DE3072206T2 - Messung von koerpersubstanzen. - Google Patents

Messung von koerpersubstanzen.

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DE3072206T2 DE8484103308T DE3072206T DE3072206T2 DE 3072206 T2 DE3072206 T2 DE 3072206T2 DE 8484103308 T DE8484103308 T DE 8484103308T DE 3072206 T DE3072206 T DE 3072206T DE 3072206 T2 DE3072206 T2 DE 3072206T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren, um über die Haut Körpersubstrate zu analysieren.
  • Instrumente, mit denen die chemische Zusammensetzung von Blut fortlaufend angezeigt werden kann, haben sich bei der operativen und post-operativen Behandlung von Patienten sowie in der Lehre und Forschung als nützlich erwiesen. Anfangs wurden solche Instrumente mit Sensoren verwendet, die unmittelbar in den extrakorporalen Blutkreislauf eingesetzt wurden, wie er für die Perfusion von Patienten, die am offenen Herzen operiert werden, verwendet wird. Später wurde eine fortlaufende Überwachung von Maschine und Patient mit Hilfe von fortlaufender Entnahme von Blut durchgeführt, das in mit geeigneten Sensoren ausgerüstete externe Küvetten gepumpt wurde. Jetzt sind zufriedenstellende Systeme vorhanden, mit denen ein schnelles und exaktes Messen der Blutwerte, z. B. der pH-, CO&sub2;- und pO&sub2;-Werte, möglich ist.
  • Außer den oben erwähnten Analyseverfahren sind Sauerstoff und Kohlendioxid aufgrund ihrer Diffusion durch die Haut an der Haut gemessen worden. Vor einiger Zeit verlief eine fortlaufende Überwachung des Sauerstoffes im Blut mit Hilfe einer auf hyperämischer Haut angeordneten, erwärmten Elektrode erfolgreich. Es wurde auch festgestellt, daß Substanzen wie halogenierte organische Verbindungen, insbesondere fluorinierte Verbindungen, ebenfalls durch die Haut diffundieren und sie wurden gemessen. So ist z. B. in dem U.S.-Patent 3 911 138 ein Verfahren beschrieben, das quantitative Messungen von durch die Haut diffundierten fluorinierten Verbindungen mit Hilfe von Gas-Chromatographie und Elektroneinfang-Detektoren ermöglicht.
  • Andere Verfahren wurden zum Messen biologischer Substanzen im Blut eingesetzt. So wird z. B. zur Zeit Äthanol im Blut gemessen, und zwar entweder direkt oder über eine Atemprobe oder mit Hilfe von klassischen chemischen, gas-chromatographischen und enzymatischen Verfahren. Eines der Alkoholenzymverfahren basiert auf dem polarographischen Messen von Wasserstoffperoxyd, während andere Verfahren sich auf den Sauerstoffverbrauch stützen. Das britische Patent 1 507 810 z. B. beschreibt ein Verfahren zum Messen des Äthanolspiegels in einer Körperflüssigkeit wie z. B. Blut, das das Entnehmen einer vorbestimmten Menge der Körperflüssigkeit, das Oxydieren von Äthanol in der Körperflüssigkeit mit Hilfe von einer Alkoholoxydase in einem geeigneten Puffer in vitro bei Vorhandensein von überschüssigem molekularen Sauerstoff und Messen der Sauerstoffverbrauchsrate enthält, wobei die Oxydation in Gegenwart eines Agens, z. B. eines Peroxydenzyms, stattfindet, das die Bildung von Sauerstoff über den Abbau von Peroxyd unterdrückt. Die Rate des Sauerstoffverbrauches wird üblicherweise mit Hilfe einer Sauerstoffelektrode gemessen. Jedoch ist keines dieser Verfahren für eine fortlaufende Überwachung einsetzbar.
  • In der U.-. Patentschrift 4 071 020 werden ein Verfahren und ein Apparat zum in vivo-Messen von Substanzen an der Epidermis oder an Schleimhäuten eines Patienten beschrieben, indem ein geeignetes Reagens an der Hautoberfläche appliziert wird und nachfolgend Reaktionsprodukte bestimmt werden. Die einzigen Enzyme, die als spezifische Beispiele angegeben werden, sind Glukose-Oxidase, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase, 6-Phosphorglukonsäure-Dehydrogenase, Isozitronensäure-Dehydrogenase und Milchsäure- Dehydrogenase.
  • In der U.S.-Patentschrift 3 542 662 wird eine Enzymelektrode beschrieben, die direkten Kontakt mit der Körperflüssigkeit oder dem Körpergewebe haben muß, um das Enzymsubstrat in Flüssigkeit oder Gewebe anhand von auf tretendem Sauerstoff messen zu können. Die Elektrode enthält einen elektromechanischen Wandler, der für in vivo biomedizinische Anwendungen geeignet ist und durch Polymerisation einer gelatinösen Membran eines Enzymgels über der Meßfläche einer Sauerstoff feststellenden Vorrichtung, z. B. einer polarographischen Sauerstoffelektrode, hergestellt ist. Das einzige, ausdrücklich als Beispiel genannte Enzym ist Glukose-Oxydase.
  • In der U.S.-Patentschrift 4 020 830 wird ebenfalls eine Enzymelektrode beschrieben, die zu einer Lösung Kontakt haben muß, die das Enzymsubstrat enthält. Bei invasivem Verfahren kann diese Vorrichtung in der Form einer Nadel ausgeführt sein, die in ein Gewebe eingeführt wird. Die einzigen namentlich als Beispiele angeführten Enzyme sind Glukose-Oxydase, Laktatoxidase und β-Glukosidase.
  • Zusammengefaßt kann gesagt werden, daß, obwohl verschiedene Techniken rum Messen von Gasen und anderen Substanzen im Blut zur Verfügung stehen, neue Methoden wünschenswert sind, die sich für ein fortlaufendes Überwachen besser eignen oder das nicht-invasive Messen von nichtgasförmigen biologischen Substanzen ermöglichen.
  • EP-24 155 beschreibt eine Vorrichtung, die zum Einsatz bei einem kutanen Verfahren zum Analysieren von Körpersubstraten geeignet ist und
  • 1. ein Enzymimplantat enthält, das zum Einsetzen in den Körper eines Säugetieres entsprechend angepaßt wurde sowie ein Enzym enthält, das mit einem nichtgasförmigen, zu messenden Substrat im Körper reagieren kann, indem in der Haut des Säugetieres eine feststellbare Veränderung erzeugt wird, und
  • 2. Analysemittel zum Analysieren der genannten Hautveränderung als Maß für die Menge an nichtgasförmigem Substrat im Körper enthält, ohne zum Zeitpunkt des Nachweises in den Körper einzudringen.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Feststellen eines im Körper vorhandenen nichtgasförmigen Substrats vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das nichtgasförmige Substrat durch die Haut diffundieren kann und daß das Verfahren das Einführen eines Enzyms an der Hautoberfläche umfaßt, wobei das Enzym so gewählt ist, daß das Substrat über einen Zeitraum feststellbar ist, der ausreicht, um alles vorhandene Substrat mit dem Enzym reagieren zu lassen, sowie das Feststellen einer Beschaffenheit der Haut als Anzeichen für das Vorhandensein des Substrats im Körper.
  • Die vorliegende Erfindung schlägt ein Verfahren vor zum kutanen Messen nichtgasförmiger, im Körper vorhandener Substanzen, die durch die Haut diffundieren. Bei diesem Verfahren wird der Kontakt mit dem Substrat durch die Haut z. B. eines Säugetieres mit Hilfe eines für das Substrat geeigneten Enzyms hergestellt, das Substrat mit dem Enzym zum Reagieren gebracht und eine Beschaffenheit der Haut als Maß für die vorhandene Substratmenge direkt festgestellt. Das Verfahren kann vollständig ohne Invasion durchgeführt werden.
  • Bei einem bevorzugten Verfahren wird das Blut in der Haut arteriell gemacht und das Enzym läßt man an der Hautoberfläche mit dem Substrat reagieren. Ein Reaktionszustand, z. B. der Sauerstoffverbrauch oder Wasserstoffperoxyd oder Kohlendioxyd als auftretende Nebenprodukte, wird als Maß für die Substanzmenge bestimmt. So kann z. B. die Menge an vorhandenem Sauerstoff mit Hilfe einer Hautkontakt-Sauerstoffelektrode, insbesondere einer erwärmten Elektrode, gemessen werden. Eine solche Elektrode wird im nachfolgenden Text manchmal einfach als transkutane Sauerstoffelektrode oder tcpO&sub2;-Elektrode bezeichnet. Die Wärme macht das Blut in den Kapillaren der Haut arteriell, d. h. das Blut in der Haut wird zum Blut in den Arterien ins Gleichgewicht gebracht. Dann können quantitative Messungen durchgeführt werden. Die Kapillaren der Haut können auch durch chemische Behandlung arterialisiert werden.
  • Bei einem alternativen Verfahren kann das Enzym mit einer Substanz reagieren, um als Nebenprodukt Wasserstoffperoxyd zu erzeugen, das dann mit Hilfe einer auf Wasserstoffperoxyd ansprechenden Elektrode festgestellt werden kann. Es kann z. B. eine H&sub2;O&sub2;-polarographische Anode eingesetzt werden, um subdermale Komponenten festzustellen. Es kann dann eine transkutane tcpO&sub2;-, tcpH&sub2;O&sub2;- oder sogar eine tcpCO&sub2;-Elektrode als Analysator der Hautbeschaffenheit eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zum Anbringen von polarographischen Elektroden an hyperämischer Haut zum Feststellen von Sauerstoff in einer subdermalen Sauerstoff senke oder von Wasserstoffperoxyd als Nebenprodukt können andere Verfahren zur quantitativen Bestimmung des Substrats angewendet werden.
  • Es kann beispielsweise ein kolorimetrisches Verfahren zum Bestimmen von durch enzymatische Reaktion erzeugtes Wasserstoffperoxyd eingesetzt werden. Die Menge von erzeugtem Wasserstoffperoxyd kann mit Hilfe eines Systems gemessen werden, das ein chromogenes Reagens oder -reagentien enthält, deren Farbe bei Vorhandensein von Wasserstoffperoxyd sich ändern kann, wobei die Menge des vorhandenen Wasserstoffperoxyds durch kolorimetrisches Messen der Farbänderung gemessen wird. Ein bekanntes Verfahren für solche Messungen verwendet ein vierwertiges Titan und Xylenolorange, die bei Reaktion mit Wasserstoffperoxyd eine stabile rote Farbe erzeugen (Taurenes & Nordschow, Amer. J. Clin. Path., 1968, 49, 613). Einzelheiten sind diesem Artikel und hinsichtlich geeigneter Reaktanten dem U.S.-Patent 3 907 645 zu entnehmen. Die Menge des erzeugten Wasserstoffperoxyds wird anhand der Farbintensität gemessen.
  • Das Enzym kann auch in die Haut tätowiert werden. In dieser Form kann ein Enzym oder ein Enzymreaktionsdetektor in der Haut immobilisiert werden; eine farbliche Veränderung oder eine Beschaffenheit der Haut kann dann visuell beobachtet oder gemessen werden.
  • Die Reaktion des Enzyms mit der zu messenden Substanz kann auch durch die Haut verfolgt werden, indem die Elektronen, die während der enzymatischen Reaktion entfernt und beispielsweise in ein Färbemittel gebracht werden, gemessen werden.
  • Im weitesten Aspekt richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum kutanen Messen einer nichtgasförmigen Substanz, die sich verflüchtigen läßt, indem man ein Enzym mit der Substanz an einer beliebigen Stelle durch die Hautschicht reagieren läßt und einen Zustand der Haut als Maß für die Substanzmenge feststellt. Das Enzym wird in Übereinstimmung mit einem beliebigen Verfahren auf die Haut gebracht. Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist in EP-24 155 beschrieben, bei dem das Enzym unter der Haut implantiert wird. Die Implantation ermöglicht ein fortlaufendes Überwachen der zu untersuchenden Substanz. Obgleich der genaue Vorgang des Heilens, des Eindringens von fibrösem Gewebe und der Neubildung von Kapillaren nach der Implantation natürlich nicht gesteuert werden können, ist die Implantation innerhalb zufriedenstellender praktischer Grenzen zu regeln. Die Gewebereaktion auf solche Implantate ist beim Menschen nach vielen Monaten gering; die Implantate sind leicht zu ersetzen und zu entfernen. Das Messen kann durchgeführt werden, indem der Unterschied des polarographischen Sauerstoffstroms zwischen der normalen Haut und der enzymatisch veränderten Haut zueinander in Beziehung gesetzt wird. So kann beispielsweise auf die U.S.-Patentschriften 3 912 386, 3 380 905 und 3 539 455 für besondere Elektrodenstrukturen zum Bestimmen von Sauerstoff und H&sub2;O&sub2; zurückgegriffen werden. Bei Verwendung von Vorrichtungen dieser Art, kann ein duales Elektrodensystem eingesetzt werden, indem der unterschied im polarographischen Sauerstoffstrom zwischen der normalen Haut und der enzymmodulierten Haut angezeigt wird. In einer weiteren Ausbildung kann ein einfaches Elektrodensystem eingesetzt werden. So können z. B. polarographische Anoden der in der U.S. Patentschrift 4 040 908 beschriebenen Art eingesetzt werden, um das Nebenprodukt Wasserstoffperoxyd als Maß des Substrats zu messen.
  • Gemäß einem Verfahren kann das Enzym in Wasser gelöst und unmittelbar unter oder in die Haut injiziert und eine tcpO&sub2;-Elektrode auf der Haut unmittelbar über dem Enzymsitz gesichert werden. Die Temperatur der Haut wird vorzugsweise bei etwa 38 bis 44ºC gehalten. Nach einem anderen Verfahren kann das Enzym mit Silicon und Fluorkohlenwasserstoffölen vor einer subkutanen Injektion gemischt werden. Enzyme sind auch mit Siliconmonomer gemischt und mit Hilfe eines geeigneten Katalysators in die Form einer dünnen, gummiartigen Polymerfolie umgewandelt worden, deren Größe etwa der einer halben Briefmarke entspricht, die dann durch einen Einschnitt in die Haut implantiert wird. Solche Implantate heilen sehr schnell ab und halten ihre enzymatische Aktivität für viele Tage oder Wochen und wahrscheinlich noch viel länger aufrecht. Es sind Enzymimplantate hergestellt worden durch Verwendung einer dünnen Folie aus verstärktem SILASTIC (siliziumorganisches Polymer, Dow Corning subkutanes Implantat Nr. 501-1 etwa 0,18 mm (.007 Zoll) dick), die mit Enzym beschichtet sind, das durch Behandlung mit Glutaraldehydlösung und Trocknen in Kälte immobilisiert wurde. Enzym, entweder frei oder immobilisiert, ist auch vor der Implantation zwischen zwei Cellophan-, Cuprophan- oder Kollagenschichten eingeschlossen worden.
  • Für die oben beschriebenen Verfahren können darum verschiedene Arten kutaner Behandlung, einschließlich Implantation, und Vorrichtungen zur Durchführung der Behandlungen angewendet werden. Hautimplantate können sehr klein sein, z. B. eine Kugel mit einer minimalen Abmessung von etwa 1 mm Durchmesser. Patienten, die fortlaufend überwacht werden müssen, können ein Hautimplantat erhalten, und ihr Zustand kann dann mit jeder der beschriebenen Nachweistechniken fortlaufend überwacht werden. Bei einer weiteren Ausführungsform ist das eingekapselte Enzym unter der Hautoberfläche im Körper in solcher Weise angebracht, daß es sichtbar ist.
  • Im nachfolgenden Text wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen und das folgende Beispiel beschrieben. In den Zeichnungen zeigt
  • Fig. 1 eine Darstellung einer typischen transkutanen Elektrodenanordnung zum Nachweisen von Hautsauerstoffkontakt als Maß für das Substrat und
  • Fig. 2 eine graphische Darstellung von Messungen von Äthanol mit Hilfe einer transkutanen pO&sub2;-Elektrode.
    • Beispiel
  • Bei dieser Reihe von Experimenten wurde die Sauerstoff verbrauchende Alkoholoxydase auf die Haut einer anästhesierten Katze gebracht. Das Tier war mit Natriumpentobarbital anästhesiert worden und wurde mit Hilfe eines über ein rektales Thermistorsignal modulierten Infrarotheizmodulators auf 38ºC gehalten. Die Elektrode war auf der rasierten Haut knapp unterhalb des Thorax befestift. Wenige Kristalle des Oxydasepräparates in etwa 50 ul Wasser (215 mg/50 ul) wurde auf die Haut gebracht, und die Elektrode wurde an ihren Platz gebracht. Nachdem ein stabiler Ablesewert erreicht war, wurde Alkohollösung injiziert. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Die zu den Injektionszeitpunkten angegebenen Zahlen, also 2, 4, 10 und 20, geben die Milliliter des intravenös gegebenen 10%igen Äthanols an. Für die Messungen des im zirkulierenden Äthanols wurde eine transkutane tcpO&sub2;-Elektrode der in Fig. 1 dargestellten Art verwendet. Aus der Fig. 2 geht hervor, daß zunehmende Mengen Alkohol das tcpO&sub2; schrittweise verringerten und daß eine Rückkehr auf den anfänglichen Wert während der folgenden Minuten eintrat. Die völlig unerwartete Wirkung der 20-ml-Dosis konnte nicht erklärt werden, kann jedoch auf einen pharmakologischen Affekt der Haut oder möglicherweise auf deinen akuten Abfall des Blutdruckes zurückzuführen sein.
  • Andere Mittel zur Durchführung von Experimenten der oben genannten Art mit Komponenten, die sich verflüchtigen lassen, z. B. Alkohol, umfassen den Einbau des Enzyms in das Elektrolyt der Elektrode, sein Immobilisieren auf der Membrane und die Verwendung von zwei Kathoden, von denen eine mit Enzym beschichtet, die andere unbeschichtet ist. Wie oben erwähnt, kann auch ein beschichteter und ein enzymfreier Fleck auf der Haut vorgesehen sein, und es kann kalibriert werden, indem pO&sub2; im Vergleich zum Blutalkohol oder Alkohol am Ende eines Atemzuges gemessen wird. Die zur tcpO&sub2;-Messung erforderliche Temperatursteuerung ist eine ideale Vorraussetzung für die Stabilisation der Enzymtätigkeit. Das Enzym wird am besten in einem Puffer mit geeigneten Ko-Enzymen und Stabilisatoren aufgelöst. Es gibt mehrere Alkoholoxydasen und -dehydrogenasen mit unterschiedlicher Spezifizität gegenüber Alkohol unterschiedlicher chemischer Struktur, jedoch sprechen alle auf Äthanol an und können für die Experimente verwendet werden. Die tcpO&sub2;-Haut-Methode, wie sie oben für den Einsatz von Alkohol diskutiert wurde, kann ebenfalls für die fortlaufende Messung anderer flüchtiger Enzymsubstrate angewendet werden, wenn Sauerstoffverlust bei der Messung berücksichtigt wird.
  • Angesichts der oben beschriebenen Experimente ist es selbstverständlich, daß eine Anzahl anderer Enzyme-verwendet werden kann, um eine Substanz, die sich verflüchtigen kann, transkutan nachzuweisen und zu messen. Die nachfolgende Tabelle ist eine List von Enzymen, ihrer Identifikationsnummer, ihres Vorkommens und typischer Substrate, mit denen sie in Übereinstimmung mit dieser Erfindung zum Messen reagieren können. Tabelle Enzyme Zahl Vorkommen Typische Substrate Aldehydoxydase Kaninchenleber Schweineleber Formaldehyd Acetaldehyd Monoaminoxydase Rinderplasma Plazenta Monoamin Benzylamin Octylamin Diaminoxydase Erbsenplasma Schweineplasma Diamin Spermidin Tyramin Sperminoxydase Neisseria perflava Serratia marcescens Spermin Nitroäthanoxydase Nitroäthan aliphatische Nitroverbindungen Sulfitoxydase Rinderleber Sulfit Alkoholoxydase Basidiomyzet Äthanol und Methanol Thioloxydase
  • Jedes Enzym, das während der Katalyse der Reaktion mit seinem Substrat oder seinen Substraten direkt oder indirekt Sauerstoff verbraucht oder erfordert, kann eingesetzt werden.
  • Unter Verwendung der internationalen Nomenklatur der Enzymkommission (siehe z. B. T.E.Barman, Enzyme Handbook, Band 1, 2 und Ergänzungsteil, Springer Verlag, New York, 1969) können Enzymklassen angegeben werden, die zur Anwendung im oben genannten Verfahren gut geeignet sind. Da regelmäßig neue Enzyme entdeckt werden, können Beispiele zur Zeit bekannter Enzyme dazu verwendet werden, das zugrundeliegende Prinzip zu illustrieren. Es gibt sechs Hauptklassen:
  • 1. Oxydoreduktasen
  • 2. Transferasen
  • 3. Hydrolasen
  • 4. Lysasen
  • 5. Isomerasen
  • 6. Ligasen
  • Die größte Anzahl der Sauerstoff verbrauchenden Enzyme findet sich in der Klasse 1. Wenn solche Enzyme molekularen Sauerstoff direkt verbrauchen können, werden sie Sauerstoff-Oxydoreduktasen genannt; verbrauchen sie Sauerstoff indirekt, über ein "Ko-Enzym" oder einen "Kofaktor", der durch das Enzym reduziert und von molekularem Sauerstoff re-oxydiert wird, wird es einfach Oxydoreduktase genannt.
  • Die Oxydoreduktasen der Klasse 1 werden in Unterklassen unterteilt; z. B. sind unter 1.1 Enzyme zusammengefaßt, die auf die CH-OH-Donatorengruppe wirken. Diese Klasse 1.1 ist wie folgt unterteilt:
  • 1.1.1. mit NAD oder NADP als Akzeptor
  • 1.1.2. mit Zytochrom als Akzeptor
  • 1.1.3. mit Sauerstoff als Akzeptor
  • 1.1.99 mit anderen Akzeptoren
  • Die anderen fünf Hauptklassen der Enzyme können zur Erweiterung des Analysebereiches in Verbindung mit den Oxydoreduktasen oder Sauerstoff verbrauchenden Dehydrogenasen eingesetzt werden.
  • Zur Durchführung der oben beschriebenen Verfahren sollte bedacht werden, daß fremde oder andere Proteine, die subkutan injiziert werden, schnell absorbiert werden.
  • Proteolytische Enzyme können das Enzym zerstören, oder es kann von Kupfferschen Sternzellen aufgenommen werden. Kann das Immunsystem des Körpers, die Opsonine eingeschlossen, mit dem Enzym in Kontakt kommen, wird es zerstört werden. Einige Antikörper heften sich an Enzyme an (Freundsches Adjuvans wird verwendet und mit dem Enzym vor der Injektion gemischt), und sie werden von Antikörpern inaktiviert. In Anbetracht dieser Beobachtungen besteht ein bevorzugtes Verfahren darin, die Enzyme nicht entweichen zu lassen und Immunproteine oder Makrophagen an einem Kontakt mit dem Enzym zu hindern. Das Enzym oder Ko-Enzym kann in einem Behälter, z. B. einem Kunststoffbeutel, untergebracht oder in Partikeln eingekapselt sein, so daß ein Substrat durch Diffusion eindringen, Proteinmoleküle jedoch nicht eindringen können. Im Beutel vorhandenes Wasserstoffperoxyd könnte mit Katalase zerstört werden oder man läßt es nach außen diffundieren, wo es zerstört wird. Es ist ebenfalls möglich, wie dies oben entwickelt wurde, das Enzym auf einem inerten Substrat wie Nylon oder Silber zu immobilisieren.
  • Mit Glutaraldehyd behandeltes Gewebe, z. B. Herzklappen, von anderen Spezies sind als Ersatzherzklappen für Menschen eingesetzt worden. Glutaraldehyd wird auch häufig zur Immobilisierung von Enzymen eingesetzt. Hier kann Glutaraldehyd verwendet werden, um Enzyme zu immobilisieren und sie an Implantatflächen zu heften, wenn die Wahrscheinlichkeit eines Abstoßens sehr gering ist. Es ist ein anerkanntes Verfahren, monochromatisches, dichromatisches oder multi-pleochromatisches Licht durch das Ohrläppchen zu schicken, um über das auf der anderen Seite empfangene Lichtspektrum die Sättigung des Blutes mit Sauerstoff zu erkennen. Es könnte ein transparentes Enzymimplantat mit einem geeigneten Färbemittel für das Ohrläppchen vorgesehen werden, so daß die Substratkonzentration mit Hilfe von hindurchgeschicktem Licht sichtbar gemacht wird.
  • Als Ergebnis von Enzymreaktionen können Fluoreszenz und Phosphoreszenz auftreten. Wird ein geeignetes Implantat eingesetzt, das das Enzym und die lichtempfindlich gemachte Substanz enthält, können Substratkonzentrationen dadurch nachgewiesen werden, daß die aufgrund der phosphoreszenz-Reaktion an die Haut abgegebene Lichtmenge gemessen wird.

Claims (9)

1. Verfahren zum Feststellen eines im Körper vorhandenen nichtgasförmigen Substrats, dadurch gekennzeichnet, daß
das nichtgasförmige Substrat durch die Haut verflüchtigbar ist und
daß das Verfahren das Einführen eines Enzyms an der Hautoberfläche umfaßt, wobei das Enzym so gewählt ist, daß das Substrat über einen Zeitraum feststellbar ist, der ausreicht, um alles vorhandene Substrat mit dem Enzym reagieren zu lassen, sowie das Feststellen einer Beschaffenheit der Haut als Anzeichen für das Vorhandensein des Substrats im Körper.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym mit dem Substrat auf eine Weise reagierfähig ist, daß eine Verringerung von Sauerstoff an der Haut erzeugt wird, und Mittel zum Feststellen eingesetzt werden, die eine auf Sauerstoff ansprechende, für Hautkontakt ausgelegte Elektrode enthalten und die Sauerstoffverringerung an der Haut als ein Maß für die Substratmenge feststellen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym mit dem Substrat auf eine Weise reagierfähig ist, daß Wasserstoffperoxid als Nebenprodukt erzeugt wird, und durch eine für Hautkontakt ausgelegte polarographische Anode enthaltende Mittel zum Feststellen des Wasserstoffperoxids an der Haut als Maß der vorhandenen Substratmenge oder ein Farbmeßgerät zum Feststellen einer farblichen Veränderung der Haut als Maß für die Substratmenge.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat ein Alkohol ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat Äthanol ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren außerdem ein Umwandeln in Arterienblut für die Haut umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Haut durch chemische Behandlung oder Erwärmung auf eine Temperatur von 38º bis 44ºC arteriell gemacht wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Feststellen der Hautbeschaffenheit mit Hilfe einer Elektrode geschieht, wobei das Enzym im Elektrolyt der Elektrode enthalten ist, oder mit Hilfe einer Elektrode, der eine Membran zugeordnet ist, auf der das Enzym immobilisiert angeordnet ist.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym von Alkoholoxidase und Alkoholdehydrogenase gewählt wird.
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