ml gefunden, verglichen mit den entsprechenden Steigerungen von 48% bzw. 51% für das bekannte 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)- pyridinon, getestet bei 100 µg/ml, d. h. eine zehnfache Dosis; die prozentualen Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft für 6-Äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridin wurden mit 106% und 50% beim Test mit 30 µg/ml gefunden, verglichen mit entsprechenden Steigerungen von 48% und 51% für 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, getestet mit 100 µg/ml, d. h. der mehr als dreifachen Dosis.
Als Erläuterung für eine cardiotonisch-aktive Verbindung der Formel I, worin Q Carboxy ist, während die entsprechenden, bekannten 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen nur als Zwischenprodukte bekannt sind und nicht als cardiotonische Mittel: 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinsäure zeigte bei einem ähnlichen in vitro-Test an Meerschweinchen-Vorhöfen und dem papillären Muskeltest prozentuale Steigerungen der papillären Muskelkraft und rechten Vorhofkraft von 36% und 27% bei 30 µg/ml und 44% und 69% bei 100 µg/ml.
Beim Test gemäß dem obigen Verfahren am anästhesierten Hund verursachten Verbindungen der Formel I bei intravenöser Verabreichung als einmalige Bolusinjektion von 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 und/oder 3,0 mg/kg eine bedeutende Steigerung, d. h. mehr als 25%, der cardialen kontraktiven Kraft oder cardialen Kontraktilität mit nur niedrigen oder minimalen Veränderungen (weniger als 25%) der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Darüber hinaus zeigten sich die 6-(Methyl- oder -Äthyl)-Verbindungen der Formel I als deutlich aktiver als Cardiotonika beim Test nach diesem Verfahren im Vergleich mit den entsprechenden, bekannten 6-Des-(niedrig-alkyl)-Verbindungen, wie durch folgende Erläuterungen ersichtlich wird: Die prozentuale Steigerung der cardialen kontraktilen Kraft oder cardialen Kontraktilität für 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon beim Test, wie angegeben, am anästhesierten Hund bei 1,0 mg/kg intravenös, zeigte 136%, verglichen mit 125,67±10,59% für die entsprechende 6-Desmethyl-Verbindung, Amrinon, beim Test mit der zehnfachen Dosis, d. h. bei 10 mg/kg intravenös; in ähnlicher Weise zeigen die prozentualen Steigerungen der cardialen kontraktilen Kraft für 3-Amino-6-äthyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon beim Test nach dem gleichen Verfahren bei 0,03 mg/kg und 0,10 mg/kg i.v. 33% bzw. 72%, verglichen mit 24,67±3,15% bzw. 70,63± 7,85% für das bekannte Amrinon beim Test mit den zehnfachen entsprechenden Dosen, d. h. bei 0,3 mg/kg und 1,0 mg/kg i.v.; die prozentualen Steigerungen der cardialen Kontraktilität für 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril beim Test nach demselben Verfahren mit 0,03 mg/kg und 0,10 mg/kg zeigten 49,5% bzw. 87,5%, verglichen mit 44% bzw. 78% für die entsprechende, bekannte 6-Desmethyl-Verbindung beim Test mit der 100fachen Menge der entsprechenden Dosen, d. h. bei 3 mg/kg und 10 mg/kg, oder verglichen mit 24,67± 3,15% bzw. 70,63±7,85% für das bekannte Amrinon beim Test mit der zehnfachen Menge der entsprechenden Dosen, d. h. bei 0,3 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg. In ähnlicher Weise zeigten die prozentualen Steigerungen der kontraktilen Kraft für 6-Äthyl- 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril beim Test nach diesem Verfahren in Dosen von 0,03 mg/kg und 0,10 mg/kg 68,5% bzw. 135% im Vergleich zu 44% bzw. 78% für die entsprechende, bekannte 6-Desmethyl-Verbindung beim Test mit der 100fachen Menge der entsprechenden Dosen, d. h. bei 3 mg/kg bzw. 10 mg/kg.
Zur Steigerung der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wird einem solchen Patienten eine wirksame Dosis dieses 5-PY-2(1H)-pyridinons der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder kationischen Salzes davon verabreicht.
In der klinischen Praxis wird die Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einer Vielzahl von Dosierungformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist mindestens eine der aktiven Verbindungen vermischt mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Lactose; diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsstoffe, enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung auch Kapseln aus adsorbierbarem Material, wie Gelatine, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie Stabilisier-, Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
Die Prozentsätze an aktiven Bestandteilen in der Zusammensetzung und die Methode zur Steigerung der cardialen Kontraktilität können variiert werden, so daß geeignete Dosierungen erhalten werden. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist variabel, in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung, wobei als Kriterien die Art der Verabreichung, die Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Stärke der aktiven Komponente und das Ansprechen des Patienten darauf dienen. Eine effektive Dosierungsmenge an aktivem Bestandteil kann demnach nur durch den Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterien in Betracht zieht und die beste Entscheidung für den Patienten trifft.

Claims (5)

1. 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone der allgemeinen Formel I worin
Q Wasserstoff, Amino, Cyano, niedrig-Acylamino, N-(niedrig-Alkyl)-amino, N-(di-niedrig-Alkyl)-amino, Brom oder Carboxy bedeutet,
R Methyl oder Ethyl ist und PY unsubstituiertes 4-, 3- oder 2-Pyridinyl bedeutet,
sowie die Säureadditionssalze oder kationischen Salze davon.
2. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R₃ und R₄ jeweils niedrig-Alkyl bedeuten, mit Malonamid zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, umsetzt, oder daß man
  • (b) entweder eine Verbindung der obigen Formel (III) oder der Formel (IV) mit N-R₁-α-Cyanoacetamid zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, umsetzt; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Carbamyl ist, teilweise hydrolysiert; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Carbamyl ist, mit einem Reagens umsetzt, das Carbamyl in Amino zu überführen vermag, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Amino ist; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit 1 oder 2 Moläquiv. eines niedrig-Alkylierungsmittels zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig-Alkylamino bzw. Di-(niedrig-alkyl)- amino ist, umsetzt; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Amino ist, mit einem niedrig-Acylierungsmittel zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig- Acylamino ist, umsetzt; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Cyano ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Carboxy ist, hydrolysiert; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Carboxy ist, mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Nitro ist, erhitzt, wobei die Verbindung, worin Q Nitro ist, anschließend zur Herstellung der Verbindung, worin Q Amino ist, reduziert wird; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Cyano oder Carboxy ist, mit einer wäßrigen Mineralsäure zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Wasserstoff ist, erhitzt; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, bromiert, zur Herstellung einer Verbindung, worin Q Brom ist; daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Wasserstoff ist, mit einem Halogen zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin Q Halogen ist, umsetzt; und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Q Halogen ist, mit einem niedrig-Alkylamin oder einem Di-(niedrig-alkyl)-amin zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung, worin Q niedrig- Alkylamino bzw. Di-(niedrig-alkyl)-amino ist, umsetzt; und daß man
    gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder eine erhaltene Verbindung in ein kationisches Salz überführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als niedrig-Alkylierungsmittel ein Gemisch von wäßrigem Formaldehyd und Ameisensäure zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q Dimethylamino bedeutet, verwendet wird.
5. Cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der cardialen Kontraktilität, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2.
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